黃蘭花 李少杰★ 鄒瑩

脂氧素在呼吸系統(tǒng)疾病中的保護作用

黃蘭花 李少杰★ 鄒瑩

脂氧素是繼白三烯（LTs）和前列素（PGs）后再被證實的一類具有三羥四烯結(jié)構(gòu)、在炎癥中發(fā)揮負調(diào)控作用的花生四烯酸代謝的產(chǎn)物[1]。脂氧素的抗炎促消退的特異生物學(xué)行為決定其的生成常預(yù)示疾病的好轉(zhuǎn)，在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮抗炎促消退作用的機制多種多樣且涉及許多方面，本文就脂氧素在呼吸系統(tǒng)相關(guān)的炎性疾病中的作用綜述如下。

1 脂氧素的概述

1.1 脂氧素的生成 脂氧素是第一個被確定和被克隆的由花生四烯酸通過脂氧合酶兩次催化而成的具有生物活性的內(nèi)源性抗炎介質(zhì)[2]。脂氧素的合成主要有三條途徑[3]：（1）在中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞中，花生四烯酸通過15-脂加氧酶（15-LO）催化成中間產(chǎn)物，再由中性粒細胞中的5-脂加氧酶（5-LO）催化合成LXA4或LXB4。（2）在血管腔內(nèi)，花生四烯酸通過5-LO途徑合成白三烯A4（LTA4），轉(zhuǎn)入血小板內(nèi)通過12-脂加氧酶合成LXA4或者LTB4。（3）在炎癥上皮細胞中，環(huán)氧合酶2（COX-2）在5-脂加氧酶的催化下將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成15-epi-LXA4或15-epi-LXB4，也稱為阿司匹林誘生的脂氧素（ATL）。

1.2 脂氧素合成調(diào)節(jié)及失活 白介素4（IL-4）和白介素13（IL-13）可上調(diào)15-LO的表達與活性[4]，粒細胞單核集落刺激因子（GN-CSF）、血小板衍生的生長因子（ODGF）、血小板與白細胞的粘附能上調(diào)5-LO表達以增加脂氧素生成[5]。白介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過促進COX-2活性而促進阿司匹林誘生的脂氧素的合成[3，6]。脂氧素特殊的三羥基-四烯結(jié)構(gòu)對單核細胞內(nèi)的前列腺素脫氫酶的具有敏感性，致使脂氧素發(fā)揮抗炎作用后即迅速被單核細胞內(nèi)的15-羥前列腺素脫氫酶及15-氧前列腺素13還原酶代謝而失活[7]。

1.3 脂氧素抗炎促消退作用機制 脂氧素對炎性細胞及因子的影響主要表現(xiàn)為：（1）對中性粒細胞的影響：脂氧素下調(diào)趨化因子、粘附因子、炎性細胞因子的表達從而抑制中性粒細胞浸潤、粘附及滲出[8，9]，限制炎癥惡化。（2）對單核巨噬細胞的影響：脂氧素能刺激巨噬細胞吞噬炎癥部位的中性粒細胞[10]。（3）對嗜酸性粒細胞的影響：脂氧素能下調(diào)IL-5及嗜酸性粒細胞趨化蛋白的表達，明顯縮短嗜酸性粒細胞對組織的浸潤損傷的時間[11]。（4）對炎癥因子的影響：脂氧素能抑制多種炎癥因子的表達以及過氧化離子釋放[12]。另外脂氧素通過抑制血管內(nèi)皮生長因子對血管內(nèi)皮細胞的趨化及促增殖效應(yīng)[13]，可有效調(diào)節(jié)炎癥防御效應(yīng)及損傷效應(yīng)之間的平衡以加速炎癥的進程和促進組織正常修復(fù)。

1.4 脂氧素的生物學(xué)效應(yīng) 脂氧素在納克范圍內(nèi)便能有效控制炎癥反應(yīng)、減輕組織損傷并促進愈合[14]，主要通過與以下三種不同的受體相互結(jié)合后發(fā)揮作用：脂氧素A4受體（ALXs），芳烴受體（AhR），半胱氨酸白三烯受體1（CysLT1）。其生物學(xué)功能：（1）抗炎作用：通過抑制炎性細胞浸潤作用及促進巨噬細胞吞噬凋亡的中性粒細胞發(fā)揮抗炎作用[12]。（2）抗纖維化：通過抑制激活轉(zhuǎn)錄生長因子β（TGB-β）及血小板源性生長因子（PDGF）發(fā)揮抗纖維化作用[15]。（3）鎮(zhèn)痛：通過抑制IL-1β、TFN-α而降低炎性細胞因子的表達，能緩解炎癥性及中樞性疼痛[16]。（4）抗腫瘤作用：LX通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、抑制細胞活化、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）和干擾NF-κB/COX-2信號通路而抑制腫瘤生長[17，18]。

2 脂氧素在呼吸系統(tǒng)疾病的保護作用

2.1 脂氧素與哮喘 哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性及氣道慢性炎癥性疾病，嗜酸性粒細胞和T細胞在哮喘的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。脂氧素對哮喘患者的氣道高反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)有多方面的抑制作用，主要表現(xiàn)為[8]：（1）脂氧素可抑制氣道對乙酰膽堿的高反應(yīng)性以減少哮喘發(fā)作頻次。（2）脂氧素通過減輕炎癥部位白細胞（主要是嗜酸性粒細胞和淋巴細胞）的浸潤以抑制哮喘患者氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥。（3）變應(yīng)原致敏能增加氣道周圍白細胞和氣道上皮細胞中LXA4受體的表達，脂氧素與受體結(jié)合后而減輕哮喘患者變應(yīng)性炎癥及血管損傷。（4）脂氧素于哮喘患者體內(nèi)可抑制LTD4激發(fā)的氣道高反應(yīng)，于體外可阻斷LTD4起始的氣道平滑肌痙攣，即脂氧素對過敏介質(zhì)起負性調(diào)節(jié)作用。另外有研究發(fā)現(xiàn)，重度哮喘患者體內(nèi)脂氧素合成酶15-LO及外周血白細胞ALX表達明顯降低[19]，外周血合成脂氧素的能力與病情輕重呈負相關(guān)[20]，證實了脂氧素在哮喘的病理發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的保護作用，阻止變應(yīng)性哮喘的進一步惡化。

2.2 脂氧素與肺纖維化 肺纖維化是由慢性感染導(dǎo)致的氣道阻塞及慢性彌漫性間質(zhì)性炎癥，主要是纖維母細胞的過度活化的一種增殖性疾病。針對肺纖維化有效的治療方法尚在探索中而其發(fā)病率逐年升高，因而脂氧素對肺纖維化的保護作用也越來越受到關(guān)注。目前公認的脂氧素對肺纖維化的保護機制作用主要是其能抑制β1-轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）誘導(dǎo)的成纖維細胞的增加及膠原蛋白的表達、抑制結(jié)締組織生長因子（CTGF）刺激人成纖維細胞的增殖[21]。另外在脂氧素和博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的小鼠模型中，其主要的抗纖維化作用是通過抑制炎癥及抑制成纖維細胞聚集分化而導(dǎo)致的基質(zhì)沉著[22]。

2.3 脂氧素與急性肺損傷（ALI） ALI主要因為非心源性因素引起的急性、進行性呼吸功能不全，急性期主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷、肺泡上皮及毛細血管內(nèi)皮破壞，發(fā)展至嚴(yán)重階段被稱為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），可出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官功能衰竭甚至死亡。脂氧素對ALI/ARDS的保護作用有以下的可能機制：（1）脂氧素可通過促進Nrf2蛋白ser40位點的磷酸化而穩(wěn)定氣道上皮細胞鈣粘蛋白（E-cadherin）的表達從而發(fā)揮其對ALI的保護作用[23]。（2）在膿毒血癥的病理過程中，脂氧素及ALXs的表達水平均增高[24]，LX通過與其特異性受體結(jié)合后，可抑制炎性細胞、COX-2及炎癥因子PGE2的表達和產(chǎn)生，同時還能增加抗炎癥因子的產(chǎn)生，從而阻止炎癥進一步發(fā)展為ALI/ARDS。（3）有試驗研究發(fā)現(xiàn)，LXA4能顯著抑制由細菌內(nèi)毒素的主要成分脂多糖（LPS）刺激后誘發(fā)的P13K/Akt信號途徑的磷酸化，上調(diào)肺泡上皮囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）及肺泡上皮的鈉離子通道的多種亞型細胞的蛋白表達，提高Na/K-ATP酶的活性的同時可減少IL-6及TNF-α的生成[25，26]，從而促進肺泡水腫液體的清除及減輕肺組織損傷。（4）脂氧素可誘導(dǎo)血紅素氧合酶（HO）-1的生成，一方面減少NO的生成，另一反面發(fā)揮HO-1的抗氧化能力，減少氧自由基生成，減輕肺組織損傷[27]。

2.4 脂氧素與慢性阻塞性肺疾病（COPD） COPD是一種具有慢性不完全性氣流受限特征的肺部疾病，雖然病程呈進行性發(fā)展，但可以預(yù)防及控制其急性發(fā)作。細菌感染是COPD的急性發(fā)作重要誘因，脂氧素作為一種內(nèi)源性抗炎介質(zhì)，必定與COPD炎性發(fā)作的保護作用有著密切關(guān)系。大量的白細胞及炎癥因子在感染的刺激下數(shù)目增多，促進脂氧素的合成增多，脂氧素與其特異性受體結(jié)合后，可抑制炎癥細胞及炎癥因子的進一步浸潤，同時能增加抗炎癥因子的產(chǎn)生、促進炎癥部位的組織修復(fù)，從而縮短COPD急性加重期病程及減少發(fā)病率。有實驗發(fā)現(xiàn)，脂氧素在COPD的臨床加重期的表達高于臨床緩解期，脂氧素的表達與COPD患者的肺功能成正相關(guān)關(guān)系[28]，表明脂氧素可能會通過改善氣道的阻塞而提高COPD患者的肺功能及生活質(zhì)量。

2.5 脂氧素與細菌性肺炎 細菌性肺炎主要是由于病源體感染誘發(fā)機體啟動炎癥反應(yīng)以抵抗感染性損傷而出現(xiàn)的一系列臨床表現(xiàn)，中性粒細胞和單核巨噬細胞在其病理發(fā)展過程中扮演重要角色。脂氧素主要是通過抑制IL-1β、TFN-α而導(dǎo)致炎性細胞因子的表達下降，防止機體由于抗感染免疫應(yīng)答的過度活化而引起自身組織的嚴(yán)重損傷，同時促進巨噬細胞吞噬中性粒細胞碎片能有效阻止炎性細胞釋放物對組織造成繼發(fā)性的損傷，保護機體免受“瀑布”性炎癥效應(yīng)的損害。脂氧素調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子的平衡從而可增加抗炎藥物治療的有效性，減低由于大量、長期使用抗生素導(dǎo)致機體易感性增加的風(fēng)險，提高機體的防御能力。同時脂氧素可減輕氣道的炎癥損傷、改變氣道血管通透性、減輕炎性細胞滲出及促進組織修復(fù)而維護了呼吸道的結(jié)構(gòu)及功能完整性，反而可促進細菌的清除、限制炎癥損傷，充分發(fā)揮脂氧素在細菌性肺炎中的抗炎促消退作用。

2.6 脂氧素與肺癌 目前研究顯示，肺癌的發(fā)生發(fā)展與反復(fù)炎癥刺激及腫瘤血管形成有密切關(guān)系，即癌癥的發(fā)生可能與炎癥的消退障礙及腫瘤生長微環(huán)境的順利形成有關(guān)。脂氧素在肺癌的發(fā)展過程中，一方面可通過發(fā)揮其對炎癥的特殊抑制作用降低腫瘤的發(fā)生及阻止腫瘤的侵襲，另一方面通過下調(diào)體內(nèi)的促血管生成因子[主要是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）]和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的表達而減少腫瘤的血管形成[29]，能一定程度抑制腫瘤細胞的生存及轉(zhuǎn)移。另外有試驗證實，脂氧素能通過對調(diào)節(jié)性B細胞的抑制而減少調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量、顯著增強 CD8+T細胞的殺傷能力，從而間接發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，脂氧素在抗炎促消退的病理過程中起關(guān)鍵作用，在呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的保護性作用也已基本得到證實。雖然目前脂氧素在臨床的相關(guān)試驗研究較少，但相信隨著研究的深入，脂氧素的病理生理意義、生物學(xué)活性及其在呼吸系統(tǒng)各個疾病的作用機制將得到全面闡明，并且將有越來越多穩(wěn)定性較好的脂氧素及其衍生物可應(yīng)用于臨床，并為呼吸系統(tǒng)疾病甚至其他系統(tǒng)疾病的治療提供安全有效的新策略。

[1] Levy BD．Lipoxins and lipoxin analogs in asthma．Prostaglandins,leukotrienes, and essential fatty acids,2005,73(3-4):231-237．

[2] Serhan CN．Lipoxin biosynthesis and its impact in inflammatory and vascular events．Biochimica et biophysica acta,1994,1212(1):1-25．

[3] Fierro IM,Serhan CN．Mechanisms in anti-inflammation and resolution: the role of lipoxins and aspirin-triggered lipoxins．Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas,2001,34(5):555-566．

[4] 馬利,黃中華,梁寧．炎癥調(diào)控介質(zhì)-脂氧素的研究進展．中國臨床新醫(yī)學(xué),2010,3(1):92-94．

[5] Pouliot M,McDonald PP,Borgeat P,et al．Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor stimulates the expression of the 5-lipoxygenase-activating protein(FLAP)in human neutrophils．The Journal of experimental medicine,1994,179(4):1225-1232．

[6] Clarkson MR,McGinty A,Godson C,et al． Leukotrienes and lipoxins: lipoxygenase-derived modulators of leukocyte recruitment and vascular tone in glomerulonephritis．Nephrology,dialysis,transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association,1998,13(12): 3043-3051．

[7] 吳升華．脂氧素研究進展．國外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗學(xué)分冊,2003,24(5):255-257．

[8] Levy BD,De Sanctis GT,Devchand PR,et al．Multi-pronged inhibition of airway hyper-responsiveness and inflammation by lipoxin A(4)．Nature medicine,2002,8(9):1018-1023．

[9] Hachicha M,Pouliot M,Petasis NA,et al．Lipoxin(LX)A4 and aspirin-triggered 15-epi-LXA4 inhibit tumor necrosis factor 1alpha-initiated neutrophil responses and trafficking: regulators of a cytokine-chemokine axis．The Journal of experimental medici ne,1999,189(12):1923-1930．

[10] Serhan CN,Yacoubian S,Yang R．Anti-inflammatory and proresolving lipid mediators．Annual review of pathology,2008,3(1):279-312．

[11] Bandeira-Melo C,Bozza PT,Diaz BL,et al．Cutting edge:lipoxin(LX)A4 and aspirin-triggered 15-epi-LXA4 block allergen-induced eosinophil trafficking．Journal of immunology,2000, 164(5): 2267-2271．

[12] 張力,萬敬員,葉篤筠．脂氧素與炎癥消退．生命的化學(xué),2004,24(1):61-63．

[13] Fierro IM,Kutok JL,Serhan CN．Novel lipid mediator regulators of endothelial cell proliferation and migration: aspirin-triggered-15R-lipoxin A(4)and lipoxin A(4)．The Journal of pharmacology and experimental therapeutics,2002,300(2):385-392．

[14] Serhan CN．Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology．Nature,2014,510(7503):92-101．

[15] 許宏蓉,周曉燕,呂農(nóng)華．脂氧素在消化系統(tǒng)疾病中的保護作用．中國病理生理雜志,2014,30(7):1223-1227．

[16] Serhan CN．Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution．Prostaglandins,leukotrienes,and essential fatty acids,2005, 73(3-4):141-162．

[17] Zhou XY, Li YS, Wu P, et al． Lipoxin A(4)inhibited hepatocyte growth factor-induced invasion of human hepatoma cells．Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology, 2009,39(9):921-930．

[18] Hao H,Liu M,Wu P,et al．Lipoxin A4 and its analog suppress hepatocellular carcinoma via remodeling tumor microenvironment．Cancer letters,2011,309(1):85-94．

[19] Planaguma A,Kazani S,Marigowda G,et al．Airway lipoxin A4 generation and lipoxin A4 receptor expression are decreased in severe asthma．American journal of respiratory and critical care medicine,2008,178(6):574-582．

[20] 肖建,楊曉東,李樹民,等．支氣管哮喘患者血清脂氧素A4水平的變化及其意義．微量元素與健康研究,2017,43(1):8-9．

[21] Kowal-Bielecka O,Kowal K,Distler O,et al．Mechanisms of Disease: leukotrienes and lipoxins in scleroderma lung diseaseinsights and potential therapeutic implications．Nature clinical practice Rheumatology,2007,3(1):43-51．

[22] Martins V,Valenca SS,Farias-Filho FA,et al．ATLa,an aspirintriggered lipoxin A4 synthetic analog,prevents the inflammatory and fibrotic effects of bleomycin-induced pulmonary fibrosis．Journal of immunology,2009,182(9):5374-5381．

[23] Cheng X,He S,Yuan J,et al．Lipoxin A4 attenuates LPS-induced mouse acute lung injury via Nrf2-mediated E-cadherin expression in airway epithelial cells．Free radical biology amp;medicine, 2016,93:52-66．

[24] Sordi R,Menezes-de-Lima O Jr,Horewicz V,et al．Dual role of lipoxin A4 in pneumosepsis pathogenesis．International immunoph armacology,2013,17(2):283-292．

[25] Yang Y,Cheng Y,Lian QQ,et al．Contribution of CFTR to alveolar fluid clearance by lipoxin A4 via PI3K/Akt pathway in LPS-induced acute lung injury．Mediators of inflammation,2013,2013(6):862628．

[26] Wang Q,Lian QQ,Li R,et al．Lipoxin A(4)activates alveolar epithelial sodium channel,Na,K-ATPase,and increases alveolar fluid clearance．American journal of respiratory cell and molecular biology, 2013,48(5):610-618．

[27] 金勝威,張力,姚尚龍,等．脂氧素A4對內(nèi)毒素誘導(dǎo)小鼠肺內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響．中國急救醫(yī)學(xué),2006,26(8):594-596．

[28] 楊麗,杜井峰,蘇志強,等．脂氧素在COPD中的變化及與肺功能的關(guān)系．齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,34(11):1615-1616．

[29] 陳瀅．脂氧素A4抑制H22荷瘤小鼠腫瘤生長及其血管生成作用的研究．華中科技大學(xué),2009．

[30] 王崢．脂氧素A4通過調(diào)節(jié)性B細胞在抗腫瘤免疫中的作用研究．華中科技大學(xué),2015．

519000 暨南大學(xué)附屬珠海市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

*通信作者