王欠欠 吳玉梅

綜 述

對(duì)比劑腎病早期診斷指標(biāo)的相關(guān)研究進(jìn)展

王欠欠 吳玉梅

對(duì)比劑； 診斷； 指標(biāo)

近年來(lái)隨著人民生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，冠心病在中老年人群中的發(fā)病率逐漸增加。曹波[1]通過(guò)對(duì)2014年1月至2016年1月在遵義市第一人民醫(yī)院衛(wèi)生監(jiān)測(cè)系統(tǒng)錄入的20及20歲以上冠心病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)冠心病發(fā)病率逐年增加，且趨于年輕化，年齡越大發(fā)病率越高。隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，對(duì)比劑（contrast material，CM）已普遍應(yīng)用于心腦等血管疾病的診療，冠狀動(dòng)脈造影被認(rèn)為是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)[2-5]。而對(duì)比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）已成為使用CM后的嚴(yán)重并發(fā)癥，是引起醫(yī)院內(nèi)急性腎損傷的第三大原因，發(fā)病率約占12%[6,7]，僅次于腎毒性藥物及腎灌注不足。這不僅增加了患者的發(fā)病率、死亡率，同時(shí)延長(zhǎng)了住院時(shí)間[8]。CIN多以患者血肌酐（Scr）值為標(biāo)準(zhǔn)，被定義為[9]患者接受對(duì)比劑后48～72 h內(nèi)Scr較基礎(chǔ)值升高＞25%，或者絕對(duì)值升高在0.5 mg/ml（44.2 mol/L）以上。由于體內(nèi)SCr值不穩(wěn)定，極易受年齡、體重、飲食、運(yùn)動(dòng)、肌肉等多種因素的影響，并且腎小管損傷發(fā)生在血肌酐明顯升高之前，使CIN發(fā)現(xiàn)較晚，檢出率低，對(duì)此病的診療造成極大的困難。本文旨在通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)，尋找更精確、更敏感的指標(biāo)，為CIN的早發(fā)現(xiàn)、早治療提供依據(jù)，現(xiàn)敘述如下。

1 腎損傷分子 1（kidney injury molecule-1，KIM-1）

KIM-1是Ichimura等[10]1998年采用表象差異分析的方法于缺血-再灌注大鼠模型腎臟細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)的一種新的1型跨膜糖蛋白，它由334個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，與細(xì)胞黏附分子1的結(jié)構(gòu)相似。KIM-1在腎功能正常的人群中很少檢出，當(dāng)腎臟受藥物毒性或氧化應(yīng)激等多種因素?fù)p傷時(shí)，其通過(guò)胞外域的糖基化及釋放，在近端腎小管的上皮細(xì)胞中高度表達(dá)。另外有研究[11]指出，作為受損近端腎小管上皮細(xì)胞表面的一種磷脂酰絲氨酸受體，KIM-1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡，是細(xì)胞損傷、修復(fù)的敏感指標(biāo)。早期關(guān)于KIM-1用于急慢性腎功能損傷的研究較多，隨著CIN的發(fā)現(xiàn)，KIM-1逐漸應(yīng)用于對(duì)比劑腎病早期診斷的研究。如Akdeniz等[12]選取了自2012年1月至2013年7月行冠狀動(dòng)脈造影的3200例患者為研究對(duì)象，搜集患者基本信息、伴發(fā)疾?。ㄓ绕涫翘悄虿。?、腎功能相關(guān)變量等指標(biāo)，分別檢測(cè)術(shù)前基礎(chǔ)值及術(shù)后6 h、48 h尿KIM-1及血肌酐。根據(jù)KDIGO 2012指南檢出CIN患者32例作為觀察組，隨機(jī)選取非CIN患者20例作為對(duì)照組，用SPSS 11.5系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。觀察組與對(duì)照組術(shù)前KIM-1基礎(chǔ)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但術(shù)后6 h、48 h觀察組尿KIM-1較對(duì)照組患者均升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而Scr值觀察組與對(duì)照組相比，術(shù)后48 h有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后6 h無(wú)明顯升高。提示尿KIM-1是可用于CIN早期檢測(cè)的敏感指標(biāo)，其發(fā)生變化的時(shí)間明顯早于Scr。白延平等[13]進(jìn)行了KIM-1對(duì)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后CIN發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值相關(guān)研究，分析數(shù)據(jù)后指出，當(dāng)KIM-1的值取4.71 μg/L時(shí)，CIN發(fā)生的預(yù)測(cè)特異度和敏感度均超過(guò)80%，要優(yōu)于中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白。

2 高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

Hs-CRP是人體組織受到損傷或機(jī)體受到感染時(shí)血漿中急劇出現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，由肝臟細(xì)胞合成分泌，是炎癥急性時(shí)相反應(yīng)極靈敏的指標(biāo)，用于多種急慢性炎癥性疾病的研究。Kubo等[14]的研究指出，hs-CRP是女性慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CIN發(fā)病機(jī)制尚不明確，存在多種途徑相互作用，其中一種與氧化應(yīng)激有關(guān)，hs-CRP作為炎癥反應(yīng)的高敏指標(biāo)，逐漸應(yīng)用于CIN早期檢測(cè)的研究中。鐘輝等[15]抽取2012年5月至2015年7月于寶雞市中心醫(yī)院急診科行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的急性冠脈綜合征患者300例，其中診斷為CIN的70例作為觀察組，其余230例作為對(duì)照組，對(duì)患者血hs-CRP、血肌酐、尿酸、血紅蛋白、紅細(xì)胞分布寬度等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)回歸分析對(duì)CIN的發(fā)生情況進(jìn)行多因素分析，結(jié)果示hs-CRP可作為對(duì)比劑腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與急性冠脈綜合征患者支架植入術(shù)后CIN的發(fā)生率密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的指標(biāo)。另外，有學(xué)者[16]選取了行冠狀動(dòng)脈造影檢查的2133例患者，術(shù)前測(cè)定血hs-CRP，術(shù)后長(zhǎng)期觀察CIN發(fā)生率及遠(yuǎn)期死亡率，中期隨訪時(shí)間約為2.3年，最終CIN的總發(fā)生率為2.77%。根據(jù)hs-CRP四分位數(shù)法分為四組，分別為＜1.6 mg/L、1.6～3.9 mg/L、4.0～11.3 mg/L及＞11.3 mg/L，各組CIN發(fā)生率依次為0.9%、0.9%、2.4%及6.8%。根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC）分析，當(dāng)hs-CRP取值為 7.3 mg/L時(shí)，其預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的敏感度為72.7%、特異度為67.0%。當(dāng)將其他潛在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后，hs-CRP＞7.3 mg/L仍是預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與遠(yuǎn)期高死亡率相關(guān)。

3 胱抑素C（cystatin C，Cys C）

胱抑素C[17]是半胱氨酸蛋白酶抑制劑的一種，由122個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為13.3 KD，是一種低分子量的、堿性的非糖化蛋白質(zhì)，可由機(jī)體內(nèi)的有核細(xì)胞產(chǎn)生分泌。Cys C經(jīng)腎小球的濾過(guò)被清除，可在近曲小管內(nèi)重吸收，重吸收后的Cys C不再返回血液，而被完全分解代謝。所以血中Cys C的濃度僅由腎小球?yàn)V過(guò)率決定，是反映腎小球?yàn)V過(guò)率的一種理想指標(biāo)，可用于腎功能損傷的早期檢測(cè)。行冠脈造影術(shù)前Cys C基礎(chǔ)水平升高是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為術(shù)后死亡率及其他不良事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)（percutaneous coronary interention，PCI）的患者，其 Cys C 的濃度與CIN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且其濃度的變化早于血肌酐及腎小球?yàn)V過(guò)率[19]。在對(duì)西部印第安人的研究中[20]，將術(shù)后24 h Cys C濃度較基礎(chǔ)值升高＞10%作為診斷CIN的標(biāo)準(zhǔn)，其診斷靈敏度為100%，特異度為77.89%，可作為診斷CIN的可靠指標(biāo)。不過(guò)也有人指出，對(duì)于行PCI術(shù)48 h后的患者以Cys C預(yù)測(cè)CIN的發(fā)生將不再優(yōu)于Scr。

4 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophilgelatinase-associated lipocalin，NGAL）

NGAL是1993年Kjeldsen等于研究中性粒細(xì)胞時(shí)首次發(fā)現(xiàn)的一種小分子量分泌性蛋白質(zhì)，是由178個(gè)氨基酸組成的單體，主要參與氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，另外與趨化作用、免疫應(yīng)答、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種途徑的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21]。近些年關(guān)于NGAL的研究較多，其中大量研究[22,23]指出，NGAL可作為早期腎功能損傷的指標(biāo)，在腎功能正常的人體中很少表達(dá)，當(dāng)腎臟受到損傷時(shí)由腎小管迅速分泌，可在血液及尿液中檢出。Filiopoulos等[24]選取行增強(qiáng)CT掃描的患者為研究對(duì)象，分別于術(shù)前及術(shù)后6 h測(cè)量血清NGAL濃度，同時(shí)于術(shù)前，術(shù)后6 h、24 h及48 h測(cè)量血肌酐、尿素氮及血白蛋白等濃度，制作相應(yīng)的ROC工作曲線，結(jié)論得出NGAL可作為對(duì)比劑腎病早期檢測(cè)的有效指標(biāo)，于術(shù)后6 h可作為預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liebetrau等[25]選取行PCI術(shù)的128例患者為研究對(duì)象，其中發(fā)生對(duì)比劑腎病的14例患者為觀察組，其余患者為對(duì)照組，分別于術(shù)前及術(shù)后4 h、1 d、2 d檢測(cè)血肌酐、血尿素氮、胱抑素C及中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白。PCI術(shù)后4 h兩組間NGAL無(wú)明顯差異；術(shù)后1 d及2 d，CIN組NGAL較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后9個(gè)月內(nèi)因腎功能不全再入院率明顯升高。NGAL較其他常用的腎功能指標(biāo)有更好的預(yù)測(cè)作用。

5 N末端B型鈉尿肽前體（Preprocedural N-terminalpro-brain natriureticpeptide，NT-proBNP）

NT-proBNP是由B型鈉尿肽前體分裂形成的無(wú)活性的N末端片段，由心室肌細(xì)胞受到牽張刺激時(shí)合成、分泌，可在機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定存在，主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝、排出體外。當(dāng)對(duì)比劑引起腎功能損傷時(shí)，腎臟的排泄功能減弱，造成心臟的容量負(fù)荷增加，可致NT-proBNP的合成分泌增多，鑒于腎功能損傷，血清中的NT-proBNP明顯升高[26]。Liu等[27]指出，關(guān)于NT-proBNP是CIN的危險(xiǎn)因素的研究較多，但對(duì)于NT-proBNP自身用于預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的有效性的研究較少，遂選取了2248例行擇期冠脈造影檢查的患者為研究對(duì)象，通過(guò)受試者工作曲線及多變量Logistic回歸分析的方法評(píng)估了術(shù)前NT-proBNP水平預(yù)測(cè)對(duì)比劑腎病發(fā)生是否與CIN Mehran危險(xiǎn)評(píng)分有相同的有效性。其中50例被診斷為對(duì)比劑腎病的患者中，術(shù)前Mehran評(píng)分（9.5±5.1比4.8±3.8） 及 NT-proBNP 水平 ［（5320±7423）pg/ml比（1078±2548）pg/ml，P＜0.01］較非 CIN 組患者明顯升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC工作曲線顯示，術(shù)前NT-proBNP水平與Mehran評(píng)分在預(yù)測(cè)CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著差異（P=0.8431），當(dāng)術(shù)前NT-proBNP檢測(cè)值為682 pg/ml時(shí)預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的靈敏度為78%，特異度為70%。通過(guò)多因素分析法排除其他因素影響后，NT-proBNP為 682 pg/ml仍與CIN發(fā)生及術(shù)后死亡率明顯相關(guān)。這次回顧性分析研究結(jié)果表明，術(shù)前NT-proBNP水平可作為預(yù)測(cè)CIN及死亡風(fēng)險(xiǎn)的靈敏指標(biāo)，用于指導(dǎo)患者的進(jìn)一步治療。鄧穎等[28]通過(guò)對(duì)NT-proBNP及NGAL用于冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者CIN早期檢測(cè)價(jià)值的相關(guān)研究得出相同的結(jié)論，NT-proBNP及NGAL水平可以更早地反映腎功能的變化，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CIN的檢出具有更重要的意義。

關(guān)于CIN早期檢測(cè)指標(biāo)的研究較多。另外如β2微球蛋白、白細(xì)胞介素18、成骨蛋白7、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶等，在此不作詳述。

隨著醫(yī)學(xué)影像及介入技術(shù)的發(fā)展，對(duì)比劑在當(dāng)今疾病診療過(guò)程中的應(yīng)用迅速增加，而CIN已成為其嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦發(fā)生不僅治療困難，增加患者的住院時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用，且可增加死亡率。對(duì)于CIN的防治目前尚無(wú)切實(shí)有效的方法，其中水化療法是唯一公認(rèn)的、安全有效的防治措施，因此CIN的早診斷、及早干預(yù)顯得尤為重要。對(duì)比劑腎病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有研究[29]指出，CIN的病理生理學(xué)機(jī)制主要為腎髓質(zhì)缺血、氧化應(yīng)激及CM對(duì)腎小管的直接毒性作用，三種機(jī)制互為因果、相互作用，最終導(dǎo)致腎小管的損傷，表現(xiàn)為腎功能異常。腎損傷因子-1是由腎小管近端上皮細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，在健康人群中很少表達(dá)，當(dāng)腎小管受到損傷時(shí)迅速高度分泌，可在血液及尿液中檢出，可作為反映腎功能的早期指標(biāo)。關(guān)于KIM-1的研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段，希望通過(guò)大量研究確定其安全性及有效性，盡早應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)中，為患者CIN的診斷提供幫助。

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Contrast media； Diagnosis； Index

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R692

A

1672-5301（2017）12-1070-04

250020 山東省濟(jì)南市，濟(jì)南大學(xué)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院（王欠欠）；濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科（王欠欠、吳玉梅）

2017-08-28）