喬雪竹 楊春曉

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·綜 述·

單發(fā)性皮質(zhì)下小梗死的早期神經(jīng)功能惡化的研究進展

喬雪竹 楊春曉

腦血管病已成為危害中老年人身體健康及生命的主要疾病，其中缺血性腦卒中占腦血管病的比例>70%[1]，進展性腦卒中是急性缺血性腦卒中的一種特殊類型，一直是備受關注的臨床問題。以往常將單發(fā)性皮質(zhì)下小梗死(Single Small Subcortical Infarctions, SSSI)與腔隙性腦梗死混為一談，后者被認為是由小動脈病變所致，主要以纖維蛋白樣降解或脂質(zhì)透明變性為病理特征，神經(jīng)功能缺損相對受限[2]；更多研究表明SSSI的病理機制還包括載體動脈粥樣硬化性病變閉塞穿支動脈，其早期神經(jīng)功能惡化(Early Neurological Deterioration, END)的發(fā)生率達20%～30%，并嚴重妨礙神經(jīng)功能恢復[3]。END發(fā)病機制并不明確，診斷標準國內(nèi)外亦無統(tǒng)一定論，微血管病變和動脈粥樣硬化都已被提出能獨立地促成SSSI患者出現(xiàn)END，為了更有效地應對SSSI患者臨床病情的進展惡化，闡明SSSI的病理機制及明確與進展相關的臨床預測因素尤為重要。本研究總結(jié)國內(nèi)外的相關研究，就其病理機制、分類、臨床預測因素及治療等方面的研究進展進行總結(jié)。

1 SSSI概念及發(fā)病機制

SSSI是指位于大腦深部白質(zhì)的穿支動脈供血區(qū)域的孤立性缺血灶，臨床上多見于基底節(jié)、內(nèi)囊、半卵圓中心、放射冠、丘腦、腦干等部位的孤立性小梗死，直徑通常<20 mm，其發(fā)病機制可以是載體動脈粥樣硬化斑塊或血栓堵塞了穿支動脈，也可以是穿支動脈本身病變所致，絕不等同于純形態(tài)學描述的腔隙性腦梗死。

腦卒中的分類標準目前采用2011年由高山、王擁軍等為代表提出的CISS (Chinese Ischemic Stroke Subclassification)分型[4]，包括大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)、心源性腦卒中(Cardiogenic Stroke, CS)、穿支動脈疾病(Parental Artery Disease, PAD)、其他病因(Other Etiologies，OE)和病因不明 (Undeterm Inedetiology, UE)。其中，LAA又包含①載體動脈粥樣硬化堵塞穿支動脈，表現(xiàn)為穿支動脈孤立性梗死和載體動脈粥樣斑塊形成；②動脈到動脈栓塞，表現(xiàn)為多發(fā)、皮層或區(qū)域性梗死；③低灌注/栓子清除下降，表現(xiàn)為分水嶺梗死。PAD又包含動脈粥樣硬化型和玻璃樣變型2種[5]。

根據(jù)CISS分型標準，SSSI既與PAD發(fā)病機制相關，又與LAA的載體動脈粥樣硬化性穿支動脈閉塞密切關聯(lián)。綜合國內(nèi)外相關研究，SSSI的發(fā)病機制歸結(jié)為5種:①局限性載體動脈粥樣硬化閉塞穿支動脈；②載體動脈與穿支動脈結(jié)合交界處斑塊延伸至穿支動脈引起穿支動脈閉塞；③廣泛性載體動脈粥樣硬化閉塞穿支動脈；④穿支動脈近端粥樣硬化性閉塞；⑤穿支動脈遠端的脂質(zhì)玻璃樣變性[6]。

2 SSSI分類

2.1 根據(jù)梗死位置與載體動脈的關系分類

韓國Nah等[7]一項研究認為，SSSI可以根據(jù)梗死位置和動脈主干的關系進行分類。穿支供血遠端區(qū)域[distal SSSI (dSSSI)]：梗死病灶位于與動脈主干臨近的穿支動脈供血遠端區(qū)域，即未延伸至主干分支處；穿支供血近端區(qū)域[proximal SSSI (pSSSI)]：梗死病灶位于與動脈主干臨近的穿支動脈供血近端區(qū)域，即延伸至主干分支處。即在DWI橫軸位上幕上的梗死灶累及基底節(jié)的最底面即中腦消失的上一層面和中腦、腦橋或延髓腹側(cè)表面的為近端梗死，否則為遠端梗死[8]。

2.2 根據(jù)病灶形態(tài)分類

Kim 和 Yoon[6]研究發(fā)現(xiàn)，兩種穿支動脈不同的病理改變可導致不同形態(tài)的選擇性梗死。線形SSSI: 穿支動脈疾病的動脈粥樣硬化型通常閉塞穿支動脈近端，可引起從基底節(jié)至腦實質(zhì)的梗死，在冠狀面影像中呈線形，通常累及3個或3個以上層面；圓(或橢圓)形SSSI：脂質(zhì)玻璃樣變型則影響穿支動脈的遠端，往往造成小直徑小體積梗死，病灶在冠狀影像上呈圓形或橢圓形。

3 早期神經(jīng)功能惡化(Early Neurological Deterioration, END)[9]

END是指發(fā)病72 h內(nèi)應用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表NIHSS評分增加≥4分，表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)持續(xù)加重，有嚴重殘疾甚至死亡的可能，主要有3種模式：進展型；復發(fā)型；有癥狀性出血性轉(zhuǎn)歸。有研究表明MCA狹窄組動脈粥樣硬化比例、入院即刻NIHSS評分均高于MCA 非狹窄組，病灶在DWI冠狀位上多呈線形，易出現(xiàn)進展，且進展程度較重。MCA狹窄組患者梗死病灶在DWI冠狀位上多表現(xiàn)為圓形或橢圓形，動脈粥樣硬化比例偏低，LA評分及EPVS評分偏高[10]。不規(guī)則形態(tài)病灶的SSSI是發(fā)生END的獨立預測因素，并且短期功能及預后表現(xiàn)較差。研究中不規(guī)則形態(tài)表現(xiàn)為有多個角狀突起或呈簇狀聚集的病灶，其機制可能是動脈粥樣硬化斑塊堵塞了較大穿支血管，進而累及較多次級血管或較大穿支動脈內(nèi)的斑塊附近發(fā)生血栓漸進性疊加或不穩(wěn)定斑塊破裂、脫落隨血流堵塞遠端小血管所致[11]。

梗死灶位于后部側(cè)腦室旁鄰近側(cè)腦室邊界的SSSI易發(fā)生END，可作為預測 MCA 穿支動脈供血區(qū)梗死患者END的神經(jīng)影像學標記物。在梗死體積相同的情況下梗死灶位于后部側(cè)腦室旁更易發(fā)生END的可能機制包括①主要由 MCA深穿支動脈供血，側(cè)支循環(huán)很少或完全缺如，一旦因動脈粥樣硬化閉塞極易導致病變范圍擴大而呈現(xiàn)病情惡化；②后部側(cè)腦室旁與皮質(zhì)脊髓束的運動纖維分布密切相關，更易發(fā)生神經(jīng)功能惡化。目前研究多集中在MCA供血區(qū)，后循環(huán)病灶模式及動脈主干病變之間是否存在相關性的研究較少，韓獻軍等[12]前瞻性納入了椎基底動脈穿支供血區(qū)的分布模式與END及發(fā)病30 d功能預后的關系：與非END組比較，END組糖尿病、NIHSS評分、動脈主干病變、 無癥狀性腦動脈粥樣硬化、pSSSI比例明顯增多(P<0.05，P<0.01)。Logistic回歸分析表明，pSSSI與END獨立相關，并直接影響到患者的短期預后，這與Changqing Zhang等[13]的研究結(jié)果相符。

DWI影像學滴水征是穿支動脈供血區(qū)梗死特殊模式特征之一，病理機制為穿支動脈口或近端病變所致，穿支動脈分支入口處斑塊延展可造成2條小穿支動脈開口同時閉塞，影像學滴水征或可作為END的預測指標[14]。

4 SSSI的危險因素及與END相關的預測因素

pSSSI的顱內(nèi)動脈粥樣硬化的特征明顯，冠心病、高脂血癥等動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯增高。不伴有動脈主干狹窄(無動脈主干狹窄或閉塞證據(jù))的dSSSI與pSSSI比較，高血壓病、腦白質(zhì)疏松和微出血等小動脈疾病的特征明顯[8]。從MCA到BA到VA，pSSSI和糖尿病的發(fā)病率顯著增高，dSSSI的發(fā)病率降低(P<0.001)。腦干合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、載體動脈狹窄、頸動脈粥樣硬化方面危險因素的幾率明顯高于幕上組，提示隨著梗死部位從高到低(由幕上至腦干)，動脈粥樣硬化標志愈明顯，小動脈特征不明顯[15]。不同來源動脈的SSSI其LDL-C及超敏-C反應蛋白水平不同，伴有動脈主干斑塊形成或狹窄的SSSI其LDL-C及超敏-C反應蛋白水平更高，有更多動脈粥樣硬化因素參與其發(fā)病機制[16]。

動脈主干粥樣硬化性病變和穿支動脈粥樣硬化性損害引起的SSSI更易發(fā)生END，與腦白質(zhì)疏松、陳舊性腔隙性腦梗死、腦內(nèi)微出血無關；線形SSSI組糖尿病、高脂血癥、病灶側(cè)動脈主干狹窄、END的發(fā)生率要明顯增高，而圓形SSSI組高血壓病、腦白質(zhì)疏松的發(fā)生率要明顯增高(P<0.05或<0.01)，線形病灶的發(fā)病機制與動脈粥樣硬化的關系可能比較密切，而圓形病灶發(fā)病機制則更可能與脂質(zhì)透明樣變以及纖維蛋白的降解有關[17]。動脈狹窄程度超過50%是腦卒中進展及腦卒中后30 d內(nèi)再次腦卒中的獨立危險因素;狹窄程度≥70%者繼發(fā)其供血范圍內(nèi)缺血性腦卒中的風險最高[18]。

5 影像學技術(shù)

臨床上常用的評估腦血管狹窄的檢查手段有數(shù)字減影血管成像(DSA)、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)、CT血管成像(CTA)以及磁共振血管成像(MRA),由于影像學檢查的局限性，動脈主干狹窄的檢測率較低。3.0T高分辨磁共振成像(3T high-resolution MRI，3T HRMRI)[19]的動脈壁高分辨成像技術(shù)包括黑血序列以及血液、脂肪預飽和技術(shù)的應用能夠清晰地描繪血管壁和血管腔，能夠避免MRA高估血管狹窄程度的缺陷，較真實地反映腦動脈狹窄情況，明顯提高了伴有動脈主干狹窄的SSSI的檢測率。但是這些方法都不能十分準確地評估PAD，尤其對穿支動脈近端粥樣硬化性閉塞的評判略顯無力。有研究表明，7-Tesla MR對穿支動脈的分辨較敏感，可以使中等大小的動脈血管得以顯影，能夠稍微清晰地檢測到輕度的動脈粥樣硬化[20]，這為SSSI的診斷、治療、預防等提供寶貴信息，能更有效地指導臨床。

6 內(nèi)、外科治療

汪效松等[21]研究表明急性穿支動脈供血區(qū)梗死患者血漿纖維蛋白原及D-二聚體水平升高，與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義；同時因其可能存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進，所以進行降纖治療是可行的。對于伴有動脈主干狹窄的SSSI和不伴有動脈主干狹窄的pSSSI給予抗血栓、降脂治療效果可能更佳，對不伴有動脈主干狹窄的dSSSI應積極控制血壓。雙重抗血小板聚集能明顯抑制患者血小板聚集及血栓素合成酶釋放、降低凝血活性，改善纖溶，對于動脈粥樣硬化型SSSI具有較好的臨床療效。

國外大型前瞻性、多中心、臨床隨機對照研究WASID研究結(jié)果表明,目前臨床應用的抗血小板聚集及抗凝等抗栓藥物治療對于狹窄程度≥50%的顱內(nèi)大動脈狹窄無效,不能降低其發(fā)生缺血性腦卒中的風險。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形支架置入術(shù)(PTAS)[22]現(xiàn)已廣泛應用于癥狀性顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄的治療，術(shù)后聯(lián)合抗血小板聚集藥物治療有利于預防血栓形成或動脈-動脈栓塞造成再次缺血性腦卒中。

綜上所述，SSSI發(fā)生END與梗死灶部位、形態(tài)有關，pSSSI、線形、不規(guī)則形態(tài)的病灶均易發(fā)生END，其機制都與動脈粥樣硬化病變(動脈主干粥樣硬化性病變和穿支動脈粥樣硬化性損害)密切相關，其臨床意義在于完善腦血管檢查手段和篩查動脈粥樣硬化性病變，治療方案以抗動脈粥樣硬化為重點，控制粥樣硬化標志糖尿病、高脂血癥等預測因素，此外還應密切關注患者病情波動，影像學顯示缺乏側(cè)支循環(huán)、患者飲食不佳基礎上應及時補充血容量，必要時強化治療。另外，有研究指出急性期炎性反應、水腫及興奮性中毒都被認為是END可能的發(fā)生機制，需要在以后的研究中進一步驗證。

[1] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):258-273.

[2] Hao Z,Liu M,Wang D,et al.Etiologic subtype predicts outcome in mild stroke: prospective data from a hospital stroke registry[J].BMC Neurol,2013,13(1):154.

[3] Jeong HG,Kim BJ,Yang MH,et al.Neuroimaging markers for early neurologic deterioration in single small subcortical infarction[J].Stroke,2015,46(3):687-691.

[4] Gao S,Wang YJ,Xu AD,et al.Chinese ischemic stroke subclassification[J].Front Neurol,2011,2(2):6.

[5] Kwan MW,Mak W,Cheung RT,et al.Ischemic stroke related to intracranial branch atheromatous disease and comparison with large and small artery diseases[J].J Neurol Sci,2011,303(1/2):80-84.

[6] Kim JS,Yoon Y.Single subcortical infarction associated with parental arterial disease: important yet neglected sub-type of atherothrombotic stroke[J].International Journal of Stroke,2013,8(3):197-203.

[7] Nah HW,Kang DW,Kwon S,et al.Diversity of single small subcortical infarctions according to infarct location and parent artery disease:analysis of indicators for small vessel disease and atherosclerosis[J].Stroke,2010,41(12):2822-2827.

[8] Cho HJ,Roh HG,Moon WJ,et al.Perforator territory infarction in the lenticulostriate arterial territory: mechanisms and lesion patterns based on the axial location[J].Eur Neurol,2010,63(2):107-115.

[9] Yamamoto Y,Ohara T,Hamanaka M,et al.Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits[J].J Neurol Sci,2011,304(1/2):78-82.

[10]卜香葉,劉定華,牛國忠.大腦中動脈深穿支孤立性腦梗死的臨床分析[J].浙江臨床醫(yī)學,2016,18(7):1234-1236.

[11]邱忠明,段作偉,桑紅菲,等.大腦中動脈深穿支單發(fā)小梗死病灶形態(tài)與早期功能預后的關系[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(1):57-60.

[12]韓獻軍,張春寧,黃紅莉,等.椎基底動脈穿支動脈梗死與早期神經(jīng)功能惡化的關系[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(7):690-693.

[13]Zhang CQ,Wang YL,Zhao XQ,et al.Distal single subcortical infarction had a better clinical outcome compared with proximal single subcortical infarction[J].Stroke,2014,45(9):2613.

[14]于永鵬,遲相林,王默然,等.穿支動脈區(qū)梗死擴散加權(quán)成像影像學“滴水征”與進展性運動缺損的關系[J].中華腦科疾病與康復雜志(電子版),2013,3(6):9-14.

[15]Bang OY,Joo SY,Lee PH,et al.The course of patients with lacunar infarcts and a parent arterial lesion - Similarities to large artery vs small artery disease[J].Arch Neurol,2004,61(4):514-519.

[16]王鵬,高鴻,付志平.皮質(zhì)下單發(fā)小梗死不同來源動脈與LDL-C、超敏-C反應蛋白的相關性分析[J].心腦血管病防治,2012,12(4):270-271.

[17]顏穎穎,周琳.孤立性皮質(zhì)下小梗死不同形態(tài)病灶的臨床特征及與早期神經(jīng)功能惡化的關系[J].中國醫(yī)師進修雜志,2016,39(1):57-60.

[18]Takase K,Murai H,Tasaki R,et al.Initial MRI fingdings predict progressive lacunar infarction in the temtory of the lenticulostriate artery[J].Eur Neurol,2011,65(6):355-360.

[19]Hunter MA,Santosh C,Teasdale E,et al.High resolution double inversion recovery black blood imaging of cervical artery dissection using 3T Mr imaging[J].American Journal of Neuroradiology,2012,33(11):E133-E137.

[20]Kang CK,Park CA,Kim KN,et al.Non-Invasive visualization of basilar artery perforators with 7T Mr angiography[J].Journal of Magnetic Resonance Imaging,2010,32(3):544-550.

[21]汪效松,張旭,雷惠新,等.急性腦穿支動脈梗死患者血漿纖維蛋白原及D-二聚體濃度測定研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,10(9):1062-1063.

[22]葉子明,秦超,石勝良,等.血管內(nèi)支架治療癥狀性頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄的臨床分析[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(1):40-42.

(2016-09-25收稿)

150081 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科六病房

R743.3

A

1007-0478(2017)02-0147-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.019