蔡洪慶，萬經(jīng)海 （國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100021）

成人膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療的新進展

蔡洪慶，萬經(jīng)海 （國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100021）

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成人原發(fā)惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中最常見的病理類型，盡管術(shù)后積極進行輔助治療，其預后仍較差.目前已有較多的免疫治療方案在腫瘤治療中被使用，有些治療方式具有較好的安全性和有效性.成人GBM中免疫治療的研究主要集中于樹突狀細胞（DCs）免疫治療、多肽疫苗治療、過繼免疫治療（ACTs）及免疫節(jié)點抑制劑治療等四種治療方式，部分在臨床前實驗甚至早期臨床試驗中都表現(xiàn)出較好的抗腫瘤效果，但仍需要更高級別的臨床試驗證據(jù)支持.

成人；膠質(zhì)母細胞瘤；免疫治療

0 引言

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤中最常見的病理類型，其發(fā)病率約為成人顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤的50%［1］.盡管術(shù)中積極采用各種影像學技術(shù)指導腫瘤最大程度切除，術(shù)后嘗試更有效的放化療等治療手段［2－4］，總體上成人GBM患者術(shù)后中位生存期僅約15個月，5年生存率不超過5%［5－6］.隨著對成人GBM發(fā)生發(fā)展機制研究的逐漸深入，對其惡性行為相關(guān)的關(guān)鍵分子改變及其作用機制的了解也越來越多.同時針對GBM分子改變及免疫相關(guān)分子/程序的免疫治療研究也逐漸展開，其中有研究顯示成人GBMStupp方案治療后序貫的免疫治療能明顯改善患者生存時間［7－8］.因此免疫治療在成人GBM治療中具有較大的發(fā)展前景，并將可能成為成人GBM的主要治療手段之一.

1 樹突狀細胞免疫治療

樹突狀細胞（dendritic cell，DCs）是免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的抗原提呈細胞，是連接先天性免疫和獲得性免疫之間的橋梁.DCs參與攝取、呈遞腫瘤相關(guān)抗原、啟動T細胞介導的腫瘤免疫反應［9］.DCs免疫治療前需要分離患者自體前細胞，體外將其誘導生成DCs后，加載腫瘤抗原信息，重輸患者體內(nèi)，誘發(fā)機體抗腫瘤免疫反應［10］.2004年Caruso等［11］首次采用加載腫瘤RNA抗原信息的DCs治療兒童和成人復發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，試驗結(jié)果顯示DCs治療神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤安全性較好，臨床易操作.隨后，更多的臨床試驗驗證了DCs治療成人GBM的有效性.Wang等［12］對截止到2013年5月公開發(fā)表的采用DCs治療成人GBM的文章進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示整體上采用DCs治療的GBM患者預后優(yōu)于常規(guī)治療的患者.其中，Cho等［8］報道的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，采用標準治療方案輔以DCs治療的GBM患者中位生存期為31.9個月，明顯優(yōu)于，采用標準治療方案的患者（15.0個月，P＜0.002.目前仍有約29個針對加載GBM其它腫瘤抗原的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗及進一步驗證DCs臨床效果的Ⅲ期臨床試驗正在進行.對于DCs能否在成人GBM中安全有效的使用，仍需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)證實.

2 多肽疫苗免疫治療

腫瘤的多肽疫苗治療是指采用腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs）或腫瘤特異性抗原（tumor?specific antigens，TSAs）所誘導的機體抗腫瘤的免疫反應.TAAs包括高表達的蛋白、癌胚抗原及分化相關(guān)的蛋白等.TSAs包括突變基因編碼的蛋白、基因融合新生成的蛋白等.理論上，TSAs作為靶點進行的多肽疫苗治療效果優(yōu)于TAAs［13］.成人GBM中研究較多的多肽疫苗主要有：EGFRvⅢ疫苗、IDH1 R132H疫苗及其它多肽疫苗等.

2.1 EGFRvⅢ疫苗EGFRvⅢ是指EGFR框內(nèi)缺失2－7號外顯子，是成人GBM中EGFR最常見的突變類型，約25%的成人GBM有此突變［14］.因為EG?FRvⅢ是典型的TSAs，故其為較好的疫苗治療的靶點.Rindopepimut是Celldex公司研發(fā)的針對EGFRvⅢ突變的疫苗，VICTORI研究首次證實其在成人GBM中使用的安全性［15］，隨后的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示EGFRvⅢ陽性的新發(fā)GBM患者總生存期及無進展生存期均優(yōu)于對照組無疫苗治療的患者［16－17］.遺憾的是，2016年3月Rindopepimut的治療EGFRvⅢ陽性GBM患者的Ⅲ期臨床試驗因未達到終點而提前終止［18］.目前，Rindopepimut聯(lián)合抗血管生成藥治療成人復發(fā)或難治GBM的臨床試驗（NCT03068650）仍在繼續(xù)，其臨床療效仍待進一步驗證.

2.2 IDH1 R132H疫苗異檸檬酸脫氫酶1（isoei?trate dehydrogenase 1，IDH1）是三羧酸循環(huán)中關(guān)鍵的催化酶，膠質(zhì)瘤中IDH1突變主要集中在低級別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性GBM中，其與預后呈正相關(guān)［19］.和EG?FRvⅢ相似，IDH1 R132H突變同樣也是腫瘤特異性抗原，可作為膠質(zhì)瘤治療的疫苗靶點.IDH1 R132H疫苗臨床前數(shù)據(jù)顯示其具有較好的抗腫瘤效果［20］，目前針對IDH1 R132H突變的疫苗在WHOⅢ?Ⅳ級膠質(zhì)瘤及復發(fā)的WHOⅡ級膠質(zhì)瘤中已有Ⅰ期臨床試驗正在進行（NCT02454634，NCT02193347），IDH1 R132H疫苗的安全性和耐受性及臨床有效性仍需要進一步研究.

2.3 其它疫苗除EGFRvⅢ疫苗和IDH1 R132H疫苗外，仍有其它靶點的疫苗在研究中，包括WT1多肽疫苗［21］、IL?13Rα2、survivin和EphA2疫苗等（NCT02078648、NCT01920191）.

3 過繼免疫治療

腫瘤的過繼免疫治療（adoptive cell therapy，ACT）是伴隨基因編輯工程發(fā)展起來的，它是一種將自體的腫瘤特異性的T細胞進行體外擴增，然后重輸患者外周血的治療方式.在此過程中，腫瘤特異性的T細胞的編輯主要通過將細胞轉(zhuǎn)染編碼T細胞受體（T cell receptor，TCR）和嵌合型抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的載體來實現(xiàn)的［22］.目前應用于膠質(zhì)瘤治療上的主要是CAR?T治療.已有臨床前實驗［23－26］結(jié)果顯示膠質(zhì)瘤中針對IL?13、HER2、EphA2和EGFRvⅢ的CAR?T治療有較好的治療前景.臨床上Schuessler等［27］采用巨細胞病毒（cyto?megalovirus，CMV）特異的CAR?T治療11例復發(fā)GBM，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMV?CART安全性及患者的耐受性較好，并且提高了復發(fā)GBM的生存時間.目前開展的CAR?T臨床試驗分別有針對EphA2、EGFRvⅢ等.成人GBM的過繼免疫治療的臨床有效性仍需進一步觀察.

4 免疫檢查點抑制劑治療

免疫檢查點抑制劑治療是通過阻斷機體免疫系統(tǒng)或者腫瘤細胞上的免疫檢查點，使得腫瘤細胞暴露在機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之下，被免疫細胞攻擊而死亡，其是近十年來研究較多、進展較快的免疫治療方式［28］.其中細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotox?ic T lymphocyte?associated antigen?4，CTLA?4）和、程序性死亡受體1（programmed death?1，PD?1）/程序性死亡配體1（programmed cell death?ligand 1，PD?L1）是免疫檢查點抑制劑研究的明星靶點.

4.1 CTLA-4抗體機體抗腫瘤免疫應答激活后，幾乎同時腫瘤細胞也會產(chǎn)生抑制免疫應答的負反饋，上調(diào)的CTLA?4競爭性結(jié)合B7配體，減少CD28分子與B7的結(jié)合，減少活化的T細胞［29］.目前CTLA?4已有兩個抗體進行臨床研究，分別是Ipilimumab和Tremelimumab，其中Ipilimumab因在進展期黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗中證實其有效性，已被FDA批準用于黑色素瘤的治療［30］.膠質(zhì)瘤中，尚無CTLA?4抗體的臨床試驗結(jié)果，目前有兩個臨床試驗（NCT02794883和NCT02311920）正在進行.CTLA?4抗體治療成人GBM的有效性仍待進一步驗證.

4.2 PD-1/PD-L1抗體PD?1也是T細胞表面的負性調(diào)節(jié)蛋白，當配體PD?L1和PD?L2與其結(jié)合后，正常的PD?1激活T細胞活化通路被抑制，進而減少活化的T細胞數(shù)量［31］.在腫瘤中，腫瘤細胞分泌PD?L1抑制微環(huán)境或循環(huán)血中T細胞的活化，進而促進腫瘤細胞的免疫逃避［32］.成人GBM中PD?L1陽性患者約占38%，同時PD?L1高表達與預后負相關(guān)［33］.目前已上市的PD?1/PD?L1抗體有三個，已在黑色素瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤、膀胱癌等實體腫瘤中取得較好的臨床效果.最近Roth等［7］個案報道了采用PD?1抑制劑Nivolumab治療復發(fā)老年GBM患者，2年隨訪時間內(nèi)腫瘤未進展并且體積較前明顯縮小.因此PD?1/PD?L1抗體在成人GBM治療中前景較好，但仍需更多的臨床試驗結(jié)果證實.

5 結(jié)語

腫瘤免疫治療是利用機體免疫系統(tǒng)特定地識別殺傷腫瘤細胞而開發(fā)出來的治療方法.相對于常規(guī)化療藥物，免疫治療優(yōu)點較為明顯，其具有較好的特異性、安全性、持久性等.和其它腫瘤相似，目前已有較多的免疫治療方式如DCs免疫治療、多肽疫苗治療、ACT、免疫節(jié)點抑制劑治療等在成人GBM中進行臨床試驗.目前DCs免疫治療、CAR?T治療已初步在Ⅱ期臨床試驗中展現(xiàn)出較好的療效，但仍待更多的臨床試驗數(shù)據(jù)驗證.不同于其它腫瘤，成人GBM中目前僅有PD?1/PD?L1抗體的個案報道，仍需大量臨床試驗驗證其有效性.免疫治療在成人GBM中治療前景廣闊，但仍有很多的挑戰(zhàn).

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Advances in immunotherapy of adult glioblastoma

CAI Hong-Qing，WAN Jing-Hai
Department of Neurosurgery，National Cancer Center/Cancer Hos?pital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

Glioblastoma is the most common pathological type in adult primary tumors of the central nervous system.Although being treated with surgery and postoperative adjuvant therapy，the prognosis of glioblastoma is still poor.At present，there are increasing number of immunotherapy studys for treating the tumor.Some have better clinical safety and effectiveness.The immuno?therapy studys in adult glioblastoma mainly focus on four treatment options：dendritic cell immunotherapy，peptide vaccine therapy，adoptive cell therapy（ACT）and checkpoint inhibitors.Preclinical experiments and early clinical trials have shown better anti?tumor effect.But there is an urgent need for higher level clinical trial evidence to support effectiveness of immunotherapy.

adult；glioblastoma；immunotherapy

R739.41

A

2017－05－08；接受日期：2017－05－23

蔡洪慶.博士.研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤基礎及臨床研究.E?mail：phonecy＠126.com

萬經(jīng)海.博士，教授，主任醫(yī)師.研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤.E?mail：wanjinghai＠sina.com

2095?6894（2017）10?09?03