呂續(xù)成 沈靂 洪斌 葛均波

生物可吸收支架內(nèi)血栓的光學(xué)相干斷層成像發(fā)現(xiàn)及原因分析

呂續(xù)成 沈靂 洪斌 葛均波

生物可吸收支架；光學(xué)相干斷層成像

生物可吸收支架（bioresorbable scaffold， BRS）被認(rèn)為是繼經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty， PTCA）、裸 金 屬 支 架（bare metal stent，BMS）、藥物洗脫支架（drug eluting stent， DES）之后，經(jīng)皮冠狀動脈治療（percutaneous coronary intervention，PCL）的第四次革命。最初，PTCA因?yàn)樵缙谘軓椥曰乜s、晚期血管負(fù)性重塑等原因，再狹窄率可達(dá)30%～50%。為解決這一問題，出現(xiàn)了BMS，克服了血管彈性回縮，再狹窄率得到大幅降低，但仍存在血管內(nèi)膜增生、血栓機(jī)化等加重再狹窄的危險因素。DES通過釋放抗增殖藥物而使再狹窄率降低至5%左右，是目前PCI術(shù)的主流。隨著大量的應(yīng)用于臨床，隨訪研究中發(fā)現(xiàn)DES晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較高，因此BRS應(yīng)運(yùn)而生。目前BRS已成為世界范圍內(nèi)支架研究的熱點(diǎn)，國外里程碑式的研究主要有ABSORB研究，目前國內(nèi)主要有Xinsorb支架，NeoVas支架和Firesorb支架研究。2013年9月由葛均波團(tuán)隊(duì)完成了我國自主研制的首例完全可降解聚乳酸Xinsorb支架置入術(shù)［1］。2014年7月，國內(nèi)“Xinsorb生物全降解冠狀動脈雷帕霉素（西羅莫司）洗脫支架系統(tǒng)確診性臨床試驗(yàn)”啟動，目前已全部完成患者入組工作，正在進(jìn)行后期的隨訪研究。

隨著對BRS研究的深入，BRS置入后支架內(nèi)血栓發(fā)生率有增高趨勢，因此受到廣泛的關(guān)注。GHOST-EU研究中，BRS組明確/可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生率30 d為1.5%，6個月時為2.1%，其中69.5%發(fā)生在術(shù)后前30 d內(nèi)［2］。Lancet上發(fā)表的包含ABSORB CHINA、ABSORB JAPAN、ABSORB II、ABSORB III、EVERBIO II、TROFI II的一項(xiàng)薈萃分析［3］表明，與依維莫司藥物洗脫支架（everolimus-eluting metallic stents， EES）相比，在支架內(nèi)血栓方面BRS組更高［（OR 1.99，95%CI 1.00～3.98，P=0.05）］且與時間有一定關(guān)系，術(shù)后30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓發(fā)生率較高。在BVS-EXAMINATION研究［4］中，確定/可能支架內(nèi)血栓30 d時BVS與EES為2.1%比0.3% （P=0.059），BVS與BMS為2.1%比 1.0% （P=0.324）；1年時 BVS與 EES為2.4% 比 1.4% （P=0.948）， BVS 與 BMS 為 2.4% 比 1.1%（P=0.825）。在一項(xiàng)包含147項(xiàng)研究的meta分析［5］中，BRS支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著高于目前的DES，BRS置入后的優(yōu)勢在1年后開始出現(xiàn)，第1年的支架內(nèi)血栓為1.0%，之后降為0.5%。ABSORB CHINA研究［6］中，在確定/可能支架內(nèi)血栓方面隨訪1年時BVS與EES為0.4%比0.0%（P=1.0）。ABSORB B組研究中，3年隨訪中未發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓［7］。ABSORB ENTEND 1年支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.8% ，3年確定/可能支架內(nèi)血栓為1.2%［8］。ABSORB II研究中1年支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.9%［9］。AMC注冊研究中1年支架內(nèi)血栓為3.0%［10］。PRAGUE19研究中1年支架內(nèi)血栓為2.4%［11］。在TCT2016會議上公布了ABSORB Ⅱ 3年的臨床隨訪結(jié)果，在BRS組支架內(nèi)血栓發(fā)生率為3%，而Xience對照組卻未見支架內(nèi)血栓（P=0.0331）［12］。關(guān)于BRS置入后支架內(nèi)血栓的研究，除了臨床及病理學(xué)外，影像學(xué)技術(shù)光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（optical coherence tomography，OCT）以其目前最高分辨率（10～15 μm）且在BRS中不存在背散射影等優(yōu)勢成為BRS隨訪評估的重要工具。本文主要圍繞BRS置入后隨訪過程中病變處出現(xiàn)支架內(nèi)血栓的OCT表現(xiàn)及可能導(dǎo)致血栓原因進(jìn)行總結(jié)。

1 BRS支架斷裂

BRS是很有前景的一種治療冠狀動脈病變方式，它比永久性支架最大的優(yōu)勢是在于能在2～3年完全降解，然而它具有易破裂性，聚乳酸的抗張力強(qiáng)度是50～70 MPa，而鈷鉻合金或不銹鋼則為1449 MPa和668 MPa；破裂臨界時的伸長率聚乳酸為2%～6%，而鈷鉻合金或不銹鋼為40%［13］。支架斷裂的OCT診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少在一個OCT橫截面內(nèi)，血管內(nèi)腔中同一角度的扇形區(qū)內(nèi)，兩支架彼此懸垂或堆疊在一起；（2）至少在一個OCT截面內(nèi)，存在不與其他支架絲組成的圓環(huán)一致的支架絲。以上兩個條件至少滿足一個，即可診斷為支架斷裂。BRS支架斷裂可能的原因?yàn)?：（1）BRS在置入后進(jìn)行過度的后擴(kuò)張。BVS1.1后擴(kuò)張的限度是參考血管直徑（＋0.25） mm［14］，而DESolve支架的擴(kuò)張性能較好，直徑能從3.0 mm后擴(kuò)至4.5 mm而支架不發(fā)生斷裂［15］。（2）支架置入過程中操作技術(shù)欠佳導(dǎo)致的延遲斷裂。如支架由主干進(jìn)入分支過程中，由于支架易受扭曲、彎曲、旋轉(zhuǎn)力的影響而導(dǎo)致隨訪過程中出現(xiàn)支架疲勞，最后導(dǎo)致支架斷裂。這種延遲斷裂主要發(fā)生在BRS的近端［16］。（3）BRS進(jìn)入側(cè)支的部位不同也可促進(jìn)支架斷裂。存在部分鈣化的斑塊部位，不均勻的支架擴(kuò)張可能引起支架的過度伸展或膨脹不全，過度伸展的支架絲有較低的阻抗性，較易斷裂［17］。 急性支架斷裂的發(fā)生率很低，約為3.9%［7］，但可引起嚴(yán)重的支架血栓栓塞，可能原因?yàn)椋翰毁N壁的支架絲易引起血小板聚集，形成小血栓而引起支架栓塞；支架斷裂引起腔內(nèi)支架絲不規(guī)則的運(yùn)動而引起臨床癥狀。BRS能提供大約6個月的支架支撐，在BRS置入6個月后，當(dāng)用OCT隨訪時，即使小心操作，也有可能引起支架變形或斷裂［18］，因此操作時應(yīng)予以留意，但尚不知該結(jié)果是否能引起不良的臨床結(jié)果。支架降解引起支架不連續(xù)是極晚期支架內(nèi)血栓最可能的解釋，但支架置入6個月后支架不連續(xù)很普遍，約為BRS置入后隨訪支架的42%，且很少與臨床不良事件有關(guān)［19］。

2 BRS支架不完全貼壁

支架絲不完全貼壁（incomplete strut/scaffold apposition， ISA），又稱為支架絲異位［20］，主要與 BRS置入后膨脹不全有關(guān)。ISA的OCT診斷標(biāo)準(zhǔn)：早期ISA為≥1個支架絲與血管壁分離；晚期獲得性ISA為術(shù)后即刻OCT檢查時不存在，但隨訪中有≥1個支架絲與血管壁分離；在側(cè)支開口處的支架絲不屬于ISA［20］。在相對簡單冠狀動脈病變中研究表明，BVS1.1置入后即刻OCT檢查ISA發(fā)生率為3.5%，6個月隨訪時，77%ISA轉(zhuǎn)變?yōu)橘N壁支架絲（基線 ISA 3.5%比 6個月ISA0.8%，p＜0.01）［21］。但在相對復(fù)雜、比較接近臨床的研究中發(fā)現(xiàn)BRS置入后即刻OCT檢查ISA為6.2%［14］，當(dāng)病變處存在鈣化斑塊時，因?yàn)殁}化抵擋球囊擴(kuò)張，可引起不對稱的球囊擴(kuò)張和更多的ISA。ISA在支架內(nèi)的分布比較特殊：ISA主要分布于支架的兩端，尤其是近端，而較少分布于支架中間?？赡艿臋C(jī)制為 ： （1）狹窄部位進(jìn)行PCI前，最小內(nèi)腔面積 （minimal lumen area，MLA）位于將要置入支架的中間，MLA處需要進(jìn)行后擴(kuò)張（56%的患者都進(jìn)行了后擴(kuò)張）且后擴(kuò)張球囊短于支架長度，因此導(dǎo)致了ISA在兩端分布較多；（2）ISA主要分布于支架近端，可能與支架兩端相同的直徑不能與置入部位逐漸變細(xì)的血管相適應(yīng)有關(guān)。支架貼壁不良，可引起較高的支架絲未覆蓋，兩者都與支架內(nèi)血栓形成有關(guān)，BRS可通過自身降解來解決這一問題。合適的球囊/血管直徑比與擴(kuò)張壓，可避免大部分的ISA發(fā)生。

3 BRS未完全覆蓋病變部位

BRS未完全覆蓋病變部位主要是指置入的BRS未能全部覆蓋需要治療的部位。術(shù)中應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)手段如冠狀動脈造影（coronary artery disease，CAG）、血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasonography，IVUS）、OCT這樣的情況一般很少發(fā)生。最近報道在PCI術(shù)中，金屬藥物洗脫支架的縱向扭曲可導(dǎo)致支架壓縮和支架分離（假性斷裂），1例患者置入3.0 mm×18 mm的BRS，以16 atm（1 atm=101.325 kPa）壓力擴(kuò)張，置入后用OCT檢查：BRS長度為20.6 mm，延長了14.4% ，同時BRS的支架厚度降低為（131±7）μm；另1例患者置入3.5 mm ×18 mm的BRS，以10 atm壓力擴(kuò)張，置入后OCT檢查：BRS長度并未變化，支架厚度（154±2）μm與延長的支架相比增加了，但與制造商提供的數(shù)值（156μm）比較接近［22］。延長支架沒有改變支架的完整性，但我們推測支架長度延長與支架厚度降低有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，54.8%的支架在置入過程中被延長了，沒有支架縮短，平均延長分?jǐn)?shù)為（7.98±3.42）%，血管壁影響支架置入后長度，血管壁鈣化分布［延長支架（13.44±21.09）% 比非延長支架（2.51±4.43）%］，血管壁脂質(zhì)斑塊分布［延長支架（6.67±8.04）% 比非延長支架（21.30±23.46）%］［23］。所以 BRS置入后延長的原因，可能是置入過程中較高的擴(kuò)張壓和較高的血管壁硬度聯(lián)合作用引起的。在BRS置入過程中，支架形態(tài)改變可能引起下列病變：（1）分叉病變，損傷側(cè)支的入口；（2）開口病變，支架可能突入至未計(jì)劃置入的左主干或主動脈；（3）重疊，置入后引起比預(yù)期更長的支架重疊；（4）導(dǎo)致支架置入錯誤部位，支架置入在病變部位的近端或遠(yuǎn)端，使腔內(nèi)低剪切力范圍增大，內(nèi)皮剪切力與新生內(nèi)膜形成呈反比，因此可導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成［24］。

4 BRS置入后支架重疊

BRS支架隨訪中出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄時支架仍在降解，支架的完整性喪失，此時再通過球囊或藥物洗脫球囊進(jìn)行血管成形，效果不確定，一般優(yōu)先選擇DES［25］，血管腔內(nèi)重疊放置BRS很少見。在動物實(shí)驗(yàn)中，在置入重疊BRS后28 d支架絲覆蓋的隨訪中，重疊支架支架絲覆蓋80.1% 比非重疊支架99.4%（p＜0.0001）；BRS支架的厚度與新生內(nèi)膜的反應(yīng)有關(guān)。較厚的支架（重疊部位可能＞300 μm）可能影響能改變新生內(nèi)膜反應(yīng)的血管壁剪切力，從而延遲支架絲的新生內(nèi)膜反應(yīng)［26］。較厚、直角（非流線型）BRS結(jié)構(gòu)理論上能增加暴露于較低內(nèi)皮剪切力的面積，導(dǎo)致支架絲周圍的生長因子、促有絲分裂細(xì)胞因子、血小板聚集，可能引起支架內(nèi)血栓形成［27］。

5 BRS支架邊緣夾層

研究表明DES支架邊緣夾層的發(fā)生率在病變冠狀動脈血管是正常冠狀動脈血管的6倍，且支架遠(yuǎn)端夾層約是近端夾層的2倍（65.5%比34.4%）［28］。DES存在邊緣夾層的支架比非夾層支架曾經(jīng)受過更大的擴(kuò)張壓，因此，支架尺寸與參考直徑相比過大或后擴(kuò)壓過大，可引起支架邊緣夾層［29］。BRS置入后6個月，徑向支撐力和結(jié)構(gòu)的連續(xù)性消失，球囊擴(kuò)張后支架絲向外遷移也可引起支架邊緣夾層［30］。冠狀動脈病變部位的球囊擴(kuò)張和支架置入可引起內(nèi)膜撕裂、中膜分離和斑塊破裂，同樣可導(dǎo)致支架邊緣夾層且OCT檢查需要在回撤時進(jìn)行沖洗，可使冠狀動脈內(nèi)壓力增高10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），這可能加重支架邊緣夾層［31］。另外，存在一種假性的夾層，即導(dǎo)絲進(jìn)入血管后牽拉血管壁，使血管沿著長軸打褶、重疊，而引起OCT檢查時出現(xiàn)夾層的假象［32］。因此術(shù)中識別假性病變至關(guān)重要，可以避免支架置入，因?yàn)橐坏?dǎo)絲回撤，這種假性夾層立刻消失。在DES支架邊緣夾層研究中，夾層皮瓣長度對支架置入術(shù)后沒有影響，但當(dāng)夾層皮瓣厚度＞0.31 mm時，可促進(jìn)支架內(nèi)血栓形成［33］，主要由于過度損傷的動脈壁，可引起新生內(nèi)膜增殖和促進(jìn)血栓形成［34］。BRS支架邊緣夾層是否更易形成支架內(nèi)血栓，還需進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)。

6 BRS置入后冠狀動脈外凸

冠狀動脈外凸是指貼壁支架絲之間的血管腔向外凸出［34］，且凸出部分的深度超過支架絲厚度［35］。冠狀動脈外凸在DES中較少見，而在BRS中則較普遍。在一項(xiàng)BRS置入后的冠狀動脈外凸的OCT研究中，冠狀動脈外凸數(shù) （6.1±6.2）/BRS，（6.7±8.7） /例［36］。在BRS置入術(shù)中，置入支架過長、相對過細(xì)、支架斷裂和新生內(nèi)膜不成熟及支架絲周圍低信號區(qū)（peri-strut low-intensity areas， PSLIA）與冠狀動脈外凸及其嚴(yán)重性有關(guān)。PSLIA是OCT檢查支架絲周圍均質(zhì)的低信號衰減區(qū)，信號強(qiáng)度比周圍組織減少30%。OCT發(fā)現(xiàn)PSLIA富含彈力纖維、巨噬細(xì)胞、纖維蛋白點(diǎn)狀沉積，卻較少含有平滑肌細(xì)胞、蛋白聚糖［37］。因此，慢性炎癥反應(yīng)和超敏反應(yīng)可能參與冠狀動脈外凸形成［38］。同時在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)如果開始時存在夾層和組織突出，則冠狀動脈外凸的風(fēng)險就會增加［35］。研究表明，極晚期支架內(nèi)血栓共有的形態(tài)學(xué)特征中包含冠狀動脈外凸，且在SIRTAX-LATE試驗(yàn)［39］中，2個存在冠狀動脈外凸的患者分別在隨訪5個月及12個月時經(jīng)OCT發(fā)現(xiàn)了極晚期支架內(nèi)血栓，因此，推測冠狀動脈外凸可引起晚期支架內(nèi)血栓，可能與冠狀動脈外凸影響了局部血流，導(dǎo)致血流紊亂而形成支架內(nèi)血栓。BRS中冠狀動脈外凸較多見，進(jìn)一步探明冠狀動脈外凸的形成機(jī)制及冠狀動脈外凸與支架內(nèi)血栓及遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系對臨床工作將會有重大的指導(dǎo)作用。

7 BRS支架絲未覆蓋

在DES的病例研究中，支架絲缺乏覆蓋是晚期支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子。支架絲未覆蓋引起血栓的原因可能與慢性炎癥反應(yīng)延遲血管恢復(fù)過程、高敏反應(yīng)、正性重塑、新生動脈粥樣硬化以及涂層藥物內(nèi)皮化的影響有關(guān)。在BRS置入病變后，OCT也發(fā)現(xiàn)有一定程度的支架絲未覆蓋。在PRAGUE-19研究中［40］，BRS置入后4～6周支架絲覆蓋率為83.1%，置入后6個月支架絲覆蓋率為100%；Xinsorb置入后6個月隨訪研究中［41］發(fā)現(xiàn)，95.9%支架絲已覆蓋；BVS 1.0 6個月隨訪支架絲未覆蓋率為1.0%，BVS1.1 6個月隨訪支架絲未覆蓋率為1.6%，且主要發(fā)生在ISA及側(cè)支處；腔內(nèi)團(tuán)塊未覆蓋支架絲與覆蓋支架絲（13%比2%，p＜0.01）［21］。支架絲未覆蓋已被認(rèn)為是支架內(nèi)血栓形成的主要決定因子，腔內(nèi)團(tuán)塊在未覆蓋支架絲中較多［19］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)BVS1.1 1年的隨訪OCT發(fā)現(xiàn)96.69%支架絲被覆蓋［42］；在ABSORB研究中，OCT發(fā)現(xiàn)BVS支架絲2年的覆蓋率為99%［43］。BRS置入過程中采用優(yōu)化技術(shù)，可降低未貼壁支架絲，能降低隨訪過程中未覆蓋支架絲和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率。

BRS是未來支架發(fā)展的方向，廣泛應(yīng)用于臨床之前尚有很多問題待解決，如BRS支架內(nèi)血栓發(fā)生率較高，可能與BRS置入后的預(yù)后有密切關(guān)系。支架內(nèi)血栓形成原因可能與患者基本病情、手術(shù)操作、支架類型、支架中抗增殖藥物以及術(shù)后抗血小板藥物使用情況有關(guān)。將OCT用于指導(dǎo)BRS置入過程，可以觀察到BRS在病變血管的微觀情況以便于更好地置入支架并能準(zhǔn)確評估置入后支架及血管的變化，為更精確地改善預(yù)后提供極大的參考價值。OCT與BRS的結(jié)合將會是冠狀動脈介入領(lǐng)域的主要發(fā)展方向。

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R543.3

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 10. 009

國家自然科學(xué)基金（81370323）；國家自然科學(xué)基金（81670319）

201700 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院心內(nèi)科（呂續(xù)成、洪斌）；上海市心血管病研究所 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科（沈靂、葛均波）

洪斌，Email：qingpuzhongxin@163.com

2017-03-17）