朱威王英杰馬琦 吳國梁 翁習(xí)生

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

骨組織支架的最新進(jìn)展

朱威王英杰△馬琦 吳國梁 翁習(xí)生*

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

由于人口老齡化的加劇和社會(huì)人口年齡中位數(shù)的增加，骨科疾病引起了廣泛的關(guān)注。移植骨是用于修復(fù)骨缺損的良好材料，但是有二次手術(shù)及骨量來源等諸多限制。而廣泛應(yīng)用于臨床的骨植入物雖然在一定程度上提供了植入部位所需的機(jī)械強(qiáng)度、耐摩擦等性能，但由于其生物惰性，骨組織的生成不足，無法與骨組織形成緊密的骨性結(jié)合，導(dǎo)致不可避免的骨植入物松動(dòng)。為了克服這些困難，現(xiàn)在的支架通常是多孔的、復(fù)合的。本文從多孔支架、微載體、植入物表面理化性質(zhì)，植入物復(fù)合無機(jī)離子、細(xì)胞因子、干細(xì)胞等方面闡述新型支架內(nèi)的組織生成。

多孔支架；微載體；細(xì)胞因子；干細(xì)胞；無機(jī)離子

臨床上各種原因產(chǎn)生的大塊骨缺損常無法自發(fā)恢復(fù)，需要人工修復(fù)或人工促進(jìn)修復(fù)。由于良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和抗腐蝕性等優(yōu)勢(shì)，鈦金屬支架被廣泛應(yīng)用為臨床植入物的材料，例如人工關(guān)節(jié)假體、鈦板、鈦螺絲和螺帽。但是大塊的骨缺損往往會(huì)因?yàn)楣侵踩胛锏膹椥阅Ａ窟h(yuǎn)大于骨、骨植入物生物活性不足等導(dǎo)致植入物的松動(dòng)，如骨植入物表面的鈦顆粒一方面刺激巨噬細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，會(huì)導(dǎo)致炎癥性骨溶解[1,2]；此外促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨吸收增加[2]；將小鼠暴露于高劑量二氧化鈦（Tio2）納米顆粒，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的濃度減少約50%[3]，低劑量的Tio2納米顆?？捎绊懷h(huán)中血管生成細(xì)胞的功能[4]等，給患者帶來極大的痛苦。自體骨或同種異體骨移植可以在組織再生方面取得良好效果，但是有骨量來源受限及二次手術(shù)等弊端[5,6]，為了克服現(xiàn)有的鈦金屬植入物的弊端，相關(guān)科學(xué)領(lǐng)域致力于提高鈦金屬的生物活性、降低鈦金屬的彈性模量、促進(jìn)鈦金屬周圍以及內(nèi)部的組織生成，從而降低假體松動(dòng)率。理想的支架復(fù)合細(xì)胞或生物活性因子的可生物降解性材料組成，在血管、骨組織生成的同時(shí)緩慢降解[7]，本文將從多個(gè)方面分析現(xiàn)有金屬支架的生物學(xué)性質(zhì)。

1 多孔支架

3D打印因其良好的快速成型技術(shù)而越發(fā)受到重視。有研究表明利用3D打印技術(shù)制備孔洞直徑大小在250～600 mu，可以支持血管張入。在支架內(nèi)部接種成骨細(xì)胞則可以誘導(dǎo)組織生長，達(dá)到治療大塊缺損的目的[8]。有研究在多孔鈦金屬支架內(nèi)部填充透明質(zhì)酸載體，成纖維細(xì)胞生長因子復(fù)合在凝膠載體或羥基磷灰石中[9]，以大鼠脛骨骨缺損為模型，病理切片發(fā)現(xiàn)上述復(fù)合措施明顯促進(jìn)血管生成。透明質(zhì)酸凝膠的生物相容性較好，合成簡便，在臨床中有著較為廣泛的應(yīng)用。此類凝膠越來越多的作為人工植入物中的細(xì)胞因子承載載體，在局部發(fā)揮緩釋效果，促進(jìn)組織工程張入。于此同時(shí)，殼聚糖水凝膠也受到廣泛關(guān)注，在藥物緩釋系統(tǒng)及抗菌方面起到重要的效果。

2 新型無機(jī)微載體注入多孔支架，促進(jìn)組織再生

以生物無毒性的磷酸鹽玻璃為微載體，將鈦金屬和鈷金屬復(fù)合在微載體中，鈷金屬通過模擬缺氧環(huán)境，刺激血管生成，研究發(fā)現(xiàn)，鈦鈷磷酸鹽玻璃可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與成熟，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）可以在鈦鈷磷酸鹽玻璃微載體表面良好的生長，如果我們將負(fù)荷有鈦鈷金屬的微載體注入骨植入物的微孔中，微載體可以作為骨再生的微單元，促進(jìn)骨組織和血管形成[7]。為了比較負(fù)荷鈦金屬的微載體與普通組織培養(yǎng)物對(duì)細(xì)胞的影響，通過比較細(xì)胞在磷酸鈦玻璃和標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)塑料上VEGF的生成量，發(fā)現(xiàn)磷酸鈦玻璃可以顯著的促進(jìn)VEGF的分泌，如果再向磷酸鈦玻璃中混入一定比例的氧化鈷，可進(jìn)一步促進(jìn)VEGF的生成，這意味著這種新型材料可以促進(jìn)血管的生成，而實(shí)驗(yàn)表明：含有氧化鈷的磷酸鈦玻璃是生物相容性穩(wěn)定的材料[10]，以上兩個(gè)研究中，玻璃為細(xì)胞的黏附提供了穩(wěn)定的表面，并且具有一定的生物活性。

3 骨植入物添加涂層，增加植入物的生物活性

使用微弧氧化法在二氧化鈦磷酸鈣涂層（TCP）中添加不同量的鈷金屬，鈷金屬表面有一個(gè)微孔，平均直徑3～4 μm，使用30～60 nm的顆粒均勻地覆蓋微孔，含有鈷金屬的TCP涂層可以在生物環(huán)境中長期、牢固地結(jié)合在鈦金屬表面，分別將大鼠骨髓干細(xì)胞（RMSCs）接種至含有鈷金屬的TCP和不含鈷金屬的TCP涂層，發(fā)現(xiàn)RMSCs在含有鈷的涂層表面表達(dá)了更多的與骨和血管生成有關(guān)的標(biāo)志物，鈷可以促進(jìn)血管、骨生成，但鈷的促組織再生作用有最佳劑量[11]。

將鼠成骨細(xì)胞接種在聚已內(nèi)酯涂層和羥基丁酸涂層上，兩個(gè)涂層表面的細(xì)胞增殖活性相同，但聚已內(nèi)酯表面的細(xì)胞活力更強(qiáng)，研究者使用聚已內(nèi)酯作為涂層，在涂層中加入血管生成因子，如：VEGF與高遷移率組蛋白-1，與不添加血管生成因子的聚已內(nèi)酯相比，添加組并沒有顯示出明顯的促血管生成作用，原因可能是聚已內(nèi)酯固定的血管生成因子太少[12]。為了增加生長因子的固定效率和緩釋效果，可以使用寡聚核苷酸固定技術(shù)，先將重組人血管內(nèi)皮生長因子165（rhVEGF-165）結(jié)合在含有30個(gè)堿基的非編碼單鏈DNA上，其互補(bǔ)鏈結(jié)合在噴砂酸蝕（SLA）的鈦表面，通過雜交技術(shù)使兩個(gè)寡聚核苷酸單鏈互補(bǔ)結(jié)合，從而將rhVEGF-165牢固結(jié)合在鈦表面，將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）分別接種在特異性結(jié)合rhVEGF-165的鈦表面和非特異性結(jié)合rhVEGF-165的鈦表面，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在特異性結(jié)合rhVEGF-165的鈦表面有更強(qiáng)的增殖活性，rhVEGF-165也可以誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生假性血友病因子（vWF）進(jìn)一步參與血管生成，研究比較了特異性結(jié)合和非特異性結(jié)合兩組的rhVEGF-165結(jié)合率與釋放速度，發(fā)現(xiàn)特異性結(jié)合組rhVEGF-165的結(jié)合率更高，緩釋效果良好[13]。

通過光電刺激金屬表面，金屬表面可以產(chǎn)生H2O2，在體外，控制釋放的H2O2顯著促進(jìn)了血管的生成。有研究表明，在鈦表面覆蓋鎂金屬，可以構(gòu)建一個(gè)電化學(xué)系統(tǒng)，通過系統(tǒng)內(nèi)的電子轉(zhuǎn)移持續(xù)生成H2O2。體外試驗(yàn)表明，H2O2的控制釋放能促進(jìn)血管的生成，但是需要更多的體內(nèi)試驗(yàn)來驗(yàn)證該效果[14]。

為了模仿生物體內(nèi)的環(huán)境，有研究人員將細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）作為TiO2植入物的涂層，發(fā)現(xiàn)，ECM涂層可以減少植入物表面浸潤的炎癥細(xì)胞數(shù)量[15]。此外，ECM涂層可以增加鈦金屬植入物的生物相容性，但是在犬模型中，ECM表現(xiàn)出高度的組織特異性，來自于內(nèi)皮細(xì)胞的ECM可以使植入物表面在體內(nèi)完全的內(nèi)皮化，而平滑肌來源的ECM血小板的黏附能力差，內(nèi)皮化能力較低[16]。將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞接種在固定有層粘連蛋白的鈦氧薄膜表面，與未固定層粘連蛋白的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量更多、生長狀況更好[17]。關(guān)于TiO2的生物學(xué)行為，采用陽極氧化法制備新型高強(qiáng)度的TiO2納米管陣列薄膜，通過對(duì)納米管底部進(jìn)行腐蝕獲得兩端通透的TiO2納米管陣列薄膜。在納米管陣列薄膜表面和高分子透析膜表面種植人腎小管上皮細(xì)胞（HK-2）細(xì)胞和HUVEC，對(duì)比TiO2納米管陣列薄膜、聚醚砜（PES）、混合纖維素以及再生纖維素4種薄膜材料表面的細(xì)胞生長狀況，結(jié)果顯示，TiO2納米管陣列薄膜最有利于細(xì)胞的黏附及增殖，細(xì)胞活性最高，雖然研究者最初的設(shè)計(jì)是應(yīng)用于人工腎的研發(fā)，但我們可以將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等接種在TiO2納米管陣列薄膜上，與其他優(yōu)良的材料對(duì)比細(xì)胞的增殖與黏附能力[18]。

4 骨植入物表面理化性質(zhì)的生物學(xué)作用

骨植入物表面與機(jī)體直接接觸，具有非常重要的作用，通過改良植入物的物理、化學(xué)性質(zhì)以獲得更高的組織生成效率也是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。對(duì)比植入物表面的粗糙程度，發(fā)現(xiàn)粗糙表面相對(duì)于光滑表面能更好地促進(jìn)成骨細(xì)胞的成熟，此外，植入物的表面自由能（植入物表面分子比內(nèi)部分子多出來的能量）越大，表面與其他分子的黏附能力就愈強(qiáng)，從而加強(qiáng)成骨細(xì)胞成熟[19]。

有研究人員使用粗糙的鈦合金（鈦－鋁－釩）、光滑的鈦合金和聚醚醚酮三種材料分別培養(yǎng)成骨細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈦合金上調(diào)了可以識(shí)別膠原蛋白1的整合素的表達(dá)，并且粗糙鈦合金的上調(diào)作用最強(qiáng)[20]。有研究者分析了BMSCs在不同表面的生物學(xué)行為，分別是雙酸腐蝕表面的鈦合金、羥基磷灰石涂層表面的鈦合金、SLA表面的鈦合金，BMSCs在噴砂－酸蝕表面的增殖活性更強(qiáng)，分子學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，噴砂－酸蝕表面的鈦合金促進(jìn)了某些基因的表達(dá)，而這些基因調(diào)控著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞黏附等[21]。以上實(shí)驗(yàn)說明植入物的粗糙表面較光滑表面更強(qiáng)有力地促進(jìn)骨形成。為了進(jìn)一步增加骨植入物的表面活性，可以使用其他金屬代替鈦金屬，我國學(xué)者將多孔鈦金屬、多孔鉭金屬分別植入新西蘭大白兔兩側(cè)豎脊肌中，肌肉纖維及纖維組織早期在孔隙直徑為400～600 μm的多孔鉭表面及孔隙內(nèi)生長，晚期膠原纖維延展，相互連接并充滿孔隙。硬組織切片顯示：隨時(shí)間的延長，多孔鉭-肌肉界面形成薄而致密的血管化包膜，孔隙內(nèi)充滿肌肉、纖維組織和小血管，多孔鉭金屬有望成為骨修復(fù)的新材料[22]。

還有研究者使用了其他材料進(jìn)行研究[23]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證植入物表面性質(zhì)對(duì)組織再生的影響，將外貌相似，但納米結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)不同的兩個(gè)鈦金屬植入物進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在粗糙植入物表面，參與干細(xì)胞成骨分化的MicroRNA-196a、參與血管生成的血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)大幅提高[24]。將內(nèi)皮足細(xì)胞接種在光滑的酸蝕鈦表面、親水性酸蝕鈦表面與粗糙的SLA鈦表面、modSLA鈦表面以及纖維連結(jié)蛋白包被的塑料對(duì)照組，結(jié)果表明在非親水性的光滑酸蝕表面，內(nèi)皮足細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF最少，但是細(xì)胞的偽足多且扁平；而VEGF在親水性的粗糙噴砂－酸蝕鈦表面的表達(dá)最多，內(nèi)皮足細(xì)胞表現(xiàn)為圓潤、偽足少的未分化型，說明親水性的粗糙噴砂－酸蝕鈦表面可以刺激內(nèi)皮足細(xì)胞分泌VEGF以促進(jìn)血管生成，從而促進(jìn)骨整合[25]。由于細(xì)胞生存環(huán)境的pH值對(duì)細(xì)胞有著重大的影響，將細(xì)胞置于不同酸堿度的植入物表面，相對(duì)于酸蝕鈦表面，堿蝕鈦表面抑制了革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、膽管癌細(xì)胞、BMSCs的增殖，但可以促進(jìn)BMSCs的骨、血管生成[26]。

5 骨植入物中添加無機(jī)離子

鈣、鎂離子在骨形成中具有重要的作用，通過離子交換的方式，將鈣、鎂離子置換鈦酸鈉納米顆粒中的鈉離子，置換進(jìn)入鈦酸鹽的鈣、鎂離子的量與所使用溶液的離子濃度正相關(guān)。將鼠BMSCs接種在鈦酸鈉、鈦酸鈣、鈦酸鎂三種納米顆粒表面，鼠BMSCs在鈦酸鈣、鈦酸鎂的表面有更強(qiáng)的黏附和分化能力[27]。使用微弧氧化法將鍶（Sr）復(fù)合在具有多孔納米結(jié)構(gòu)的鈦金屬表面，與不復(fù)合Sr的多孔納米鈦金屬相比，Sr的持續(xù)釋放，強(qiáng)烈地誘導(dǎo)BMSCs在骨形成早期的成骨分化，并且促進(jìn)血管生成因子的釋放，促進(jìn)血管生成[28]。金屬植入物除了提供機(jī)械強(qiáng)度外，金屬離子還可作為酶的輔助因子，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，從而促進(jìn)骨形成，使用Zn、Ti、Zr、B、Mg、Sr、Ag、Au等無機(jī)離子修飾植入物發(fā)現(xiàn)，復(fù)合無機(jī)離子的金屬植入物可以更強(qiáng)地促進(jìn)骨形成[29]。為了模擬人體骨組織中的礦物質(zhì)種類和含量，將去蛋白牛骨礦物質(zhì)（DBBM）添加到復(fù)合重組人血小板衍生生長因子BB（rhPDGF-BB）的鈦金屬上，再植入兔顱骨缺損中，通過觀察骨再生的面積，發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)成骨的作用明顯強(qiáng)于rhPDGF-BB復(fù)合β-磷酸三鈣組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。

6 骨植入物中復(fù)合細(xì)胞因子

近年來，涌現(xiàn)了很多在植入物中復(fù)合生長因子的研究，以骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和VEGF為代表，將Sr添加到Tio2納米材料中，并通過酯交換法將富馬酸丙二醇酯牢固地固定在納米材料中，再將血管生成調(diào)節(jié)劑-人參皂苷Rg1整合其中，該材料具有在體外人參皂苷Rg1的優(yōu)異釋放性、足夠的機(jī)械性能、射線不透性以及血管生成活性，適合壞死骨的骨水泥化[31]。電子熔煉術(shù)制造的多孔鈦支架具有低彈性模量的特點(diǎn)，將BMP-2與VEGF混入纖維蛋白凝膠基質(zhì)形成復(fù)合物，然后將復(fù)合物注入到多孔鈦支架的孔隙當(dāng)中，置于兔股骨髁的骨缺損中，結(jié)果表明，這些復(fù)合植入物是生物相容的，并可以緩釋生長因子，4周后觀察，無論是單獨(dú)使用一種生長因子，還是聯(lián)合使用兩種生長因子，都顯著增強(qiáng)了多孔鈦支架內(nèi)的血管生成和骨生成。然而，兩種生長因子的協(xié)同作用僅表現(xiàn)在血管發(fā)生上，在成骨中不存在協(xié)同作用。總之，纖維蛋白凝膠是生物相容性材料，可以用作細(xì)胞因子的遞送載體，用于BMP-2和VEGF的控制釋放，其次具有低彈性模量的優(yōu)點(diǎn)，減小鈦金屬與骨彈性模量的差值，減少應(yīng)力遮擋效應(yīng)，減少骨吸收[32]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證BMP-2與VEGF的協(xié)同作用，將BMP-2與VEGF涂在鈦表面，并植入家豬的顱骨中，1周和2周后發(fā)現(xiàn)，VEGF組中膠原蛋白和BMP-2/ 4表達(dá)上調(diào)，BMP-2組與聯(lián)合使用BMP-2與VEGF組在2周后，骨礦物質(zhì)密度明顯提高，尤其是聯(lián)合使用組[33]。綜合說明了無論在血管生成還是骨生成中，BMP-2和VEGF有協(xié)同作用。為進(jìn)一步增加骨生成，有研究者先將rhBMP-7和或rhVEGF-165復(fù)合在鈦網(wǎng)支架上，再將天然牛骨礦物質(zhì)（NBBM）或NBBM與自體骨顆粒的混合物添加到鈦網(wǎng)支架上，將鈦網(wǎng)支架植入豬雙側(cè)背闊肌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用rhBMP-7和rhVEGF-165能強(qiáng)烈地促進(jìn)支架內(nèi)早期的骨再生[34]，進(jìn)一步說明了兩者的協(xié)同效應(yīng)。除了相對(duì)熱門的細(xì)胞因子外，一些相對(duì)少用的細(xì)胞因子在骨組織生成過程中也起著重要的作用，例如，生長分化因子5（GDF-5）是BMP家族成員，在骨、軟骨、關(guān)節(jié)、韌帶的發(fā)育中起關(guān)鍵作用，GDF-5的基因突變與骨骼畸形疾病相關(guān)，體內(nèi)外研究表明，GDF-5的過度表達(dá)或重組GDF-5蛋白均可促進(jìn)骨、軟骨、血管形成[35]。使用胸腺肽Tβ-4處理成骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的黏附能力和增殖能力明顯高于未處理組，而用Tβ-4特異性的siRNA沉默Tβ-4基因后，細(xì)胞黏附和增殖能力低于未處理組[2]。接種在鈦金屬表面上的內(nèi)皮細(xì)胞（EC）用指定濃度的神經(jīng)生長因子（NGF）或VEGF處理。采用雞胚絨毛尿囊膜（CAM）評(píng)價(jià)體內(nèi)NGF的影響，結(jié)果表明NGF可以促進(jìn)鈦表面上的EC增殖，也可以促進(jìn)CAM中的新血管形成[36]，這說明，NGF在血管形成中起著類似VEGF的作用。使用特異性結(jié)合VEGF-A的蘭尼單抗（單克隆抗體的Fab段）阻斷VEGF的作用，發(fā)現(xiàn)大鼠脛骨皮質(zhì)骨的人為缺損愈合程度低于生理鹽水對(duì)照組[37]，從另一個(gè)角度說明VEGF在血管生成中的重要作用。

7 血管化骨植入物

將血管束和BMSCs植入β-磷酸三鈣陶瓷中以制作血管化骨移植物，加入血管束的骨移植物顯著促進(jìn)血管形成和骨形成[38]。富含血小板的血漿（PRP）能促進(jìn)骨生成和血管生成，可能是由于血小板釋放的外源性生長因子所致[39]。為了進(jìn)一步證明血管化對(duì)骨植入物組織再生的影響，將BMP-2與PRP復(fù)合在鈦支架，并在支架的凹槽上進(jìn)行自體動(dòng)靜脈吻合作為實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組不進(jìn)行血管吻合，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組相較于對(duì)照組能更好地促進(jìn)血管形成和骨形成，但兩組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[40]。為了研究血小板對(duì)血管生成的影響，將內(nèi)皮細(xì)胞接種在鈦材料表面與表面涂有肝素-(VEGF)-內(nèi)皮祖細(xì)胞抗體-膠原的鈦材料表面，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞必須在無血凝的條件下生長，因此減少血小板的黏附、激活以及構(gòu)建具有抗凝作用的細(xì)胞外基質(zhì)是內(nèi)皮細(xì)胞在植入物表面生長增殖的關(guān)鍵[41]。

8 骨植入物復(fù)合干細(xì)胞

將干細(xì)胞技術(shù)運(yùn)用至多孔鈦金屬支架內(nèi)部促進(jìn)血管再生是近年來研究的熱點(diǎn)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞因來源簡便、可分化程度高，在干細(xì)胞應(yīng)用治療領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。但是將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合至多孔鈦金屬內(nèi)部與單純多孔鈦金屬比較，病理顯示在干細(xì)胞治療組膠原顯著沉積，但兩組在血管生成方面并無顯著性差異[42]。說明復(fù)合干細(xì)胞的多孔鈦支架在早期傷口愈合及消除炎癥方面可能具有優(yōu)勢(shì)，但是否促進(jìn)血管方面并未有太多依據(jù)。然而將多孔鈦金屬表面鍍上一層鎳合金，把血管內(nèi)皮細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞同時(shí)復(fù)合至支架內(nèi)部，發(fā)現(xiàn)有微血管的生成[43]。

9 宿主因素

隨年齡的增加，嚙齒類動(dòng)物的成骨細(xì)胞在體外的成熟能力以及新骨在體內(nèi)的形成減少，并且成骨細(xì)胞對(duì)活性維生素D的反應(yīng)性下降，但在人類是否具有相似的年齡差異需要進(jìn)一步的驗(yàn)證[19]。這提示我們?cè)谶M(jìn)行相關(guān)疾病的骨植入物組織再生研究時(shí)，應(yīng)該將患者的年齡納入考慮范圍。

二磷酸鹽可以逆轉(zhuǎn)大鼠卵巢切除后對(duì)骨骼的不良影響，但是二磷酸鹽對(duì)大鼠不同部位的骨組織有不同的作用，二磷酸鹽抑制下頜骨的骨重建，延遲下頜骨骨植入物的骨形成，但在脛骨，二磷酸鹽促進(jìn)骨重建，加速脛骨骨植入物的骨形成[44]，這提示我們，將某個(gè)骨骼的骨組織形成成果推廣至全身時(shí)要慎重。

目前關(guān)于骨植入物內(nèi)組織再生的研究主要集中在植入物的理化性質(zhì)和其所負(fù)荷的成分，一方面通過改變植入物的成分，如使用合金或鉭金屬；改變植入物的物理化學(xué)性質(zhì)，如改變植入物表面的粗糙度和酸堿度，另一方面，將有機(jī)因子、無機(jī)離子通過特殊、高效的方法復(fù)合在植入物上，如Mg、Ca、Sr、Zn、和BMP、VEGF、NGF，還可以通過體內(nèi)外的手段使骨植入物血管話，增強(qiáng)組織再生，但是植入物表面和內(nèi)部的組織生成情況也受宿主個(gè)性化因素的影響，如年齡、部位。

總的來說，隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)，骨組織的再生受多重因素的調(diào)控，而這些因素主要影響的是骨轉(zhuǎn)換的微環(huán)境，跨學(xué)科的合作極大地推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展，未來，我們可以檢測(cè)胚胎成骨的過程、微小和大塊骨缺損修復(fù)過程中相關(guān)的細(xì)胞因子，觀察骨修復(fù)時(shí)，對(duì)于不同性別、年齡，甚至骨缺損的不同部位，需要分別觀察、記錄、分析。臨床上，大塊骨缺損的患者年齡偏大，但是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡較小且年齡段單一，對(duì)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，我們可以采取不同年齡段的動(dòng)物進(jìn)行植入物的再生研究并互相對(duì)照。隨著跨學(xué)科的發(fā)展以及相關(guān)研究的日益增多，骨修復(fù)的機(jī)制日益明朗化，相信在不久的將來，我們可以借助于相應(yīng)的技術(shù)手段干預(yù)甚至模擬組織再生的過程，以滿足患者的臨床需求。

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Recent advances of bone tissue scaffolds

ZHU Wei,WANG Yingjie△,MAQi,WU Guoliang,WENG Xisheng*
(Department of Orthopedic Surgery,Peking Union Medical College Hospital,CAMS&PUMC,Beijing 100730,China)

Because of the aggravation of the aging population and the increase of the median age of the population,orthopedic diseases have attracted more attention.Bone grafts are good materials for repairing bone defects,but there are many limitations such as the second operation and sources of bone mass.Bone implantsprovide enough mechanical strength and rub resistance for the implanted parts to a certain extent.However,due to the biological inertia of bone implants and insufficient bone tissue formation,bone implants can not form a close osseointegration with the bone tissue,resulting in the inevitable bone implant loosening.In order to overcome these disadvantages,the stent is usually porous and composite nowadays.In this paper,the novel scaffolds were described from the aspects of porous,micro-carriers,surface physical and chemical properties of implants,implanted inorganic ions,cytokines and stem cells.

Porous Scaffold;Micro-carriers;Cytokines;Stem cells;Inorganic ions

2095-9958（2017）04-0163-06

10.3969/j.issn.2095-9958.2017.02-17

△共同第一作者

*通信作者：翁習(xí)生，E-mail：wengxisheng2@hotmail.com