李超 俞章平 余晗俏 鐘憶周

老年穩(wěn)定性冠心病抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療的進展

李超 俞章平 余晗俏 鐘憶周

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，被稱為冠心?。╟oronary heart disease，CHD）。冠心病是危害老年人（≥75歲）人群健康的主要原因之一，并且也是老年人群住院與再住院的主要原因，相關流行病學調查表明，其患病率隨年齡增加而增加[1]。除急性冠脈綜合癥（ACS）以外，穩(wěn)定性冠心?。╯table coronary artery disease，SCAD）涵蓋了冠心病病程中的各個階段，包括動脈粥樣硬化性狹窄、微血管障礙、冠脈痙攣。其治療的原則改善冠狀動脈的血供和降低心肌的耗氧，同時在治療動脈粥樣硬化治療基礎上規(guī)范抗血小板治療降低心血管事件的發(fā)生率[2]。抗血小板聚集藥物在降低心血管事件的同時，又無法避免損傷消化道黏膜，即使小劑量的阿司匹林片也可能增加消化道出血發(fā)生率，嚴重時可致患者死亡。國外相關研究證實，冠心病患者抗血小板治療并發(fā)出血最常見的部位是消化道出血[3]。老年人器官功能的減退及多種伴隨疾病影響抗血小板藥物藥代動力學，肝臟對藥物的代謝轉化能力降低，腎臟對藥物的清除能力降低，藥物半衰期延長，可見老年人屬于抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，且年齡于危險系數(shù)呈正相關。因此，老年穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療過程中如何科學、合理的預防和治療消化道損傷尤為重要。

1 抗血小板藥物導致消化道損傷的機制

1.1 阿司匹林 阿司匹林屬于環(huán)氧酶抑制劑，常見的不良反應為消化道癥狀，一項薈萃分析表明：接受阿司匹林治療的患者，胃腸道出血的發(fā)生率為2.7%，劑量和出血呈正相關性[4]。國內(nèi)相關研究表明[5]，阿司匹林服用劑量＜100mg時，胃腸道反應出現(xiàn)概率為1.1%，而當劑量達到100～325mg時出現(xiàn)概率則增加了2倍，當劑量＞325mg時出現(xiàn)胃腸道反應癥狀的概率為2.5%。阿司匹林在酸性環(huán)境下部分不能離子化的原型溶解于胃液，引起白三烯等細胞毒性物質釋放，直接侵襲胃腸黏膜；另一部分脂溶性的原型能穿透胃黏膜上皮細胞膜，直接刺激局部胃黏膜的粘液下層磷脂，破壞胃黏膜的疏水層保護屏障。吸收入血后阿司匹林導致環(huán)氧化酶（COX）活性中心發(fā)生化學修飾，抑制胃黏膜 COX-1和COX-2活性，干擾胃十二指腸黏膜產(chǎn)生前列腺素，減少淺表細胞的粘液和HC03-分泌及胃黏膜血流，削弱黏膜保護屏障作用[6]。

1.2 氯吡格雷 氯吡格雷作為ADP受體拮抗劑，應用于心腦血管疾病防治已達15年，但氯吡格雷對消化道損傷日益引起臨床醫(yī)生的關注，一項回顧性病例對照研究表明，接受氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（100mg/d）治療的患者，胃腸道出血發(fā)生分別為2.0%和2.8%，因胃腸道出血需要住院治療的比例分別為0.7%和1.1%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[7]。與阿司匹林直接損傷消化道黏膜不同，氯吡格雷通過非競爭性抑制ADP受體拮抗，抑制血小板釋放內(nèi)皮增生和加速修復潰瘍的血管內(nèi)皮生長因子，導致新生血管形成減少，延遲潰瘍愈合。此外，氯吡格雷會惡化已存在的胃腸道黏膜損傷，例如阿司匹林、NSAIDs以及Hp感染導致的消化道損傷[8]。

1.3 替格瑞洛 與氯吡格雷比較，替格瑞洛血小板抑制作用更早、更強 、更持久，可進一步減少患者缺血性疾病的發(fā)生和總病死率。但出血發(fā)生率明顯升高，替格瑞洛總出血發(fā)生率升高32%，其中消化道出血增加32%[9]。P2Y12受體主要通過血小板聚集反應環(huán)節(jié)激活血小板發(fā)揮生理止血作用，而替格瑞洛可逆結合作用于P2Y12受發(fā)揮抗血小板作用，不合理的應用會打破缺血和出血平衡，增加出血危險。相關研究表明[10]，替格瑞洛同氯吡格雷一樣對消化道黏膜均不存在直接損傷作用，但能夠抑制內(nèi)皮生長因子的分泌，在與阿司匹林聯(lián)用時，加重潰瘍的發(fā)生并影響其愈合。

2 老年SCAD口服抗血小板藥物的消化道損傷的預防

2.1 合理抗血小板藥物治療的適應癥 阿司匹林腸溶：如無用藥禁忌證，慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應服用阿司匹林，抗栓試驗協(xié)作組（ATT）薈萃分析顯示：小劑量（＜75 mg/d）療效較差，而大劑量（500～1500mg/d）和中等劑量（160～325mg/d）有效性降低，消化道癥狀增加，處于75～150mg/d劑量的療效和安全性最佳[11]，腸溶劑型阿司匹林不能降低消化道風險。長期使用阿司匹林片的老年患者應選擇最低有效劑量以降低消化道風險，推薦劑量為75～100mg/d，不宜掰開或咬碎服用，不建議餐后服用（多建議臨睡前服用），以降低胃腸道損傷風險。

2.2 氯吡格雷 若阿司匹林不能耐受或有禁忌癥時，推薦慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應服用氯吡格雷，但在阿司匹林所致消化道損傷方面，不推薦氯吡格雷替代阿司匹林。盡管CAPRIE研究顯示，服用氯吡格雷的患者因消化道出血住院的發(fā)生率與使用阿司匹林的比值為0.7：1.1，但該研究以325mg/d阿司匹林作為對照研究，而非目前臨床常用的阿司匹林75～150mg/d。

2.3 替格瑞洛 近期發(fā)表的 PEGAGUS-TIMI54研究闡述了在阿司匹林基礎上給予替格瑞洛（60mg或90mg，2次/d）或安慰劑對心肌梗死血栓風險高患者二級預防的療效和安全性[12]。結果顯示：與單用阿司匹林片比較，聯(lián)合替格瑞洛治療使患者主要不良心臟事件（MAC）絕對風險在60mg組下降1.27%（P＜0.05），90mg組下降1.19%（P＜0.05），兩個劑量組間療效無顯著差異，同時替格瑞洛治療組的出血事件均高于安慰劑組。盡管該研究表明，替格瑞洛用于穩(wěn)定性冠心病患者是獲益的，但隨著年齡增長，肝腎功能衰退，合并疾病多，聯(lián)合用藥多，替格瑞洛臨床研究中入選高齡患者（＞75歲）也較少且出血風險大，需謹慎替格瑞洛用于老年SCAD的二級預防。

2.4 識別易發(fā)生消化道損傷的高危人群 薈萃分析顯示，隨著年齡的增高，＞65歲的患者發(fā)生血栓、栓塞事件的風險進一步增加，但抗血小板藥物引起出血尤其是消化道出血的風險也顯著增加[13]。老年SCAD患者在使用抗血小板藥物之前，均應評估消化道不良反應的風險。若合并具備＞1項下列因素：有消化道出血、潰瘍病史；有胃食管反流病消化不良；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物；合用NSAIDs或糖皮質激素的患者；有吸煙、飲酒、Hp感染等，均屬于消化道損傷的高危人群。該人群應積極采用預防性的干預，如聯(lián)合PPI或H2受體阻斷劑抑制胃酸分泌預防消化道損傷，必要時聯(lián)合硫糖鋁、瑞巴派特加強胃黏膜保護治療；明確有無潰瘍活動期，篩查幽門螺桿菌，確定者可治愈潰瘍并根除幽門螺桿菌。

2.5 消化道出血評估 消化道出血是冠心病致死率增加的獨立風險因素，但目前缺乏針對穩(wěn)定性冠心病患出血風險評分，可建議參考 CRUSADE出血評分（基線紅細胞比容、肌酐清除率、心率、收縮壓、性別、充血性心力衰竭、糖尿病、外周血管病史或腦卒中），以便對老年 SCAD出血風險進行個體化評估。根據(jù)評分分為很低危（＜20）、低危（21～30）、中危（31～40）、高危（41～50）、很高危（＞50），其相應的院內(nèi)出血風險分別為3.1%、4.5%、8.6%、11.9%和19.5%。

2.6 合理應用抗酸藥物預防消化道損傷 近期臨床研究均發(fā)現(xiàn)，PPI抑制胃酸分泌提高胃內(nèi)PH值，還能激活機體的凝血系統(tǒng)，促進血小板在出血灶處的聚集，加速止血，明顯降低抗血小板藥物所致消化道損傷的發(fā)生率[14]，被作為預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物。消化道損傷的高危需聯(lián)合使用PPI，建議使用3～6個月，盡量避免大劑量（加倍標準劑量或以上），此后可換用H2RA或間斷使用PPI，不能耐受PPI者，可給予H2RA。雖然無PPI與氯吡格雷相互作用而增加心血管事件或總死亡率RCT研究證據(jù)，但考慮藥物代謝途徑，應盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。近些年來臨床研究表明[15]，PPI是心肌梗死的一項獨立危險因素，可能是內(nèi)效應，與是否使用氯吡格雷及年齡無關，故在使用 PPI之前均應評估心血管風險，若有心血管高風險，則不建議選擇 PPI，可選用H2RA受體拮抗劑替代預防。

2.7 規(guī)范聯(lián)合應用抗血栓藥物 阿司匹林與其他抗血小板的聯(lián)合明顯降低心血管事件，雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）研究結果表明，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后1年內(nèi)“無缺血事件”的穩(wěn)定患者，延長DAPT支架內(nèi)血栓形成和動脈粥樣硬化血栓事件均明顯下降。但藥物聯(lián)合應用明顯增加嚴重出血發(fā)生的危險，主要以消化道出血為主。因此，消化道損傷的高危人群盡量避免聯(lián)合抗血栓治療，必須長期使用聯(lián)合抗血小板治療的老年患者應選擇最低有效劑量，即阿司匹林為75～100mg/d，氯吡格雷為75mg/d，如需負荷量可酌情調整，而替格瑞洛在＞75歲老年人中使用需謹慎。如需進行PCI應盡量選擇裸金屬支架或置入第2代藥物涂層支架，以縮短DAPT的時間。

3 老年SCAD口服抗血小板藥物的消化道損傷的治療

3.1 輕度消化道損傷 老人SCAD口服抗血小板藥物期間出現(xiàn)胃腸道反應，如上腹痛或不適、上腹脹、惡心等，可在不停用抗血小板藥物的基礎上聯(lián)合PPI，并根據(jù)自身情況決定PPI聯(lián)合使用時間，建議連續(xù)使用≤6個月，此后間斷口服質子泵抑制劑或H2受體抑制劑，以免引起骨質疏松、骨折、肺炎、缺鐵性貧血等，若PPI不能耐受或存在禁忌證，可選用H2RA。口服阿司匹林片出現(xiàn)消化道不良反應，不推薦氯吡格雷替代阿司匹林，而應該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療，篩查并根治幽門螺旋桿菌。

3.2 消化道出血 老年 SCAD口服抗血小板期間出現(xiàn)消化道出血，是否停用抗血小板藥物需多學科合作共同商討權衡消化道出血的危險和心血管病的風險。若單用或聯(lián)合抗血小板和抗凝藥物時出現(xiàn)消化道出血（如 BARC出血分型＜3型），可在消化道出血控制的情況下，嚴密監(jiān)測下無需停用抗血小板藥物，同時建議聯(lián)合應用PPI或H2受體拮抗劑，根除幽門螺桿菌。出現(xiàn)致命性的消化道出血（如BARC出血分型≥3型）需減少藥物種類和劑量，當出血無法控制或可能威脅生命時，應立即停藥，明確輸血適應癥：血液動力學異常（低血壓）或嚴重貧血需輸血，而血液動力學穩(wěn)定、紅細胞壓積＞25%或血紅蛋白＞80g/L，可暫不輸血。臨床對照研究顯示，921例嚴重急性消化道出血的患者，隨機接受嚴格輸血指征（血紅蛋白＜7g/L）或寬松輸血策略（血紅蛋白＜9g/L），結果顯示嚴格輸血策略6周后的存活率較高[16-21]，故消化道出血時應謹慎輸血。目前無逆轉多數(shù)抗血小板藥物活性的有效方法，輸注新鮮的抗血小板藥物是唯一可行的方法。當積極對癥治療后消化道出血不能控制時，嚴重出血經(jīng)過支持治療無效時，可考慮輸入1～2個單位[機采血小板每單位（200m1）含2.5×1011血小板。老年SCAD消化道出血后，經(jīng)過積極對癥支持治療平穩(wěn)后，應該盡快恢復抗血小板治療，一般在充分治療后l周重啟抗栓治療可能是合理的選擇。

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321000 浙江省金華市人民醫(yī)院心內(nèi)科