周鵬 顏紅兵

· 綜述 ·

冠狀動脈雜交影像學的最新進展

周鵬 顏紅兵

冠心?。还跔顒用}腔內(nèi)影像學；雜交影像學

冠狀動脈粥樣硬化性病變是否導致臨床事件取決于管腔狹窄程度、斑塊特征和炎癥狀態(tài)。冠狀動脈造影只能顯示血管的直徑狹窄程度，而不能提供關(guān)于血管壁的結(jié)構(gòu)和成分的信息[1]。血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）和光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等冠狀動脈腔內(nèi)影像學技術(shù)可以更深入認識血管壁結(jié)構(gòu)、斑塊成分和特征[2]，但是不能顯示斑塊炎癥程度和化學特性[3]。近紅外光譜、血管內(nèi)光聲成像、近紅外熒光分子成像和熒光壽命成像等新技術(shù)可以提供更多斑塊的信息，但是迄今還沒有任何一種腔內(nèi)影像學技術(shù)可以全方位評估斑塊。

雜交影像學技術(shù)是將不同的成像技術(shù)和互補優(yōu)勢結(jié)合一起，將不同的影像數(shù)據(jù)進行整合，或者通過可以容納2種成像導管的成像技術(shù)，能全方位評估斑塊。本文介紹9種冠狀動脈雜交影像學技術(shù)，評價每種技術(shù)的優(yōu)點與不足和在臨床研究中的潛在價值。

1 冠狀動脈造影與IVUS/OCT的整合

冠狀動脈造影與IVUS雜交影像技術(shù)是通過整合冠狀動脈造影和IVUS數(shù)據(jù)，將不同部位冠狀動脈的內(nèi)皮剪切應力（endothelial shear stress，ESS）與對應的IVUS腔內(nèi)影像信息結(jié)合起來的成像技術(shù)。體內(nèi)研究表明，ESS減小提示斑塊可能進展為易損斑塊[4]。迄今最大規(guī)模的PREDICTION研究[5]表明ESS減小是靶血管再次血運重建的獨立預測因子。

受分辨率的限制，IVUS難以清晰地重建出支架絲覆蓋處的內(nèi)膜及破裂斑塊的外形，而高分辨率的OCT可以重建出管腔和支架絲形態(tài)。除此以外，冠狀動脈造影-OCT雜交影像技術(shù)還可以顯示出血流受擾及湍流區(qū)域，評估新生內(nèi)膜和ESS之間的關(guān)系，以及斑塊細微特征（例如巨噬細胞、微鈣化和新生血管）與ESS之間的關(guān)系[6-9]。

一項應用冠狀動脈造影-OCT雜交影像技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，ESS減小與OCT證實的薄纖維帽粥樣斑塊、斑點樣鈣化、巨噬細胞聚集及更薄纖維帽的發(fā)生率增高有關(guān)[10]。另一項研究顯示，斑塊破裂部位的ESS更高，可能與脂質(zhì)成分增多以及纖維帽更薄有關(guān)[11]。這些研究表明低ESS可能會促進易損斑塊的形成，而高ESS則有助于識別斑塊破裂的部位。

2 冠狀動脈CT血管造影（CTA）與與IVUS/OCT的整合

van der Giessen等[12]首次將冠狀動脈CTA和IVUS雜交影像技術(shù)引入臨床。與冠狀動脈造影-IVUS雜交技術(shù)相比，CTA-IVUS雜交影像技術(shù)更容易生成冠狀動脈ESS的數(shù)據(jù)，尤其是對于分叉病變[13]。CTA-IVUS雜交影像的研究顯示分叉處的斑塊早期即出現(xiàn)ESS的增高，高ESS與斑塊破裂有關(guān)，而低ESS與斑塊更厚、富含纖維脂質(zhì)成分有關(guān)[14]。

新近，Karanasos等[15]將CTA和IVUS，以及CTA和OCT進行了整合，以探究ESS和生物可降解支架置入后纖維帽厚度之間的關(guān)系。該研究表明，支架置入2年以后行ESS檢測，高ESS 的患者5年隨訪時纖維帽更厚，提示ESS或許與生物可降解支架置入后長期的血管愈合相關(guān)。

3 IVUS與OCT的整合

IVUS和OCT是目前應用最為廣泛、臨床研究最多的冠狀動脈腔內(nèi)影像學技術(shù)。兩種影像技術(shù)各有優(yōu)缺點。IVUS的探查范圍及深度更為廣闊，并且不受血液影響，但是對脂質(zhì)斑塊、纖維斑塊及血栓的辨識度不及OCT。雖然OCT的分辨率優(yōu)于IVUS，但是其掃描深度差，對粥樣斑塊負荷程度及血管重構(gòu)特征的識別能力欠佳。

IVUS-OCT雜交影像技術(shù)整合了兩種技術(shù)的優(yōu)點，可以更準確地檢測高危斑塊，已經(jīng)進行了體外和臨床前期研究。IVUS-OCT雜交影像技術(shù)最早的報道見于2010年，該成像導管的直徑為7.2 F，探頭每秒鐘只能旋轉(zhuǎn)1周[16]。隨后，更細的（4 F）和更柔軟的成像導管被研發(fā)出來，并在人尸體標本上進行了測試[17]。IVUS-OCT雜交影像導管研發(fā)出來可對同一橫截面的血管進行同步掃描，但兩種成像探頭之間間隔90°，不均勻旋轉(zhuǎn)可能會造成兩種圖像不能完全匹配[17]。另一種IVUS-OCT雜交影像導管首次在體內(nèi)（兔的主動脈）進行了檢查，其直徑為3.6 F，兩種成像探頭間隔2 mm并沿同一縱軸線排列[18]。最近，一種3 F的IVUS-OCT雜交影像導管將光學探頭整合到超聲探頭內(nèi)，這樣兩種探頭可以在同一部位進行同步掃描，這種導管可以消除旋轉(zhuǎn)或者縱向偏移帶來的偽差[19]。

4 IVUS與近紅外光譜（near infrared spectroscopy，NIRS）的整合

IVUS-NIRS是目前唯一被批準用于臨床的冠狀動脈腔內(nèi)雜交影像學技術(shù)，為評估斑塊形態(tài)和成分提供更為可靠的證據(jù)。該雜交技術(shù)同時進行NIRS和IVUS成像，然后進行整合，充分結(jié)合了IVUS對斑塊結(jié)構(gòu)測量的準確性以及NIRS對富含脂質(zhì)斑塊高敏感度的優(yōu)勢。目前，已經(jīng)推出了直徑僅為3.2 F的IVUS-NIRS雜交影像導管，其中機械旋轉(zhuǎn)式IVUS的帶寬擴展至50 MHz[20]。

多項研究采用IVUS-NIRS雜交影像技術(shù)來評估他汀類藥物對斑塊負荷及成分的影響[21]。IVUS-NIRS對心肌梗死患者斑塊特征的研究表明，這類患者的斑塊往往富含脂質(zhì)成分，且斑塊負荷更重，急性心血管事件風險更高[22-23]。早期的幾項研究表明，IVUS-NIRS對于斑塊特征的識別能力或許可以預測心血管事件。Prospect II 研究（NCT02171065）和Lipid Rich Plaque研究（NCT02033694）是正在驗證這一假設(shè)的兩項大規(guī)模臨床試驗。

IVUS-NIRS的局限性包括：（1）IVUS的分辨率不足，無法精確地測量支架絲的內(nèi)膜覆蓋程度以及纖維帽厚度；無法識別鈣化及支架絲之后的結(jié)構(gòu)；當存在血栓或血液信號過高時，IVUS無法界定管腔邊界；使用前需要沖洗導管腔，不便于反復操作。（2）NIRS無法明確地給出脂質(zhì)斑塊核心的深度，無法將同一軸線方向上不同深度的脂質(zhì)成分區(qū)分開來。

5 OCT與NIRS的整合

雖然通過OCT可以推斷出斑塊的某些化學成分，例如脂質(zhì)，但是由于OCT成像深度有限，無法得到脂質(zhì)以及巨噬細胞的更進一步信息。而OCT-NIRS雜交影像技術(shù)可以將OCT和NIRS的優(yōu)勢整合在一起，該導管包括2根光纖，其中1根光纖接受散射回來的光并將其轉(zhuǎn)化為OCT圖像，另1根光纖則接受血管壁深部組織的光線并將其轉(zhuǎn)化為化學信號[24]。OCT-NIRS雜交影像導管的圖像為OCT圖像之外環(huán)繞著NIRS圖像，不同的顏色反映了不同的斑塊內(nèi)化學成分。此成像技術(shù)的優(yōu)勢包括有助于非OCT專業(yè)人員識別纖維粥樣斑塊，建立起斑塊形態(tài)和化學成分之間的聯(lián)系，有助于將富含脂質(zhì)成分的病變與其他病變區(qū)分開來。

6 OCT與近紅外熒光分子成像（near infrared fluorescence，NIRF）的整合

NIRF是一種可以使冠狀動脈呈現(xiàn)出相應生物學特征的成像技術(shù)，有助于顯示動脈粥樣硬化、支架內(nèi)再狹窄或者支架內(nèi)血栓形成患者潛在的促炎癥和促血栓環(huán)境。OCTNIRF雜交影像導管是一種能夠同時反映在體血管組織學和生物學特征的技術(shù)，有助于識別潛在的高風險斑塊。通過不同的NIRF顯像劑，NIRF技術(shù)可以識別斑塊內(nèi)蛋白酶活性、巨噬細胞數(shù)量、內(nèi)皮通透性異常以及支架部位的纖維蛋白沉積[25]。

近期一項研究表明，OCT-NIRF可以對兔子的斑塊炎癥程度進行定量分析（增強的NIRF半胱氨酸蛋白酶活性），同時OCT可以描繪出斑塊的結(jié)構(gòu)[26]。Lee等[27]研發(fā)出雙探頭OCT-NIRF雜交影像導管，其直徑為2.6 F，成像速度為100幀/s，自動回撤速度最快為40 mm/s。Vinegoni等[28]利用OCT-NIRF雜交影像導管檢測到兔富含巨噬細胞的粥樣斑塊內(nèi)吲哚菁綠的沉積。近期，人體頸動脈斑塊內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了吲哚菁綠的沉積[29]。

7 IVUS與NIRF的整合

與OCT不同，近紅外光譜光可以有效地穿透血液，因而NIRF不需要阻斷血流。因此，IVUS-NIRF雜交影像技術(shù)也不需要阻斷血流。Dixon等[30]首次在體外采用直徑4.2 F的IVUS-NIRF導管進行了掃描。然而這一直徑的導管不能對冠狀動脈進行掃描，IVUS-NIRF雜交影像技術(shù)還需要進一步完善。

8 IVUS與血管內(nèi)光聲成像（intravascular photoacoustic，IVPA）的整合

IVPA是一種利用激光激發(fā)，超聲波作為載體的成像技術(shù)，能夠識別動脈粥樣硬化斑塊的成分，特別是膽固醇酯；此外，還可以檢測支架絲的結(jié)構(gòu)，獲得與IVUS本質(zhì)上相同的血管結(jié)構(gòu)信息。與NIRS相比，IVPA的掃描深度更深，可以準確地識別斑塊的空間位置和體積[31]。由于IVPA可以極好地顯示血管壁的化學成分，體內(nèi)研究顯示其對不穩(wěn)定斑塊的識別能力非常好[31]。不過，在臨床廣泛應用前還需要解決一些技術(shù)問題，例如需要清除血液（血液會導致信號衰減）、分辨率較低（尚不能將整個斑塊中的脂質(zhì)成分以圖形的方式清晰地顯示出來）[32]。

過去5年內(nèi)，數(shù)種IVUS-IVPA雜交影像導管問世。從原理上講，IVPA導管與IVUS導管相似，只是增加了一根光纖來發(fā)射和接收IVPA信號。早期雜交導管的IVUS探頭（機械旋轉(zhuǎn)式或相陣控式）相對較大，隨著探頭體積的縮小，高頻探頭的分辨率可達35 mm，可以用于冠狀動脈掃描[33-34]。近年來研發(fā)的此類成像導管更加柔軟，可以實時成像，圖像采集時間基本接近目前臨床使用的IVUS導管。未來發(fā)展方向是整合IVPA-IVUS-OCT三種技術(shù)的雜交影像導管。

9 IVUS與熒光壽命成像（fluorescence lifetime imaging，F(xiàn)LIm）的整合

FLIm是一種通過對特定熒光壽命的測量以定量獲取斑塊功能信息的影像技術(shù)。FLIm和IVUS的雜交影像技術(shù)可以同時將血管壁的化學成分和形態(tài)結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出來[35]。Bec等[35]報道稱可將FLIm和IVUS同時進行成像，最初的導管直徑達7 F，無法進行冠狀動脈內(nèi)成像。Ma等[36]報道稱采用3.5 F的FLIm-IVUS雜交影像導管可以對冠狀動脈進行快速成像，F(xiàn)LIm-IVUS雜交影像能夠區(qū)分不同的斑塊類型，具有更高的敏感度和特異度（89%、99%），優(yōu)于單獨的FLIm（70%、98%）或IVUS（45%、45%）。由于FLIm需要清除血液，目前FLIm-IVUS雜交影像技術(shù)尚不能用于體內(nèi)研究。

總之，冠狀動脈雜交影像學技術(shù)為動脈粥樣硬化的研究帶來了新機遇。先進的數(shù)據(jù)融合方法使得冠狀動脈血運重建、快速準確評估血管形態(tài)和斑塊分布成為現(xiàn)實。多種導管的應用能夠詳細和全面地評估血管壁和動脈粥樣化斑塊的結(jié)構(gòu)、組成和生物學特征。在未來幾年內(nèi)，還需要克服現(xiàn)有導管設(shè)計的局限性，使其廣泛應用于臨床實踐和研究。

［ 1 ］ Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective naturalhistory study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med, 2011, 364(3):226–235.

［ 2 ］ Suter MJ, Nadkarni SK, Weisz G, et al. Intravascular optical imaging technology for investigating the coronary artery. JACC Cardiovasc Imaging, 2011,4(9):1022–1039.

［ 3 ］ Pu J, Mintz GS, Biro S,et al. Insights into echo-attenuated plaques, echolucent plaques, and plaques with spotty calcification: novel findings from comparisons among intravascular ultrasound, nearinfrared spectroscopy, and pathological histology in 2,294 human coronary artery segments. J Am Coll Cardiol, 2014,63(21):2220–2233.

［ 4 ］ Papafaklis Mi,Vergallo R,Jia H,et al. Longitudinal distribution of endothelial shear stress along culprit lesions and association with plaque characteristics in patients with acute coronary syndromes: a three-dimensional frequency-domain optical coherence tomography study. J Am Coll Cardiol, 2013,62(18):B198.

［ 5 ］ Stone PH, Saito S, Takahashi S,et al. Prediction of progression of coronary artery disease and clinical outcomes using vascular profiling of endothelial shear stress and arterial plaque characteristics: the PREDICTION study. Circulation, 2012, 126(2):172–181.

［ 6 ］ Papafaklis MI, Bourantas CV, Yonetsu T,et al. Anatomically correct three-dimensional coronary artery reconstruction using frequency domain optical coherence tomographic and angiographic data: head-to-head comparison with intravascular ultrasound for endothelial shear stress assessment in humans. EuroIntervention, 2015,11(4):407–415

［ 7 ］ Toutouzas K, Chatzizisis YS, Riga M,et al. Accurate and reproducible reconstruction of coronary arteries and endothelial shear stress calculation using 3D OCT: comparative study to 3D IVUS and 3D QCA. Atherosclerosis, 2015,240(2): 510–519.

［ 8 ］ Li Y, Gutiérrez-Chico JL, Holm NR,et al. Impact of side branch modeling on computation of endothelial shear stress in coronary artery disease: coronary tree reconstruction by fusion of 3D angiography and OCT. J Am Coll Cardiol,2015,66(2): 125–135.

［ 9 ］ Bourantas CV, Papafaklis MI, Kotsia A,et al. Effect of the endothelial shear stress patterns on neointimal proliferation following drug-eluting bioresorbable vascular scaffold implantation: an optical coherence tomography study. JACC Cardiovasc Interv, 2014,7(3):315–324.

［10］ Slager CJ, Wentzel JJ, Gijsen FJ,et al. The role of shear stress in the generation of rupture-prone vulnerable plaques. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2005,2(8):401–407.

［11］ Slager CJ, Wentzel JJ, Gijsen FJ,et al. The role of shear stress in the destabilization of vulnerable plaques and related therapeutic implications. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2005,2(9):456–464.

［12］ van der Giessen AG, Schaap M, Gijsen FJ,et al. 3D fusion of intravascular ultrasound and coronary computed tomography for invivo wall shear stress analysis: a feasibility study. Int J Cardiovasc Imaging,2010,26(7)781–796.

［13］ Gijsen FJ, Schuurbiers JC, van de Giessen AG, et al. 3D reconstruction techniques of human coronary bifurcations for shear stress computations. J Biomech, 2014, 47(1):39–43.

［14］ Gijsen F, van der Giessen A, van der Steen A, et al. Shear stress and advanced atherosclerosis in human coronary arteries. J Biomech, 2013,46(2):240–247.

［15］ Karanasos A, Schuurbiers JC, Garcia-Garcia HM,et al. Association of wall shear stress with long-term vascular healing response following bioresorbable vascular scaffold implantation. Int J Cardiol,2015,191:279–283.

［16］ Yin J, Yang HC, Li X, et al. Integrated intravascular optical coherence tomography ultrasound imaging system. J Biomed Opt,2010, 15(1):010512.

［17］ Li BH, Leung AS, Soong A,et al. Hybrid intravascular ultrasound and optical coherence tomography catheter for imaging of coronary atherosclerosis. Catheter Cardiovasc Interv, 2013,81(3):494–507.

［18］ Yin J, Li X, Jing J,et al. Novel combined miniature optical coherence tomography ultrasound probe for in vivo intravascular imaging. J Biomed Opt,2011,16(6):060505.

［19］ Liang S, Ma T, Jing J,et al. Trimodality imaging system and intravascular endoscopic probe: combined optical coherence tomography, fluorescence imaging and ultrasound imaging. Opt Lett, 2014,39(23): 6652–6655.

［20］ Kini AS, Baber U, Kovacic JC, et al. Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipidlowering therapy). J Am Coll Cardiol, 2013,62(1):21–29.

［21］ Simsek C, Garcia-Garcia HM, van Geuns RJ,et al. The ability of high dose rosuvastatin to improve plaque composition in non-intervened coronary arteries: rationale and design of the integrated biomarker and imaging study-3 (IBIS-3). EuroIntervention,2012,8(2):235–241.

［22］ Madder RD, Husaini M, Davis AT, et al. Detection by nearinfrared spectroscopy of large lipid cores at culprit sites in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction and unstable angina. Catheter Cardiovasc Interv,2015,86(6):1014–1021.

［23］ Madder RD, Goldstein JA, Madden SP, et al. Detection by nearinfrared spectroscopy of large lipid core plaques at culprit sites in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. JACC Cardiovasc Interv, 2013,6(8):838–846.

［24］ Wang H, Gardecki JA, Ughi GJ,et al. Ex vivo catheterbased imaging of coronary atherosclerosis using multimodality OCT and NIRAF excited at 633 nm. Biomed Opt Express,2015,6(4):1363–1375

［25］ Jaffer FA, Calfon MA, Rosenthal A, et al. Two-dimensional intravascular nearinfrared fluorescence molecular imaging of inflammation in atherosclerosis and stent-induced vascular injury. J Am Coll Cardiol, 2011,57(25):2516–2526.

［26］ Yoo H, Kim JW, Shishkov M, et al. Intra-arterial catheter for simultaneous microstructural and molecular imaging in vivo. Nat Med, 2011,17(12):1680-1684.

［27］ Lee S, Lee MW, Cho HS, et al. Fully integrated high-speed intravascular optical coherence tomography/near-infrared fluorescence structural/molecular imaging in vivo using a clinically available near-infrared fluorescence-emitting indocyaninegreen to detect inflamed lipid-rich atheromata in coronary-sized vessels. Circ Cardiovasc Interv, 2014,7(4):560-569.

［28］ Vinegoni C, Botnaru I, Aikawa E,et al. Indocyanine green enables near-infrared fluorescence imaging of lipid-rich, inflamed atherosclerotic plaques. Sci Transl Med, 2011,3(84): 84ra45.

［29］ Verjans JW, Osborn EA, Ughi G, et al. Clinical and intracoronary evaluation of indocyanine green for targeted near-infrared fluorescence imaging of atherosclerosis. JACC Cardiovasc Imaging, 2016,9(9):1087-1095.

［30］ Dixon AJ, Hossack JA. Intravascular near-infrared fluorescence catheter with ultrasound guidance and blood attenuation correction. J Biomed Opt, 2013,18(5):56009.

［31］ Wang B, Su JL, Karpiouk AB, et al. Intravascular photoacoustic imaging. IEEE J Quantum Electron, 2010,16(3):588-599.

［32］ Karpiouk AB, Wang B, Emelianov SY. Development of a catheter for combined intravascular ultrasound and photoacoustic imaging. Rev Sci Instrum, 2010,81(1):014901.

［33］ Hsieh BY, Chen SL, Ling T, et al. Integrated intravascular ultrasound and photoacoustic imaging scan head. Opt Lett,2010,35(17):2892–2894.

［34］ Li X, Wei W, Zhou Q, et al. Intravascular photoacoustic imaging at 35 and 80 MHz. J Biomed Opt,2012,17(10):106005

［35］ Bec J, Ma DM, Yankelevich DR, et al. Multispectral fluorescence lifetime imaging system for intravascular diagnostics with ultrasound guidance: in vivo validation in swine arteries. J Biophotonics , 2014,7(5):281–285.

［36］ Ma D, Bec J, Yankelevich DR, et al. Rotational multispectral fluorescence lifetime imaging and intravascular ultrasound: bimodal system for intravascular applications. J Biomed Opt, 2014,19(6):066004.

R541.4

2017-04-17）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 08. 009

中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程基金（2016-I2M-1-009）

100037 北京，國家心血管病中心 北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院冠心病中心