黎鵬 譚華清 唐湘宇

綜 述

半乳糖凝集素-3與心血管疾病的研究進(jìn)展

黎鵬 譚華清 唐湘宇

半乳糖凝集素-3； 冠狀動脈疾??； 心力衰竭； 心肌病

近年來我國心血管疾病的患病率和死亡率持續(xù)升高。冠心病是心血管疾病中最常見的病種之一，而心力衰竭、心肌病等都嚴(yán)重危害人類健康，因此，尋找有效的新型生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)意義重大。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一種參與多種生理和病理過程的炎性反應(yīng)介質(zhì)，在眾多心血管疾病中，半乳糖凝集素-3也起著非常重要的作用[1]?，F(xiàn)就其在心血管疾病方面的相關(guān)研究作一簡要綜述。

1 Gal-3概述

Gal-3是β半乳糖凝集素家族成員之一，是唯一的嵌合體型單價(jià)結(jié)構(gòu)半乳糖凝集素，其相對分子質(zhì)量為29 000～35 000 kDa，在人類基因組中總長約為17 000，包含6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子。Gal-3含有2個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是羧基（C－）末端結(jié)構(gòu)域，即家族成員間高度保守的碳水化合物識別結(jié)構(gòu)域（carbohydrate recognition domain，CRD），CRD 是由大約130個(gè)氨基酸組成的球狀結(jié)構(gòu)，作用是調(diào)控整個(gè)糖結(jié)合位點(diǎn)，而CRD結(jié)構(gòu)中的NWGR序列（天冬酰胺－色氨酸－甘氨酸－精氨酸）與Bcl-2蛋白質(zhì)的BH1有高度同源性，能通過缺乏糖配體的CRD參與Gal-3的交聯(lián)；另一個(gè)是氨基（N－）末端結(jié)構(gòu)域，由一個(gè)富含脯氨酸－甘氨酸－丙氨酸－酪氨酸的重復(fù)序列后接一個(gè)獨(dú)特的短末端序列組成，約含110～130個(gè)氨基酸。Gal-3主要在各種上皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹狀突細(xì)胞、庫弗細(xì)胞、單核細(xì)胞等）、軟骨及骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞中表達(dá)，通常表達(dá)水平較低，而在病理情況下，表達(dá)水平明顯升高[2-4]。另外，Gal-3的表達(dá)與細(xì)胞分化相關(guān)。在人類單核細(xì)胞向巨唾細(xì)胞分化的過程中其表達(dá)上調(diào)，而骨髓干細(xì)胞向樹突細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)表達(dá)下降[5]。

Gal-3既可定位于細(xì)胞內(nèi)，又可作為可溶性蛋白分泌到細(xì)胞外間隙。細(xì)胞外的Gal-3主要通過其CRD結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)中的β－半乳糖苷結(jié)合，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞黏附、作為高級糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）受體等功能[6,7]。而細(xì)胞內(nèi)的Gal-3主要通過其N－末端結(jié)構(gòu)域與其他蛋白分子肽－肽結(jié)合，調(diào)節(jié)mRNA前體剪接，細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生理過程[2]。因此，Gal-3可通過其特定的結(jié)構(gòu)與多種分子相結(jié)合，發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。

2 Gal-3與冠心病

冠心病的基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是各種危險(xiǎn)因素對動脈內(nèi)皮的損傷和脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜層的積聚，導(dǎo)致動脈壁的慢性炎癥反應(yīng)，巨噬細(xì)胞作為斑塊組織中的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，這些細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)反過來又剌激和加重了巨噬細(xì)胞的黏附、分泌等過程，炎癥性巨噬細(xì)胞的聚集和泡沫細(xì)胞的大量堆積加速了斑塊的破裂[8,9]。Gal-3作為一種炎癥信號因子，存在于多種炎癥細(xì)胞中，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)又可刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎因子及化學(xué)趨化因子，增加組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生；另一方面Gal-3能與纖維連接蛋白、層黏連蛋白、膠原纖維相結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，同時(shí)作AGEs的受體，能與 AGEs修飾的蛋白結(jié)合，促使平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增生，加速動脈粥樣硬化病變，促進(jìn)冠心病的發(fā)展[10]。

近年來，Gal-3被證明與動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。MacKinnon等[11]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高膽固醇喂養(yǎng)的小鼠中，敲除Gal-3、載脂蛋白E基因的小鼠較單純敲除載脂蛋白E基因的小鼠動脈斑塊體積?。煌ㄟ^進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3抑制劑可以減輕大鼠動脈粥樣硬化程度，這提示Gal-3參與動脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展。Sanchez-Mas等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，Gal-3 mRNA在大鼠心肌梗死區(qū)域表達(dá)增加；Hashmi等[13]通過動物實(shí)驗(yàn)也得出相似結(jié)論。其可能的機(jī)制是Gal-3通過促進(jìn)心肌纖維化參與心肌梗死后心肌重構(gòu)。

臨床上Aksan等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，與冠脈正常患者相比，冠心病患者血清Gal-3水平明顯升高，且Gal-3與冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)。Falcone等[15]收集125位患有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者，分為不穩(wěn)定型心絞痛組（55例）和穩(wěn)定型心絞痛組（70例），比較兩組血漿Gal-3水平，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛組患者血漿Gal-3水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛組，而且三支冠狀動脈粥樣病變的患者血漿Gal-3水平高于一支或兩支冠狀動脈病變的患者。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)Gal-3可作為預(yù)測冠心病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。國內(nèi)學(xué)者張育民等[16]在研究中也得出相似結(jié)論。另有Tsai等[17]對196位因急性ST段抬高型心肌梗死行PCI術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死患者血清Gal-3明顯高于健康對照組，且發(fā)現(xiàn)Gal-3可作為急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后30 d主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的預(yù)測指標(biāo)。Szadkowskd等[18]通過對104名男性和41名女性首次出現(xiàn)急性心肌梗死（Ⅰ型）的患者進(jìn)行Gal-3的檢測，并對患者隨訪6個(gè)月，記錄其與動脈粥樣硬化或支架內(nèi)再狹窄進(jìn)展相關(guān)的再梗死次數(shù)，發(fā)現(xiàn)Gal-3是預(yù)測心肌梗死后發(fā)生再次梗死的有用的生物標(biāo)志物。以上研究提示，Gal-3可作為動脈粥樣硬化斑塊嚴(yán)重性或不穩(wěn)定的異常變化有關(guān)的一類生物標(biāo)記物，其對冠心病的風(fēng)險(xiǎn)評估及預(yù)后具有重要的價(jià)值。

3 Gal-3與心力衰竭

心力衰竭是由于各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血能力受限，最終導(dǎo)致肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血等血流動力學(xué)異常的結(jié)果，其病理基礎(chǔ)主要為心肌纖維化和心室重構(gòu)。Gal-3能夠與細(xì)胞表面受體（巨噬細(xì)胞CD11b/CD18）和細(xì)胞外受體（Ⅳ型膠原）等很多配體相互作用，刺激成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成，并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞黏附等多種生物學(xué)功能，從而誘導(dǎo)心肌纖維化和心室重構(gòu)[19]，參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。

Sharma等[20]首先提出了Gal-3在心力衰竭發(fā)展中有致心肌纖維化作用。隨后Yu等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠心包中連續(xù)灌注低劑量Gal-3，可導(dǎo)致心臟纖維化和左心室功能紊亂，而敲除Gal-3基因后，小鼠則不發(fā)生心肌纖維化。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明Gal-3參與心肌重構(gòu)及心力衰竭的病理生理過程。N-乙酰絲-天冬-賴-脯氨酸（Ac-SDKP）是一種抗炎抗纖維化肽類，將Gal-3和（或）Ac-SDKP注入大鼠的心包腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)給予Gal-3+Ac-SDKP組大鼠心肌中巨噬細(xì)胞及左室膠原含量較單純給予Gal-3組低，表明Ac-SDKP可抑制Gal-3致心臟重構(gòu)的作用，其通過與Gal-3的CRD結(jié)合而降低Gal-3 活性[22]。

Yin等[23]對30例左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（舒張性心力衰竭）患者和45名健康者進(jìn)行了血清Gal-3水平監(jiān)測，結(jié)果顯示，舒張性心力衰竭組患者的血清Gal-3水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)Gal-3的截?cái)嘀禐?7.8 μg/L時(shí)，Gal-3對舒張性心力衰竭的特異度和敏感度分別為65.1%和94.3%。該研究結(jié)果說明Gal-3對舒張性心力衰竭的診斷具有重要價(jià)值。Lok等[24]對240例紐約心功能分級Ⅲ級和Ⅳ級的心力衰竭患者進(jìn)行隨訪，平均隨訪8.7年，并測量超聲心動圖、N末端腦鈉尿肽（NT-proBNP）和Gal-3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定和左室舒張末期容積（LVEDF）增加的患者相比，LVEDF隨時(shí)間下降的患者Gal-3水平明顯降低；然而，所有這些患者NT-proBNP值沒有顯著差異。這提示Gal-3和左心室重塑之間存在獨(dú)立的關(guān)系（根據(jù)超聲心動圖檢查結(jié)果），進(jìn)一步說明Gal-3通過刺激成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成參與心室重塑的過程，進(jìn)而導(dǎo)致左心功能障礙和心力衰竭的發(fā)生。Wang等[25]在研究中證實(shí)Gal-3水平的升高與心力衰竭患者的死亡率相關(guān)。Fermann等[26]和Boer等[27]的研究也得出相似結(jié)果。而van der Veld等[28]認(rèn)為，連續(xù)測量Gal-3可能為心力衰竭的發(fā)病率和死亡率提供更全面的的預(yù)測。但是，目前還沒有證據(jù)表明可以單獨(dú)用Gal-3指標(biāo)對心力衰竭患者進(jìn)行預(yù)后評估[29]。

4 Gal-3與心肌病

心肌病是由各種病因引起的一組非均質(zhì)的心肌病變，包括心臟機(jī)械和電活動異常，表現(xiàn)為心室不適當(dāng)?shù)姆屎窕驍U(kuò)張。心肌纖維化是許多類型心肌病的主要病理基礎(chǔ)，指在病理狀態(tài)下心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞過度增殖及向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化增多，繼而細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（主要是Ⅰ型和少量Ⅲ型膠原纖維）代謝異常，導(dǎo)致心臟膠原纖維所占比例失調(diào)[30]。Gal-3一方面誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增生，膠原沉積，另一方面還能通過金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）和基質(zhì)金屬蛋白酶來減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而參與擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）的心肌纖維化過程。

Hu等[31]通過檢查192例DCM患者和107例肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者的晚期釓增強(qiáng)（LGE）分布狀態(tài)和Gal-3表達(dá)，并對其進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，LGE和Gal-3水平的組合比單獨(dú)使用LGE對DCM和HCM患者預(yù)后具有更顯著的價(jià)值。此外，LGE狀態(tài)和Gal-3水平是DCM患者主要不良心臟事件的重要預(yù)測因子。Vergaro等[32]通過研究進(jìn)一步證實(shí)Gal-3參與非缺血性心肌病（NICM）的心臟纖維化和重塑。另有研究[33]發(fā)現(xiàn)，Gal-3水平升高與HCM患者左室（LV）肥大程度相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者童敏等[34]對31例DCM患者（NYHAⅢ~Ⅳ級）和20名心功能正常的體檢者進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCM患者Gal-3水平明顯高于健康對照者。相關(guān)分析顯示，Gal-3與Ⅰ型前膠原羧基端肽（PIP）呈正相關(guān)關(guān)系，提示Gal-3可能通過干擾Ⅰ型膠原代謝過程而參與DCM的心肌纖維化及心肌重構(gòu)過程。Groh等[35]調(diào)查了100例圍生期心肌病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患有圍生期心肌病的女性Gal-3水平明顯升高，且高水平Gal-3能預(yù)測圍生期心肌病女性主要心血管不良事件。這一結(jié)果提示，Gal-3對圍生期心肌病的診斷及預(yù)后具有一定的價(jià)值。然而，Gal-3能否作為心肌病預(yù)后的生物指標(biāo)和可能的治療目標(biāo)，尚需大量研究進(jìn)一步評價(jià)。

5 小結(jié)

Gal-3在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮多種作用。Gal-3抑制劑可能為心力衰竭的治療提供新的方向。目前Gal-3在冠心病、心力衰竭及心肌病等方面的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究，期待對Gal-3的進(jìn)一步的研究，為心血管疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

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Research progress of galectin-3 in cardiovascular diseases

Galectin-3； Coronary heart disease； Heart failure； Cardiomyopathy

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.003

R54

A

1672-5301（2017）12-1066-04

417000 湖南省婁底市，南華大學(xué)附屬婁底醫(yī)院心內(nèi)科（黎鵬）；婁底市中心醫(yī)院心內(nèi)科（譚華清、唐湘宇）

譚華清，E-mail：1063543926@qq.com

2017-09-03）