符夢思 周 佳 吳華麗 何強強綜述，尚 靖審校

（1.中國藥科大學天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室 江蘇 南京 210009；2.中國藥科大學江蘇省中藥評價與轉化重點實驗室 江蘇 南京 211198；3.中國科學院西北高原生物研究所藏藥研究重點實驗室 青海 西寧 810008）

維生素D通過調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)系統(tǒng)治療白癜風的研究進展

符夢思1,2周 佳1,2吳華麗1,2何強強3綜述，尚 靖1,2審校

（1.中國藥科大學天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室 江蘇 南京 210009；2.中國藥科大學江蘇省中藥評價與轉化
重點實驗室 江蘇 南京 211198；3.中國科學院西北高原生物研究所藏藥研究重點實驗室 青海 西寧 810008）

白癜風是一種獲得性色素脫失性皮膚病，本病易診難治，可對大部分患者心理方面帶來許多負面影響，從而降低患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機制相對復雜，大多數(shù)學者認為與遺傳、免疫及神經(jīng)因素有關。而最近研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以改善白癜風疾病的發(fā)生與發(fā)展，這可能與維生素D在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)中起著關鍵的作用有關。本文現(xiàn)對維生素D與白癜風之間的關系做一綜述，希望對白癜風的臨床治療提供參考。

維生素D；白癜風；免疫系統(tǒng)；神經(jīng)系統(tǒng)

白癜風是一種常見的后天性色素脫失性皮膚病，全世界的發(fā)病率大約在 0.5%～1%[1]，男女患病幾率相當[2]。本病易診難治，給許多患者帶來嚴重的負面心理影響，從而降低患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病機制相對復雜，大多數(shù)學者認為與遺傳、免疫及神經(jīng)因素有關[3]。維生素D (Vitamin D，VD) 自二十世紀初被發(fā)現(xiàn)以來，其因在骨骼健康和維持鈣、磷平衡中的作用被人們所共識。但近年來發(fā)現(xiàn)，VD 在免疫及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有重要作用[4]，通過對神經(jīng)、免疫的調(diào)節(jié)在白癜風發(fā)病和治療過程中扮演著重要的角色，可能是治療白癜風的潛在生物標志物。

1 維生素D的生理功能

維生素D是一種人體所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，必需通過食物或者日曬攝取，人體不能自行合成。食物中的維生素D3來源主要存在于蛋黃、奶乳及動物肝臟中，其中以魚肝油中含量最為豐富。另通過日曬，皮膚中的7-脫氫膽固醇被轉化為維生素D3前體，隨后又被轉化為維生素D3從而發(fā)揮作用。此外體內(nèi)過量的維生素D3前體和維生素D3又能被日光所分解，因此過度的日曬將不會導致維生素D3中毒[5]。維生素D在體內(nèi)以多種形式存在，其中以維生素D3最為重要。維生素D3本身不具備活性，只有在體內(nèi)轉化為1,25-二羥基維生素D3(1,25-(OH)2D3)時，才能發(fā)揮生物學效應，其生物學效應主要由維生素D受體(Vitamin D receptor, VDR)介導[6]。VDR是一種核受體超家族成員，主要分布在骨、腎、小腸、皮膚、腦等組織器官中。維生素D通過與其結合可發(fā)揮多方面的生物學效應，除調(diào)節(jié)人們所熟知的鈣、磷代謝外，在調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、神經(jīng)功能、細胞增殖和分化等方面也起著重要的作用[7]。

2 維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用

絕大多數(shù)與免疫系統(tǒng)功能有關的細胞都存在維生素D受體，所以1,25-(OH)2D3對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是多方面的，包括調(diào)節(jié)淋巴細胞的增殖、抗原提呈細胞的分化和細胞因子的分泌，在調(diào)節(jié)獲得性免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。例如：1,25-(OH)2D3可以通過直接抑制B淋巴細胞增殖或間接干擾B細胞的激活和分化作用抑制Ig的生成[8]，此外還可以通過抑制Th細胞的作用發(fā)揮間接抑制Ig的作用。1,25-(OH)2D3可以通過抑制抗原提呈細胞樹突狀細胞(Dendritic cell, DC)DC8過度分化、成熟及活化的方式，使其激活T細胞的能力減弱或者喪失[9]。1,25-(OH)2D3還可以直接抑制T細胞增殖和抵抗某些炎癥轉錄因子的表達，從而降低白細胞介素、干擾素的分泌[10]，維持皮膚微環(huán)境的相對穩(wěn)態(tài)。

3 維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

維生素D在神經(jīng)調(diào)節(jié)中扮演重要角色，參與維生素D3合成和消除的酶在腦中均有表達，且VDR在腦內(nèi)分布廣泛，在下丘腦、海馬、皮質(zhì)等和神經(jīng)精神疾病以及行為學相關的區(qū)域都有表達，提示VD在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有重要作用。VD可調(diào)節(jié)5-羥色胺、DA和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成[11]，而這些神經(jīng)遞質(zhì)在白癜風的發(fā)病機制中均有一定的作用。VD還可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，對神經(jīng)元發(fā)揮廣泛的營養(yǎng)作用。例如：1,25-(OH)2D3可上調(diào)神經(jīng)生長因子的水平[12]，促進神經(jīng)元的生長和存活。VD可以通過增加膠質(zhì)細胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，保護多巴胺神經(jīng)元的生長與發(fā)育。此外VD還可影響神經(jīng)可塑性，大量基因芯片和蛋白組學數(shù)據(jù)研究表明VD缺乏能夠下調(diào)一系列與神經(jīng)可塑性相關因子的表達[13]。另外在維生素D誘導的生物學效應中神經(jīng)酰胺起著重要的第二信使作用[14]，通過對神經(jīng)酰胺的調(diào)控在神經(jīng)細胞的發(fā)育、再生和修補過程起著重要作用。

4 維生素D通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)白癜風的機制

白癜風作為一種自身免疫性疾病，體液免疫和細胞免疫共同參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展。而維生素D可以通過其調(diào)節(jié)免疫的能力在白癜風中發(fā)揮重要作用。白癜風患者體內(nèi)存在著自身抗體Ig高表達的現(xiàn)象，自身抗體與黑素細胞膜抗原特異性結合通過補體溶解和細胞毒作用致使黑素細胞破壞而形成白斑[15]。而1,25-(OH)2D3可以通過免疫調(diào)節(jié)作用抑制自身抗體的產(chǎn)生，減少自身抗體對黑素細胞的破壞進而控制白斑的形成，這將有利于患者病情的恢復。此外，白癜風患者體內(nèi)還存在著CD4+/CD8+ T細胞比率明顯降低[15]，且皮損區(qū)CD8+ T細胞、皮膚淋巴細胞相關抗原(Cutaneous lymphocyte associated antigen , CLA)顯著增多的現(xiàn)象。CLA能夠誘導T細胞歸巢到皮膚表皮，并分泌I型細胞因子通過端粒酶、穿孔素途徑破壞黑素細胞。Yamanaka等[16]發(fā)現(xiàn)，維生素D3和他卡西醇聯(lián)合用藥能夠有效抑制 CLA 的表達，從而減少皮膚中T細胞的炎性浸潤，使得白癜風患者皮損區(qū)面積得以控制。1,25-(OH)2D3還可以通過抑制DC8過度分化、成熟及活化的方式，使其激活T細胞的能力減弱或者喪失，從而減輕表皮T細胞的炎性浸潤。另外，白癜風的發(fā)病還與細胞因子的分泌密切相關，主要包括白介素、干擾素等家族，這些細胞因子在維持表皮微環(huán)境，黑素細胞的功能中扮演著重要角色[17]。而1,25-(OH)2D3可以通過抑制白細胞介素、干擾素的分泌，維持皮膚微環(huán)境的相對穩(wěn)態(tài)。

5 維生素D通過神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)白癜風的作用

臨床上白癜風患者皮損區(qū)主要呈現(xiàn)對稱分布或沿著神經(jīng)節(jié)游走，且一些患者白斑的發(fā)生、發(fā)展與精神因素密不可分，因此有學者提出了精神-神經(jīng)學說，認為精神方面的刺激能升高單胺能神經(jīng)系統(tǒng)活性，進而分泌大量的多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)從而影響皮膚色素生成[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在精神應激反應過程中，降低5-HT水平或抑制其受體家族的功能將會影響黑素反應系統(tǒng)的功能[19]。在精神因素觸發(fā)或加劇的白癜風過程中，慢性精神應激能夠通過上調(diào)皮膚神經(jīng)肽的表達并下調(diào)皮膚中神經(jīng)遞質(zhì)5-HT水平從而抑制黑色素合成[19-20]，說明白癜風的發(fā)病與神經(jīng)系統(tǒng)有關。而VD可調(diào)節(jié)5-羥色胺、DA和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，另對神經(jīng)元還可發(fā)揮廣泛的營養(yǎng)作用，這將有利于患者的病情恢復。

皮膚角質(zhì)層是防止外界有害刺激的重要屏障，由角質(zhì)細胞和細胞間脂質(zhì)構成，神經(jīng)酰胺是細胞間脂質(zhì)的重要組成部分，當神經(jīng)酰胺水平發(fā)生變化時皮膚屏障功能將發(fā)生改變，從而引發(fā)一些身心性皮膚病[21]，同時在中樞神經(jīng)細胞中神經(jīng)酰胺也存在著豐富的表達。維生素D可以通過對神經(jīng)酰胺的調(diào)節(jié)作用，在神經(jīng)細胞的發(fā)育、再生和修補過程中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者體內(nèi)維生素D處于低水平表達，且VDR的表達也明顯低于正常人[22]，當機體受到外來刺激時，VD的缺乏將使得神經(jīng)細胞的損傷無法得到及時修復，釋放大量的物質(zhì)，而這些物質(zhì)中因其中有些物質(zhì)結構與表皮基底層結構相似可能將影響皮膚屏障系統(tǒng)的功能，從而破壞表皮微環(huán)境進而引發(fā)白癜風。以上研究表明VD在精神應激引起和加劇的白癜風中可能扮演重要的角色，通過其對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)將有利于白癜風患者的病情恢復，值得進一步關注。

6 維生素D在白癜風中的復色機制

維生素D3及其類似物在白癜風復色機制中的相關研究近幾年來已取得較大進展，并且廣泛應用于臨床。白癜風患者體內(nèi)存在維生素D低表達的現(xiàn)象，F(xiàn)inamor等[23]研究發(fā)現(xiàn)給予口服維生素D3治療后，25%～75%的白癜風患者皮損區(qū)復色。另越來越多的報道證實，維生素D3衍生物聯(lián)合NBUVB治療白癜風的效果明顯優(yōu)先于單獨給予NB-UVB，能夠顯著提高白癜風患者皮損區(qū)的復色范圍，且更安全有效。

白癜風是一種后天性色素脫失性疾病，其主要特征是皮膚表皮黑色素脫失。而維生素D及其衍生物在治療白癜風中的主要作用是調(diào)節(jié)黑素細胞的生物學功能來促使表皮復色[24]。維生素D3及其衍生物主要通過特異性結合T細胞、NK細胞、黑素細胞、角質(zhì)形成細胞等靶細胞上的VDR受體發(fā)揮藥理作用[25]。白癜風疾病的發(fā)生、發(fā)展與神經(jīng)、免疫等因素密切相關，因此其可能的復色機制是通過調(diào)節(jié)皮損區(qū)局部微環(huán)境，抑制炎癥反應調(diào)節(jié)黑素細胞粘附、遷移，黑素細胞維生素D受體，黑素細胞骨架蛋白，黑素細胞SCF/ c-kit途徑[26]，黑素細胞酪氨酸酶活性[27]，抗氧化應激、抗細胞凋亡[28]及調(diào)節(jié)細胞異常鈣流量的作用來保護表皮黑素單位，減少黑素細胞的損失而促使白癜風皮損復色[29]。神經(jīng)、免疫共同參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展，維生素D對兩者的調(diào)控作用，將有利于白癜風患者的病情恢復及白斑區(qū)復色。雖然目前關于維生素D通過神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)影響白癜風復色的具體作用機制還不清楚，但這為研究白癜風的發(fā)病機制開辟了一條新的道路。

7 討論與展望

綜上所述，神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)在白癜風的發(fā)病及治療過程中扮演著重要的角色，而維生素D可以通過神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)來維持皮膚微環(huán)境的相對穩(wěn)態(tài)來達到治療的目的。過去維生素D作為營養(yǎng)物質(zhì)被人們所共識，但時至今日隨著越來越多的生物學作用被發(fā)現(xiàn)，其在白癜風患者體內(nèi)參與的神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)作用將為研究維生素D與白癜風之間的關系帶來新的啟發(fā)。另外白癜風患者體內(nèi)維生素D低水平的表達，可能是一種潛在的生物標志物，將其作為臨床上的檢測指標將有利于輔助白癜風患者的治療。雖然維生素D及其類似物作為治療白癜風的藥物可以明顯提高皮損區(qū)復色，在臨床上具有廣闊的應用前景，但是目前維生素D與白癜風之間的具體關系及機制尚未完全闡明，還需進一步研究。

（致謝：感謝尚靖老師、周佳老師、吳華麗老師、何強強等人對本文的悉心輔導與支持，使得這篇文章能得以完成。）

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Advance in Research of Vitamin D on Vitiligo Through the Regulation of Immune and Nervous System

FU Meng-si1,2,ZHOU Jia1,2,WU Hua-li1,2,HE Qiang-qiang3,SHANG Jing1,2
(1.State Key Laboratory of Natural Mediciens,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009, Jiangsu,China;2.Jiangsu Key Laboratory of TCM Evaluation and Translational Research,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,Jiangsu,China;3.Key Laboratory of Tibetan Medicine Research,Northwest Institute of Plateau Biology,Chinese Academy of Science,Xining 810008, Qinghai,China)

vitamin d;vitiligo;immune system;nervous system

R977.2+4

A

1008-6455（2017）04-0128-04

2017-01-21

2017-04-05

編輯/張惠娟

中國科學院百人計劃（No.Y229461211）；青海省科技計劃項目（No.2015-ZJ-733）

尚靖（1967-），女，中國藥科大學，教授，博導；研究方向：皮膚藥理及糖脂代謝紊亂；E-mail：shangjing21cn@163.com

符夢思（1992-），女，中國藥科大學碩士研究生；研究方向：皮膚藥理；E-mail：1540760152@qq.com

Abstract: Vitiligo is a common acquired depigmentation of skin disease, which is easy to be diagnosed but hard to be completely cured. The vitiligo not only brings numerous negative effects on the mentality of patients, but also signiflcantly impairs the quality of their life. While the real problem is that vitiligo has a complex pathogenesis. In most cases, researchers believe that the development of vitiligo is associated with genetic, immunological and neurological factors. However, recent reports indicated that vitamin D could ameliorate the progression of vitiligo.It may because of that vitamin D play a key role in the both immune and nervous system. The present review highlights the relationship between vitamin D and vitiligo, so as to provide references for the treatment of vitiligo.