1.蘭州大學第一醫(yī)院放射科(甘肅 蘭州 730000)

2.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院(甘肅 蘭州 730000)

朱炳印1,2郭順林1姚永杰1,2鄭玉榮1,2

CT灌注成像在原發(fā)性肝癌的臨床應用價值

1.蘭州大學第一醫(yī)院放射科(甘肅 蘭州 730000)

2.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院(甘肅 蘭州 730000)

朱炳印1,2郭順林1姚永杰1,2鄭玉榮1,2

CT灌注成像；肝細胞肝癌；經(jīng)動脈導管化療栓塞術(shù)；分子靶向治療

傳統(tǒng)影像學檢查方法主要通過形態(tài)學改變來對肝臟的疾病進行篩選、檢查及對治療療效進行評估，但對病變早期形態(tài)學未發(fā)生明顯變化時病變的檢出及HCC治療早期療效的評估缺乏有效性。CT灌注成像(CTPI)由Miles等[1]首先提出，它不僅可以反映病變的形態(tài)學變化，又可以對病變進行定性、半定量及定量分析，反映形態(tài)學及功能學兩方面的信息、達到對病變的診斷及治療評估。隨著MSCT的快速發(fā)展，CT在技術(shù)上有了很大的突破，各種不足之處得到了極大的改進，使得CTPI在臨床得到了更加廣泛的應用。

1 CT灌注的基本理論

CTPI基于核醫(yī)學灌注成像的放射學示蹤劑稀釋原理和中心容積定律及增強CT用碘對比劑基本符合非彌散型示蹤劑要求的原理[2]，經(jīng)肘靜脈團注碘對比劑后對感興趣區(qū)(ROI)進行同層、多層、全臟器多期動態(tài)掃描，以時間作為橫坐標，ROI平均密度為縱軸產(chǎn)生該ROI層面或整個組織器官的時間-密度曲線(TDC)?；谠揟DC利用不同數(shù)學模型計算出灌注參數(shù)值并產(chǎn)生各參數(shù)的偽彩圖，以評價腫瘤及組織的血流動力學改變。最早Peters在1987年根據(jù)器官血流量(OBF)和心輸出量(CO)的關(guān)系及放射學對比劑具有與放射性示蹤劑相通的藥代動力學原理，將放射學核素的示蹤劑原理用于放射學對比劑，于同層面動態(tài)CT獲得TDC。在CT中，1mg/ml的碘濃度相當于25HU，即1mg碘相當于25HU*ml，故OBF與CO的關(guān)系可簡化為：OBF=?k/(a/?)α，單位為ml/(s*ml)；?k為組織TDC的最大斜率，(a/?)α為供給血管的強化峰值?；谝陨系幕驹砑安煌瑪?shù)學模型，肝臟灌注CT可以通過應用以下參數(shù)對肝臟的病變及其治療效果進行定量評估：如BV、BF、TTS、MTT、ALP、PVP、PS及HPI等。

2 CTPI在肝細胞肝癌的應用

CTPI被廣泛用于肝臟腫瘤的診斷、鑒別診斷、分期、研究腫瘤的微循環(huán)特點及腫瘤治療療效的評估等。在肝臟，灌注CT主要優(yōu)勢在于診斷早期HCC及評估HCC的治療療效。目前對實體腫瘤的評價標準主要有WHO、EASL、RECIST及mRECIST等評價標準[3]，其中，WHO及RECIST標準只強調(diào)了腫瘤形態(tài)上的測量，而沒有考慮腫瘤的血供及微循環(huán)等，EASL及mRICIST強調(diào)在增強CT或MRI上測量腫瘤的最大直徑，這反映了腫瘤一定的血供情況及生物學行為，但沒有對腫瘤的生物學信息作出定量評估。CTPI可以克服以上局限性，且能對HCC早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移起檢測作用，這是傳統(tǒng)影像學檢查方法不能比擬的。大量研究證實[4]，在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤的血供逐漸發(fā)生變化，伴隨腫瘤供血血管逐漸形成，其血供逐漸從主要由門靜脈供血向肝動脈供血轉(zhuǎn)變[5-6]，CTPI通過放置ROI在肝動脈、門靜脈、脾臟，使肝動脈與門靜脈供血相分離并產(chǎn)生各自的TDC及灌注偽彩圖，從而對病變進行定量評估。

2.1 灌注CT在早期原發(fā)性肝癌的應用 目前診斷HCC的幾種影像學方法主要依據(jù)EASL標準，在多期動態(tài)CT或MRI掃描圖像上觀察腫瘤供血特點來進行診斷[7]，但敏感性只有54%～87%，對直徑小于或等于2cm的早期HCC(eHCC)而言，敏感性只有48%～57%[8]。在HCC發(fā)生的早期階段，腫瘤的動脈供血不明顯，灌注CT可在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤血流動力學變化，幫助早期檢出HCC。如灌注參數(shù)HAF的測定可用于HCC的早期檢出，當臨界值為0.3026時，其檢出的靈敏度達到了100%，特異性達到了90%[9]，因此對于直徑小于2cm的eHCC而言，CTP診斷是優(yōu)越的，它克服了病灶過小穿刺引起偏差、人為因素對早期不典型增生結(jié)節(jié)與高分化HCC(HGHCC)病理界定的不同引起的偏差及發(fā)生于正常肝背景下的HGHCC的誤診[7]。動物實驗研究[10]，早期腫瘤(腫瘤移植后1周)的灌注參數(shù)相對于正常肝實質(zhì)發(fā)生明顯變化，HAI增加73%、HAP增加90%、HPP減少37%，移植后2周分別較前增加了135%、182%、減少了76%，進一步說明CTPI技術(shù)對血流動力學的測定是敏感的、特異的、無創(chuàng)的。它具有潛在探測肝臟腫瘤早期血流動力變化的能力，因此在人類eHCC血管生成評估方面有很大優(yōu)勢。目前，在eHCC診斷方面，CTPI最大的優(yōu)勢體現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)DN中的結(jié)中結(jié)和形態(tài)學改變出現(xiàn)之前的微轉(zhuǎn)移等隱匿惡性病變，反映腫瘤血管的真實功能，HCC從腺瘤樣增生(AH)、eHCC、N-N-HCC到小肝癌的發(fā)展過程中，腫瘤的惡變程度依次增加，肝動脈供血量亦依次發(fā)生變化[11]，CTPI在大體解剖出現(xiàn)異常之前反映潛在惡性病變引起的組織灌注異常，在微血管水平量化腫瘤的血流量、血容量和通透性，發(fā)現(xiàn)含微癌灶的異常增生結(jié)節(jié)等，如N-N-HCC，因此,可在早期遏制HCC的發(fā)展，顯著提高患者的生存率[12]。

2.2 CTP在肝細胞肝癌微血管方面的應用 腫瘤組織可產(chǎn)生大量的促血管生成因子促使腫瘤血管生成，使腫瘤的微血管密度(MVD)增加[13]。腫瘤的血管形成是腫瘤形成的前提和基礎(chǔ)，也是形成腫瘤異常灌注的基礎(chǔ)，腫瘤的MVD不僅反映腫瘤新生血管的狀況，而且與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，測定腫瘤的MVD有助于腫瘤的病理分級。HCC病理分級與MVD值呈明顯正相關(guān)，高、中、低分化HCC的MVD值隨分化程度增高逐漸增高且灌注參數(shù)HAP、HAI亦呈增高趨勢[14]，因此灌注CT可通過對HCC MVD的評估對腫瘤進行相關(guān)分級。腫瘤的MVD作為評價腫瘤血管生成的金標準，以往都是通過病理進行的，病理高度依賴于免疫組化染色且作為一種有創(chuàng)的檢查方法，容易受主、客觀因素的影響而且會產(chǎn)生相應的并發(fā)癥，CTPI可從組織灌注方面幫助臨床對腫瘤的分級作出評估，指導臨床對其管理。其次，腫瘤血管生成主要集中在腫瘤的邊緣部分且腫瘤的MVD與腫瘤邊緣密切相關(guān)，腫瘤的邊界越模糊、MVD越高，發(fā)生侵襲性的概率越大，CTPI間接反應了不同HCC病灶邊緣MVD改變。邊界模糊的HCC比邊界清楚的HCC灌注參數(shù)HBF、HAF、HAP值增加，HPP值減小，邊界模糊的HCC的灌注參數(shù)與MVD的相關(guān)性明顯高于邊界清楚的HCC與混合邊界的HCC[15]，因此對腫瘤邊緣部分MVD的灌注研究有助于臨床對腫瘤邊緣侵潤的判斷，幫助臨床對HCC切除范圍的評估及治療后灶周復發(fā)的預測。此外，灌注CT參數(shù)與腫瘤的MVD、內(nèi)皮生長因子(VEGF)等有密切的相關(guān)性，如，灌注參數(shù)HBF、PS、HAI、HAP與腫瘤的MVD和VEGF呈明顯的正相關(guān)性，HPP呈負相關(guān)性[16]，而腫瘤治療后的MVD可作為腫瘤治療后瘤體血管變化的判斷指標或檢測指標，可通過灌注參數(shù)間接測量，因此CTPI可對腫瘤治療療效及生物學變化進行評估以達到臨床對治療后的全面評估。

2.3 灌注CT預測肝細胞肝癌血管侵潤價值 血管侵潤是進展期HCC的重要特征，在HCC，微血管侵潤(mVI)是腫瘤生物學進展的標志，其嚴重影響了腫瘤的治療及預后。在腫瘤發(fā)生復發(fā)、轉(zhuǎn)移時，都會發(fā)現(xiàn)有嚴重的mVI，因此它是腫瘤復發(fā)和死亡的一個獨立性危險因素。以往對大血管的侵潤可以通過超聲、MRI及CT進行檢查，然而在mVI方面的評估卻存在很大困難。大部分對mVI情況都是通過手術(shù)切除后的標本來了解的。目前許多研究通過臨床、影像或血清學指標來試圖評估腫瘤的mVI，如在常規(guī)影像學上，主要關(guān)注了形態(tài)學的改變及強化特點，血清學主要通過AFP過表達來對其研究，然而這些參數(shù)沒有明顯的特異性?，F(xiàn)在的MSCT可以對全臟器進行灌注成像，對腫瘤及周圍組織微環(huán)境的血流情況評估，提供無創(chuàng)、定量的方法來評估腫瘤mVI的情況。如，灌注參數(shù)PVFhcc(The HCC portal vein flow)、ΔPVF(PVFHCC-PVFliver)及rPVF(The ΔPVF/liver PVF ratio)可用于HCC mVI情況的評估。研究表明[17]有mVI的HCC灌注參數(shù)PVFhcc、ΔPVF及rPVF均明顯高于沒有mVI的HCC，ROC曲線分析臨界值為103.8ML/100ML/min時PVFhcc預測mVI的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、假陽性預測率、假陰性預測率分別達到了66.7%、76.3%、57.1%、82.9%、42.9%、17.1%，ΔPVF臨界值為-53.65ML/100Ml/min時分別達到了66.7%、81.6%、63.2%、83.3%、36.8%、16.2%，rPVF為77.8%、86.8%、73.7%、89.2%、26.3%、10.8%，且rPVF的敏感性及特異性高于PVFhcc和ΔPVF。因此CT灌注參數(shù)可以幫助預測HCC患者的mVI情況，在HCC病人術(shù)前的評估及術(shù)后療效預測方面具有好的前景。

2.4 CTPI對HCC治療療效評價價值 CTPI在肝臟另一價值在于對HCC經(jīng)TACE及抗血管生成藥物治療后的療效評估[18]。它可以從形態(tài)學上評價HCC治療的療效，且可以對腫瘤治療前后瘤體自身、瘤體與周圍肝實質(zhì)、治療灶與殘余灶或復發(fā)灶的血流動力學參數(shù)進行定量評估，達到對腫瘤治療的綜合評價，個別文獻報道，TACE治療后殘余病灶較術(shù)前ALP及HPI值明顯升高、PVP值明顯降低，證實殘余灶MVD增加，活動性增強，腫瘤容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外，還可以對腫瘤TACE術(shù)前的灌注參數(shù)與術(shù)后的碘油沉積量進行評估，指導臨床對栓塞病人的合理選擇。Lin Yang等[19]研究24例經(jīng)TACE治療的HCC患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前及術(shù)后一個月病灶的灌注參數(shù)HAP、TLP、HAPI明顯下降，這與術(shù)后病理證實腫瘤壞死、MVD減少的結(jié)果一致，說明灌注CT可以對TACE治療后的腫瘤微血管情況及血流動力學改變進行評估。Chen G等[20]對不同治療方法及治療后的不同反應進行研究發(fā)現(xiàn)，TACE治療后穩(wěn)定組(SD)術(shù)前術(shù)后各參數(shù)均明顯不同，進展組(PD)HAP、HAF、PVP、HBF較術(shù)前明顯增加，PD組HCC MVD增加、動脈供血增多，療效不佳。對病人選擇方面發(fā)現(xiàn)，TACE治療前灌注參數(shù)HAP、TLP值較高的病灶比較低的病灶術(shù)后碘油沉積好[21]，這在一定程度上可以指導臨床對病人進行合理選擇，但目前為止沒有給出合理的閾值來對病人進行篩選，這有待于我們更進一步的探索。

抗血管分子靶向藥物作為一種很好的抗血管藥物被用于臨床治療HCC，同時也對治療的療效評估提出了挑戰(zhàn)。對分子靶向藥物治療HCC的療效評估是至關(guān)重要的，它可以幫助篩查病人對藥物的反應性，避免不必要的藥毒性，以達到精準治療。傳統(tǒng)評估方法基于腫瘤最大徑的測量，這種方法用來評價抗血管藥物治療的效果是不可靠的，一方面，腫瘤治療后的壞死區(qū)不規(guī)則、難以準確測量，且壞死與纖維組織很難被區(qū)分，另一方面，靶向治療誘導腫瘤的生物學改變早于形態(tài)學改變，在這種情況下，腫瘤的體積沒有發(fā)生明顯的變化，這給傳統(tǒng)的評估方法帶來一定的困難[22]。CTP的優(yōu)勢在于能精準評估及測量HCC病灶早期抗血管治療的生物學改變，預測抗血管治療的有效性。目前的研究主要在CTPI評估索拉菲尼等治療有效和無效的HCC血管生成情況等方面，如應用索拉菲尼治療HCC11天之后，ALP值從治療前的71.5ml/ min/100ml降到治療后的53.4ml/ min/100ml，而腫瘤最大徑?jīng)]有明顯的變化[23]。最近，CTP作為一個比較敏感的影像學指標被用來篩查早期抗血管治療的效果、預測臨床治療后結(jié)果和無進展生存期(PFS)。Tao Jiang等研究[24]分子靶向藥物對進展期HCC治療10到12天后，腫瘤的BF、BV、PS明顯降低、MTT明顯升高，腫瘤的密度輕度下降，但大小未發(fā)生明顯改變，較高的MTT基線水平和良好的臨床治療結(jié)果及6個月的PFS密切相關(guān)，這在幫助病人避免不必要的治療，提高患者生活質(zhì)量具有很大的意義。ZHU A X等[25]研究貝伐單抗治療HCC早期反應發(fā)現(xiàn)，治療10-12天后，對比治療前BF、BV、PS明顯減小，MTT值增加，PD組比PR及SD病人具有更低的MTT基線值及更高的增加百分比，MTT的基線值及治療前后變化百分比和臨床結(jié)果有明顯的相關(guān)性。這說明灌注參數(shù)作為篩查早期抗血管治療的效果、預測臨床治療后結(jié)果和生存期是比較敏感的指標，在臨床中具有良好的應用價值。

2.5 灌注參數(shù)對HCC病人生存期預測的展望 灌注CT基于不同的的示蹤動力學模型，可獲得不同的血流動力學參數(shù)，目前常見的示蹤動力學模型有，TK模型、2CX模型、AATH模型及DP模型，不同的動力學模型產(chǎn)生的動力學參數(shù)對腫瘤的診斷及治療療效評價的敏感性不同。以前對HCC的研究表明，AATH模型產(chǎn)生的動力學參數(shù)可以作為預測預后指標[26]，但對于灌注參數(shù)與腫瘤治療后生存期的相關(guān)研究不多，特別是不同動力學模型產(chǎn)生的灌注參數(shù)對預測臨床治療后生存率方面的研究。Sang Ho Lee等[26]研究不同灌注模型下血流動力學參數(shù)與HCC治療后生存期之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，AATH模型產(chǎn)生的灌注參數(shù)E(extraction fraction)能更好地反映病人的生存期，E值的增加和病人具有更長總生存率具有明顯相關(guān)性。因此基于AATH模型下的參數(shù)E有望作為有效的指標來評價臨床對HCC的治療結(jié)果及預測病人的無進展生存率及總生存率。

3 結(jié) 論

CTPI作為一種無創(chuàng)的功能影像學檢查方法，可以對HCC進行定量評估、探測HCC的MVD及mVI情況、對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、早期轉(zhuǎn)移進行檢測及對腫瘤治療效果進行較好的評價。同時也存在各方面的不足，如輻射劑量、覆蓋范圍等，隨著多排CT技術(shù)的改進、掃描速度及時間、空間分辨率的提高、低劑量CT技術(shù)的應用，輻射劑量現(xiàn)已大大降低[27]，在對灌注參數(shù)影響不大的前提下可以行全肝低劑量灌注檢查，對病灶及整個肝臟的血流動力學進行研究，以達到對病變整體的把握。

[1]Miles KA, Hayball MP, Dixon AK.Functional Images of Hepatlc Perfusion Obtained with Dynamic CT[J].Radiology, 1993,188(2):405-411.

[2]丁可,黃仲奎.CT灌注成像診斷肝臟腫瘤的價值[J].中國醫(yī)學影像學雜志,2006,14(1):57-60.

[3]Kim MN, Kim BK, Han K-H,et al. Evolution from WHO to EASL and mRECIST for hepatocellular carcinoma:considerations for tumor response assessment[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepato,2015,9(3):335-348.

[4]Ogul H, Kantarci M, Genc B, Pirimoglu B, Cullu N, Kizrak Y, et al. Perfusion CT imaging of the liver: review of clinical applications[J].Diagnostic and interventional radiology, 2014,20(5):379-389.

[5]Kaufmann S, Horger T, Oelker A,et al. Characterization of hepatocellular carcinoma (HCC) lesions using a novel CT-based volume perfusion (VPCT) technique[J].European journal of radiology,2015,84(6):1029-1035.

[6]朱勇.多層螺旋CT灌注參數(shù)對肝癌結(jié)節(jié)血液動力學變化的診斷價值分析[J].中國CT和MRI雜志, 2015,13(4):63-65.

[7]Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology,2005,42(5):1208-1236.

[8]Fischer MA,Kartalis N, Grigoriadis A,et al. Perfusion computed tomography for detection of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis[J].European radiology,2015,25(11):3123.

[9]高光.CT灌注成像在肝癌診斷中的臨床應用[J].中國醫(yī)學前言雜志, 2014,6(9):97-99.

[10]Ma G-L,Bai R-J,Jiang H-J,et al. Early changes of hepatic hemodynamics measured by functional CT perfusion in a rabbit model of liver tumor[J]. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, 2012,11(4):407-411.

[11]Takayasu K,Muramatsu Y, Mizuguchi Y,et al.Imaging of Early Hepatocellular Carcinoma and Adenomatous Hyperplasia (Dysplastic Nodules) with Dynamic CT and a Combination of CT and Angiography: Experience with Resected Liver Specimens[J].Intervirology, 2004,47(3-5):199-208.

[12]錢林學,劉玉江,丁惠國.小肝癌的影像學診斷進展[J].世界華人消化雜志,2010,18(5):479-486.

[13]楊建偉,胡鴻濤,黎海亮,等.原發(fā)性肝癌CT灌注成像與微血管密度關(guān)系的研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2011,32(11):6-8.

[14]龍血穎,曹覺.肝細胞癌MSCT灌注成像及其與survivin表達、MVD及分化程度的相關(guān)性[J].中南大學學報,2009,34(11):1096-1102.

[15]Bai R-J,Li J-P,Ren S-H,et al.A correlation of computed tomography perfusion and histopathology in tumor edges of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, 2014,13(6):612-617.

[16]Jiang H,Lu H,Zhang Z,et al.Experimental study on angiogenesis in a rabbit VX2 early liver tumour b y p e r f u s i o n c o m p u t e d tomography[J].The Journal of International Medical Research, 2010,38(3):929-939.

[17]Wu D, Tan M, Zhou M,et al. Liver Computed Tomographic Perfusion in the Assessment of Microvascular Invasion in Patients With Small Hepatocellular Carcinoma[J]. Invest Radiol,2015,50(4):188-194.

[18]Forner A,Reig ME,de Lope CR,et al.Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects[J]. Seminars in liver disease, 2010,30(1):61-74.

[19]Yang L,Zhang X-m,Tan B-x,et al.Computed Tomographic P e r f u s i o n I m a g i n g f o r the Therapeutic Response of Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma[J]. Journal of computer assisted tomography,2012,36(2):226-230.

[20]Chen G,Ma D-Q,He W,et a l.C o m p u t e d t o m o g r a p h y perfusion in evaluating the therapeutic effect of transarterial chemoembolization f o r h e p a t o c e l l u l a r carcinoma[J].World journal of gastroenterology:WJG, 2008,14(37):5738.

[21]Yang L,Zhang XM,Zhou XP, et al.Correlation between tumor perfusion and lipiodol deposition in hepatocellular carcinoma after transarterial c h e m o e m b o l i z a t i o n[J]. Journal of vascular and interventional radiology: JVIR,2010,21(12):1841-1846.

[22]Sacco R,Mismas V,Romano A,et al.Assessment of clinical and radiological response to sorafenib in hepatocellular c a r c i n o m a p a t i e n t s[J]. World journal of hepatology, 2015,7(1):33-39.

[23]Wang Q,Shi G,Wang L,et al.Early prediction of response of sorafenib on hepatocellular carcinoma by CT perfusion imaging: an animal study[J].The British journal of radiology, 2014,87(1035):20130695.

[24]Jiang T,Kambadakone A, Kulkarni NM,et al.Monitoring Response to Antiangiogenic Treatment andPredictingOutcomes in Advanced Hepatocellular C a r c i n o m a U s i n g I m a g e Biomarkers, CT Perfusion,Tumor Density,and Tumor Size(RECIST) [J].Investigative Radiology, 2012,47(1):11-17.

[25]Zhu AX,Holalkere NS,Muzikansky A,et al.Early antiangiogenic activity of bevacizumab e v a l u a t e d b y c o m p u t e d tomography perfusion scan in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].The oncologist,2008,13(2):120-125.

[26]Lee SH,Hayano K,Zhu AX,et al.Advanced Hepatocellular Carcinoma: Perfusion Computed Tomography-Based Kinetic Parameter as a Prognostic Biomarker for Prediction of Patient Survival[J].Journal of computer assisted tomography, 2015,39(5):687-696.

[27]宋冬冬,于晶.第二代雙源CT低劑量法全肝灌注在原發(fā)性肝癌的肝動脈化療栓塞術(shù)前后的血供情況觀察[J].中國CT和MRI雜志, 2015,13(2):43-46.

(本文編輯: 汪兵)

R735.7

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.03.047

2017-02-08

郭順林