鄧雪婷 繆 林 宋學軍

（1北京大學腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京100142； 2北京大學醫(yī)學部疼痛醫(yī)學中心，北京100191；3南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心，南京 210011）

?特約綜述?

糖尿病性疼痛的機制研究及藥物治療進展*

鄧雪婷1,2,3繆 林3宋學軍1,2△

（1北京大學腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京100142；2北京大學醫(yī)學部疼痛醫(yī)學中心，北京100191；3南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心，南京 210011）

糖尿病性疼痛是糖尿病中晚期的一個常見、長期、嚴重的并發(fā)癥，給病患帶來巨大的肉體和精神痛苦，嚴重損害病人生活質量，同時也給病人及其家庭乃至社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。目前對糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機制認識尚不清楚，且已知的有價值的臨床前研究成果尚未實現(xiàn)成功轉化，因而造成臨床對于糖尿病性疼痛的治療藥物繁多，但療效卻不盡如人意。本文簡要總結和討論糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機制及其臨床藥物治療措施。

糖尿病性疼痛；神經(jīng)病變；血管病變；藥物治療

中國目前估計約有 9 200 萬糖尿病病人，并有1.45億人群處于糖尿病早期階段[1]。近年來，糖尿病患病率和糖尿病病人數(shù)量急劇上升。糖尿病及其造成的并發(fā)癥成為當前最主要的死亡原因之一，嚴重威脅人類健康[2]，由此產(chǎn)生的醫(yī)療費用也給個人及社會經(jīng)濟等多方面帶來了沉重負擔[2,3]。臨床上，約 50% 的糖尿病病人存在糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy)。其中，25%～50% 糖尿病神經(jīng)病變會繼而導致糖尿病性疼痛 (diabetic neuropathic pain，DNP)[4～6]。根據(jù)病因學證據(jù)，糖尿病可分為四類：1型糖尿??；2型糖尿病；妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病。DNP多見于1型糖尿病病人與2型糖尿病病人，是糖尿病中、晚期的一個常見、長期、嚴重的并發(fā)癥[2,4,5]。DNP 有多種臨床癥狀，包括電擊樣或針刺樣感覺、蟻行感、燒灼感、痛覺過敏等。DNP給患病個體造成巨大的肉體和精神痛苦，嚴重降低糖尿病的治療效果，打擊病人戰(zhàn)勝疾病信心，對病人生活質量造成嚴重不良影響[4,7]。糖尿病及其并發(fā)癥給人民健康和社會發(fā)展帶來了嚴重的挑戰(zhàn)，本文將簡述糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機制及其藥物治療的相關研究進展。

一、糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機制

1.血糖變化

糖尿病病程在 10 年以上者，常伴有明顯的糖尿病神經(jīng)病變，極易出現(xiàn) DNP，其發(fā)生風險與糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相關[2]。持續(xù)高血糖或長期血糖控制不良是發(fā)生 DNP 的高危因素。高血糖通過以下途徑引起血管、神經(jīng)損傷，進而促進 DNP 發(fā)生發(fā)展：①多元醇通路激活[4,8]：多元醇通路有兩個關鍵酶，醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化生成山梨醇，繼而經(jīng)山梨醇脫氫酶作用生成果糖，山梨醇和果糖均不能自由通過細胞膜。持續(xù)高血糖活化多元醇通路，從而造成山梨醇和果糖的大量堆積，形成胞內高滲透壓，導致神經(jīng)細胞、血管內皮細胞等細胞腫脹、變性甚至死亡。由于神經(jīng)細胞內不含果糖激酶，不能利用果糖，上述反應尤為明顯。②氧化應激和氮化應激[4,9]：還原型輔酶Ⅱ (NADPH)是谷胱甘肽還原酶，它可以催化氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 轉化為谷胱甘肽 (GSH) ，在多元醇通路中，葡萄糖被醛糖還原酶還原為山梨醇的反應中，大量NADPH被消耗，導致 GSSG 向 GSH 的轉化受限，GSH 的降低進而阻礙過氧化氫轉化為水，使得氧化應激增加。當 ROS 生成過多時，過量產(chǎn)生的超氧陰離子不僅能與 NO 通過非酶促化學反應形成細胞毒性更強的ONOO-，還可以與蛋白質或脂質反應，繼而通過促進誘生型 NO 氧合酶 (inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達，增加 NO 的產(chǎn)生，增加血管通透性，產(chǎn)生血管病變，促進 DNP 的發(fā)生發(fā)展。③糖基化終末產(chǎn)物 (advanced glycation end products, AGEs) 集聚[4,9,10]：持續(xù)高血糖環(huán)境下，蛋白質、脂質或核酸等大分子物質在沒有酶的作用下能夠自發(fā)的與葡萄糖或其他還原單糖反應，生成穩(wěn)定的共價化合物，即非酶糖基化反應，該反應會形成不可逆的聚合物AGEs。沉積于血管、神經(jīng)等多種組織的 AGEs 可以修飾細胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基質蛋白等，并與細胞表面的受體結合，尤其是 AGE 受體 (RAGE)，這不僅能夠啟動下游細胞內信號級聯(lián)反應，誘導ROS 合成，而且還可激活下游的核轉錄因子-κB(nuclear factor κB, NF-κB)，促進多種炎癥因子的基因表達，進而破壞血管和神經(jīng)等組織的功能與結構，甚至直接導致神經(jīng)元細胞的凋亡。④線粒體功能障礙和內質網(wǎng)應激：高糖能降低線粒體內膜電位及呼吸鏈活性，導致線粒體功能障礙，具體表現(xiàn)為過多的代謝物進入線粒體，電子傳遞鏈過度活躍，導致活性氧產(chǎn)生過多，進而引起線粒體功能異常。在氧供應不足的情況下，過多的丙酮酸將通過乳酸途徑進行代謝，一旦乳酸堆積并且 NAD+耗竭，糖酵解將被抑制，神經(jīng)元的功能亦會受損[4,11]。研究發(fā)現(xiàn)，足底注射內質網(wǎng)應激激動劑可以誘發(fā)正常大鼠出現(xiàn)異樣性疼痛[12]，糖尿病時內質網(wǎng)應激顯著上調[10]，而給予內質網(wǎng)應激抑制劑能夠有效緩解糖尿病性疼痛[12]。

2. 血管、微血管病變

DNP 與血管、微血管損傷密切相關，血管病變可影響微循環(huán)，使神經(jīng)組織發(fā)生缺血缺氧損傷，甚至可引起血栓，導致神經(jīng)組織及其他組織發(fā)生缺血梗死，從而促進 DNP 的發(fā)生與發(fā)展[8～11]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病時有多種途徑可以促進血管、微血管損傷病變。在多元醇通路過度激活的情況下，血管內皮細胞會發(fā)生水腫甚至破裂死亡，進而引起血管功能障礙[4,9]。高血糖和 AGEs 共同作用會促進血管結構蛋白和膠原蛋白發(fā)生糖基化，使毛細血管和小動脈內皮細胞增生，基底膜增厚，血管通透性增加，同時，AGEs 增多的同時不斷產(chǎn)生氧自由基，引起微血管病變[4,11]。另外，高血糖促使 ROS 增多，異常上調的 ROS 能夠激活蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)，PKC的活化使細胞內信號通路改變，上調細胞內多種炎癥因子的表達與釋放，促進糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展，妨礙血液供應，引起神經(jīng)組織出現(xiàn)缺血缺氧和代謝性損傷進而產(chǎn)生病變，進而誘發(fā)并維持 DNP[4,9]。

3. 神經(jīng)病變

（1）軸突功能異常：肌醇與葡萄糖結構相似，是合成磷脂酰肌醇的底物。高血糖能競爭性的抑制調控肌醇運輸?shù)拟c依賴載體，使細胞對肌醇的攝入減少，導致 Na+-K+-ATP 酶活力下降，并促進蛋白激酶活化和神經(jīng)元、施旺細胞多羥基途徑異?；罨瑢е录毎拇x和氧化還原狀態(tài)紊亂，進而引發(fā)神經(jīng)細胞病理及電生理改變[9]。如高血糖引起 Na+/K+泵的功能異常，Na+跨膜運輸下降，導致軸突外 Na+堆積，軸突結構和功能受損[11,13]。并且如前文所述，糖尿病時，多元醇通路激活引起神經(jīng)細胞內高滲透壓，導致細胞水腫、變性、壞死等，亦能夠引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性，致使軸突功能異常。

（2）軸突再生障礙；哺乳動物成年后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失去軸突再生的能力，但外周神經(jīng)系統(tǒng)仍具有在損傷后生成新的軸突的潛力[14]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)再生恢復正常功能主要依賴于神經(jīng)元和施旺細胞神經(jīng)突再生的能力、支持軸突再生的遠端環(huán)境以及再接受神經(jīng)支配的靶組織[14,15]。近年來，軸突再生相關負性調控分子受到了越來越多的關注。PTEN (Phosphatase and tensin homolog)是Akt信號通路的一個內源性抑制分子，在 IB4 陽性的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元、軸突以及施旺細胞中均有表達[16]。PTEN能夠減弱軸突的再生能力[16,17]。與正常動物相比，糖尿病小鼠神經(jīng)元中的 PTEN 蛋白表達顯著上調，并且敲除 PTEN 能夠有效促進軸突再生，幫助外周神經(jīng)纖維恢復功能[15,18]。Rho 及其下游ROCK (Rho kinase) 是公認的軸突再生的抑制因素，降低 Rho/ROCK的活性能夠有效促進軸突再生[14]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中Rho/ROCK過度活化；選擇性降低 ROCK 后能夠明顯反轉因為病變所致神經(jīng)傳導速度的降低，緩解糖尿病神經(jīng)病變，改善疼痛癥狀[19]。然而，尚無研究證明抑制Rho/ROCK能促進糖尿病動物軸突再生。此外，在外周神經(jīng)系統(tǒng)，RAGE 主要表達在施旺細胞和內皮細胞中，在糖尿病時異常上調[20]，缺乏 RAGE 的糖尿病小鼠的軸突再生能力明顯強于野生型糖尿病小鼠[21]。

（3）神經(jīng)纖維密度降低：糖尿病神經(jīng)病變病人存在明顯的神經(jīng)纖維變性，并與痛覺過敏和異樣型疼痛等臨床癥狀密切相關[22]。與正常人群相比，糖尿病病人表皮內神經(jīng)纖維的密度顯著下降，其下降程度也與神經(jīng)病變的嚴重程度呈正相關[23,24]。糖尿病神經(jīng)病變時神經(jīng)纖維的缺失與神經(jīng)內膜血管病變密切聯(lián)系，影像學結果顯示糖尿病性神經(jīng)病變病人腓腸神經(jīng)存在明顯的微血管異常，包括動脈狹窄曲折和動靜脈分流，此外，與沒有神經(jīng)病變的糖尿病病人相比，糖尿病神經(jīng)病變的病人腓腸神經(jīng)表面的動脈硬化明顯，血流顯著減少[8,25]。動靜脈分流可能是由于神經(jīng)內膜毛細血管阻塞所引起的，并進一步加劇神經(jīng)缺血缺氧[8]，動物實驗與臨床實驗均表明神經(jīng)缺血可以導致神經(jīng)纖維壞死[26,27]，表皮內神經(jīng)纖維密度降低[23]。

（4）脫髓鞘病變：在多種原因引起的糖尿病性疼痛動物模型中普遍存在明顯的脫髓鞘病變[11]。髓鞘是保護軸突，使軸突與周圍環(huán)境絕緣，維持神經(jīng)快速跳躍式傳導的結構基礎。髓鞘病變或脫失會導致神經(jīng)功能喪失，而髓鞘再生對神經(jīng)功能恢復至關重要。中樞神經(jīng)髓鞘的形成主要依靠少突膠質細胞，抑制正常少突膠質細胞功能能夠直接誘發(fā)正常動物出現(xiàn)痛覺過敏和痛覺超敏[28]，但遺憾的是，目前人們對少突膠質細胞與糖尿病性疼痛發(fā)生發(fā)展的詳細分子機制還不甚了解，亟待研究探索。施旺細胞是外周神經(jīng)髓鞘的重要組成部分，其正常發(fā)育分化及圍繞軸突形成髓鞘是外周神經(jīng)結構和功能成熟的前提。施旺細胞能夠分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有高度的可塑性，與神經(jīng)元存活密切相關。周圍神經(jīng)損傷后，施旺細胞迅速增殖、分化，分泌神經(jīng)再生因子，為再生神經(jīng)纖維提供合適的微環(huán)境，促進離斷軸突的出芽再生，并重新包繞再生的軸突形成髓銷，從而在周圍神經(jīng)的損傷再生及修復中發(fā)揮重要作用[4,29]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)，醛糖還原酶主要分布在施旺細胞中，這提示施旺細胞是糖尿病時多元醇通路激活引起損傷的主要細胞類型，醛糖還原酶抑制劑能夠明顯減輕糖尿病時施旺細胞的損傷[9,11]，然而其治療糖尿病性疼痛的臨床效果還有待進一步考察。

（5）膠質細胞活力的改變 ：膠質細胞在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著支持、營養(yǎng)、修復、保護等重要作用[30]。越來越多的研究表明膠質細胞，尤其是小膠質細胞和星形膠質細胞，在糖尿病性疼痛動物脊髓水平顯著上調，參與糖尿病性疼痛的發(fā)生與維持[31,32]。小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的吞噬細胞，承擔著中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫屏障的作用，星形膠質細胞則主要對神經(jīng)元、軸突等起支持、保護和營養(yǎng)的作用。當受到病理刺激如糖尿病或損傷時，脊髓水平小膠質細胞和星形膠質細胞會大量增殖[33]，持續(xù)活化[31,34～36]，增加細胞因子、趨化因子、炎癥因子以及細胞毒性物質的產(chǎn)生，促進炎癥[37]。同時，星形膠質細胞和小膠質細胞活化后也可能通過 JNK/MAPK 信號途徑、 p38/MAPK 信號途徑[38,39]，上調DRG 中 Nav1.3[31]，促進糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展，給予 JNK/MAPK 或 p38/MAPK 抑制劑能夠有效緩解糖尿病性疼痛大鼠的機械性痛覺過敏[40,41]。EphrinB-EphB 受體信號通路在神經(jīng)病理性疼痛和骨癌痛的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其中EphB1 在骨癌痛大鼠脊髓水平星形膠質細胞和小膠質細胞中均有表達，鞘內注射EphB受體激動劑 ephrinB1-Fc 或ephrinB2-Fc 可以誘發(fā)正常動物出現(xiàn)痛覺過敏，而鞘內注射EphB受體阻斷劑 EphB1-Fc 或 EphB2-Fc能夠預防或逆轉骨癌痛和神經(jīng)損傷所致的痛覺過敏[42,43]，我們最近研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病性疼痛大鼠脊髓水平 EphB1 功能顯著上調，抑制 EphB1 能夠明顯抑制糖尿病性疼痛大鼠星形膠質細胞的異常增殖，減少 IL-1β、TNFα等炎癥因子的異常增高，并有效緩解糖尿病性疼痛大鼠的機械學痛覺超敏[32]。

二、糖尿病性疼痛的藥物治療

糖尿病性疼痛是當前臨床治療難題之一，藥物治療效果非常有限。臨床實驗中能緩解50% 病人的疼痛即視為有效[44]，但很多鎮(zhèn)痛藥物只能緩解少部分病人的疼痛，對大部分病人的療效甚微[45]。當前對于糖尿病性疼痛，大約1/3 病人的疼痛可以得到有效緩解[46]。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療糖尿病性疼痛的藥物有：普瑞巴林、度洛西汀和他噴他多[5,6,47,48]。但是由于鎮(zhèn)痛效果有限，臨床上很多其他治療策略及其相關藥物也被用于治療糖尿病性疼痛。

1. 對因治療

（1）控制血糖：持續(xù)高血糖是誘發(fā) DNP 的關鍵因素之一，因此，嚴格控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預防和治療 DNP 的重要措施[2]。在沒有神經(jīng)病變的1型糖尿病病人中嚴格控制血糖，隨訪 5 年后發(fā)展為 DNP 的機會減少 60%[49]?？刂蒲悄軌蝻@著延緩1型糖尿病病人的神經(jīng)病變，但對2型糖尿病病人效果不佳，也不能促進神經(jīng)元再生[48]。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 是糖與血紅蛋白結合的產(chǎn)物，主要反映近兩個月內血糖的變化情況，是糖尿病神經(jīng)病變的一個重要指標[50]，部分發(fā)達國家已將其列作糖尿病的一種篩查診斷方法，但由于 HbA1c 檢測在我國尚不普遍，檢測方法的標準化程度不夠，測定 HbA1c 的儀器和質量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標準的要求，所以在我國暫沒有廣泛推廣采用HbA1c 來作為診斷指標[2]。2012 年美國糖尿病協(xié)會建議，一般情況下DNP 病人的 HbA1c 含量宜控制在 7% 以下[51]。臨床試驗進一步表明嚴格控制血糖，避免血糖波動過大，持續(xù)平穩(wěn)降糖，維持血糖穩(wěn)定，可預防、延緩 DNP的發(fā)生發(fā)展[52]。臨床常用的口服降糖藥有雙胍類如二甲雙胍、磺脲類藥物如格列吡嗪、非磺脲類胰島素促泌劑如格列奈類藥物瑞格列奈、α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖等，目前，口服降糖藥治療或胰島素治療是控制血糖的常用手段[2]。

（2）改善代謝紊亂：代謝紊亂是 DNP 的重要發(fā)病因素，由于胰島素分泌減少或胰島素抵抗，導致病人血糖上升，激活多元醇通路，同時，長期高血糖亦會引起 AGEs 的增加和聚集，增強細胞外基質和細胞內蛋白修飾反應及蛋白質之間的相互作用，引起細胞內外蛋白構象和生物學功能的改變，導致組織細胞損傷，促進 DNP 的發(fā)生發(fā)展。3-磷酸甘油通過?；啥阴８视停杉せ钌衔奶岬降腜KC，進一步促進血管病變，誘發(fā)神經(jīng)病變?？紤]到醛糖還原酶是多元醇通路中的限速酶，臨床上常通過抑制醛糖還原酶、AGEs、PKC、氨基己糖通路、血管緊張素轉化酶等策略來緩解治療DNP[2]，如醛糖還原酶抑制劑依帕司他，可抑制山梨醇通路，減少山梨醇和果糖在神經(jīng)組織中沉積，并阻止神經(jīng)組織內肌醇的異常減少，防止脫髓鞘，改善神經(jīng)傳導速度，進而緩解糖尿病性疼痛[53]。

（3）抗氧化劑：氧化應激是機體在高糖、缺血缺氧等多種損傷因素的作用下，體內產(chǎn)生的如活性氧等高活性分子過多或清除減少導致的組織損傷，與 AGEs 的累積呈正反饋，在 DNP 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。通過抑制脂質過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP 酶活力，保護血管內皮功能。應用抗氧化劑可以增加血流灌注量，改善感覺傳導[54]，臨床常用藥物如硫辛酸、維生素 C 和維生素 E 等[2]。

（4）神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)修復：如前所述，神經(jīng)損傷是誘發(fā)和維持 DNP 的另一重要因素，常常伴有節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性和/或再生障礙。甲鈷胺、生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)類藥物可通過促進神經(jīng)細胞內核酸、蛋白質和磷脂的合成，修復髓鞘并刺激軸突再生，促進神經(jīng)修復。臨床上常將這類藥物單獨使用或聯(lián)合其他藥物以治療 DNP[2]。

（5）改善微循環(huán)：微血管病變、周圍神經(jīng)血流減少也是導致 DNP 發(fā)生的一個重要因素。通過擴張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細胞的血氧供應，也可有效改善 DNP 的臨床癥狀。常用藥物如前列腺素 E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等[2]。

2. 對癥治療

（1）抗抑郁藥；該類藥物廣泛用于治療各種慢性疼痛，包括三環(huán)類抗抑郁藥 (tricyclic antidepressants, TCAs)、選擇性5-HT與去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (selective serotonin noradrenalinreuptake inhibitors, SNRIs) 等。常見的 TCAs 有阿米替林、氯丙咪嗪等，多年以來，TCAs 一直作為治療糖尿病性疼痛的常用藥物，但禁忌證和藥物相互作用較多，安全范圍較窄，伴有很多常見不良反應，比如口腔干燥、便秘、出汗、視力模糊、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心律失常等抗膽堿能和心血管不良反應，因此，它們的臨床使用受到嚴重限制[5,9]。度洛西汀和文拉法辛等 SNRIs主要依賴于抑制腎上腺素相關的信號通路，主要的不良反應有惡心、嗜睡、鎮(zhèn)靜、便秘、食欲減退，較 TCAs 弱且更為短暫，現(xiàn)亦常用于治療糖尿病性疼痛[5,7]。值得注意的是，文拉法辛有嚴重的心血管副作用，臨床用于治療糖尿病性疼痛需謹慎[5,9]。

（2）抗驚厥藥：普瑞巴林是美國 FDA 批準用于治療帶狀皰疹后遺疼痛、糖尿病性疼痛[55,56]以及脊髓損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛[57]的第一個抗驚厥藥。普瑞巴林是 GABA 類似物，能選擇性的與脊髓和腦中突觸前電壓依賴性鈣通道 α2δ 亞基結合，抑制興奮性神經(jīng)遞質的釋放[47,58]，臨床數(shù)據(jù)顯示該藥能有效緩解糖尿病性疼痛[5,59,60]。除了鎮(zhèn)痛，普瑞巴林還有抗焦慮作用[58,59]，能改善睡眠和生活質量[58]，但也伴有很多副作用，包括頭暈、嗜睡、頭痛以及體重增加等等[5]。加巴噴丁和普瑞巴林作用機制類似，是英國第一個批準用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物[47]。臨床研究發(fā)現(xiàn)普瑞巴林和加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果比三環(huán)類抗抑郁藥或阿片類藥物更好，但也有耐受作用，并伴有嚴重毒副作用[61]。

（3）阿片類藥物：阿片類藥物主要包括可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、丁丙諾啡和哌替啶等，主要用于中到重度疼痛治療。臨床前和臨床實驗都一致證明嗎啡[62,63]和丁丙諾啡[64]能夠有效改善糖尿病性疼痛。阿片類藥物是糖尿病性疼痛的二或三線治療藥物[5,65]。由于伴有便秘、呼吸抑制、尤其是藥物依賴等不良反應，臨床上一般只有在一線藥物單藥治療無效且一線藥物聯(lián)合使用，疼痛癥狀仍得不到有效控制時，才會選擇使用阿片類藥物。嗎啡對糖尿病性疼痛和帶狀皰疹后遺疼痛的日間疼痛效果較好[47,66]。與安慰劑對照組相比，羥考酮治療可以有效緩解糖尿病性疼痛病人的疼痛癥狀[67,68]。另外，羥考酮能有效促進加巴噴丁對糖尿病性疼痛的緩解作用，但對普瑞巴林的鎮(zhèn)痛作用無明顯影響[69,70]。

（4）B類維生素：GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的內源性抑制性神經(jīng)遞質，當 GABA 抑制性神經(jīng)元凋亡或功能減弱時，痛覺感受神經(jīng)元的興奮性會加強，導致中樞敏化誘發(fā)并維持疼痛。維生素 B1和B6是 GABA 合成的輔酶，谷氨酸脫氫酶 (glutamic acid decarboxylase, GAD) 是 GABA 合成的限速酶，有 GAD65 和 GAD67 兩個亞型。β-Ⅲ-微管蛋白以及尼氏體下調是神經(jīng)元損傷的標志。神經(jīng)損傷會誘導谷氨酸脫氫酶和β-Ⅲ-微管蛋白的表達下調。我們研究發(fā)現(xiàn) B 族維生素可以緩解脊髓損傷缺血再灌注損傷模型大鼠脊髓水平 GAD65 和 β-Ⅲ-微管蛋白的表達降低、尼氏小體的消失以及 GABA 能抑制性神經(jīng)元的凋亡，促進 GABA 能神經(jīng)元功能的恢復，保護神經(jīng)元，治療神經(jīng)病理性疼痛[71]。動物實驗研究報道長期給予 B 族維生素能夠明顯改善糖尿病大鼠少突膠質細胞功能，減少星形膠質細胞的異常活化，抑制iNOS的表達，甚至降低血糖[72]，并能夠有效逆轉鏈唑霉素 (streptozocin, STZ) 引起的大鼠糖尿病神經(jīng)病變中的神經(jīng)傳導速度降低，緩解糖尿病性疼痛[73]。臨床試驗結果顯示，聯(lián)合使用苯磷硫胺和復合維生素B6/B12能夠有效治療糖尿病性神經(jīng)病變，顯著提升病人腓神經(jīng)的傳導速度[74]，而且與去甲替林相比，維生素 B12能夠更加有效的緩解糖尿病性疼痛[75]。

除了上述幾類藥物之外，還有辣椒素、選擇性5-HT 再攝取抑制劑、NMDA 受體抑制劑等藥物，目前臨床上主要是根據(jù)病人的癥狀和需求來選用相關藥物，以達到更有效的緩解糖尿病性疼痛的目的。糖尿病性疼痛機制及其藥物治療的相關研究雖然已經(jīng)取得很大進展，但是其中的詳細的細胞、分子和神經(jīng)環(huán)路機制仍不清楚。認識和闡明糖尿病性疼痛發(fā)生發(fā)展機制對于探索更好的臨床鎮(zhèn)痛新靶點、新方法和新策略意義重大。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.12.002

國家自然科學基金#81671086

△通訊作者 songxuejun@bjmu.edu.cn