于童 陳喆

1．上海中醫(yī)藥大學(xué) （上海， 201203） 2．第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院

華蟾素注射液治療中晚期肝癌臨床研究進(jìn)展

于童1，2陳喆2

1．上海中醫(yī)藥大學(xué) （上海， 201203） 2．第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤之一，其死亡率排名第三，每年有約50萬新發(fā)患者，其中50%發(fā)生在中國［1］。手術(shù)切除是治療肝癌的首選方式，但由于肝癌發(fā)病特點(diǎn)，大多數(shù)患者確診時已失去手術(shù)機(jī)會［2］，此時以肝動脈化療栓塞術(shù)為基礎(chǔ)的綜合介入治療方法成為主要的治療手段，然而，中晚期肝癌患者，受肝臟腫瘤負(fù)荷、肝功能、門脈癌栓的影響，部分患者存在肝臟介入術(shù)禁忌癥，因此中醫(yī)中藥治療中晚期肝癌凸顯獨(dú)特優(yōu)勢［3～6］。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍干蟾皮經(jīng)特殊工藝制成的水溶性注射液，具有清熱解毒，利水消腫，消痰軟堅(jiān)，化瘀止痛的功效，是我國應(yīng)用較為廣泛的一類抗腫瘤中藥制劑。臨床研究表明，華蟾素注射液可有效抑制肝癌的生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力，改善肝功能［7，8］。本文對華蟾素注射液的基礎(chǔ)研究和治療肝癌的臨床應(yīng)用予以綜述。

1 基礎(chǔ)研究

1．1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 細(xì)胞增殖在腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，控制細(xì)胞增殖是預(yù)防腫瘤的關(guān)鍵。研究表明，華蟾素及其主要活性化合物能顯著抑制人肝癌細(xì)胞Bel-7402的生長和增殖［9］。鄧德厚等［10］通過建立小鼠肝癌細(xì)胞 H22實(shí)體瘤模型，設(shè)立4個處理組，即模型組、順鉑組和華蟾素注射液低、高劑量組，觀察華蟾素注射液對H22小鼠腫瘤組織Smac和Caspase-9基因（mRNA）及蛋白表達(dá)的影響。研究結(jié)果表明，順鉑組和華蟾素高劑量組抑瘤率分別為43．13%和47．06%，具有明顯抑制腫瘤生長作用（P＜0．01），同時明顯促進(jìn)肝癌組織中 Smac、Caspase-9的mRNA及蛋白表達(dá)（P＜0．01）。該研究提示華蟾素注射液通過上調(diào)腫瘤組織Smac、Caspase-9基因及蛋白表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長。

1．2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡（apoptosis）又稱程序化死亡，是細(xì)胞對內(nèi)環(huán)境生理性和病理性刺激所作出的應(yīng)答，由多種基因及蛋白調(diào)控的死亡程序。目前已知包括Bcl-2基因家族、Bax基因、Caspase家族、抑癌基因（P53、P16、Fas等）都參與了細(xì)胞凋亡調(diào)控［11］。華蟾素注射液具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Fanghua Qi等［12］探索了華蟾素注射液誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞株HepG2和Bel-7402凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在實(shí)驗(yàn)過程中，將不同濃度的華蟾素注射液作用于肝癌細(xì)胞株后，可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖，呈劑量和時間依賴性。觀察到細(xì)胞凋亡形態(tài)和凋亡率的明顯變化，Bax表達(dá)不同程度升高，Bcl-2降低，Bax／Bcl-2比值增加。

1．3 影響腫瘤細(xì)胞周期 細(xì)胞周期是一個復(fù)雜的過程，由許多調(diào)節(jié)蛋白控制，以確保正確的細(xì)胞分裂。因此，細(xì)胞周期及其調(diào)控蛋白是藥物研究和腫瘤治療的重要目標(biāo)。華蟾素注射液中的活性物質(zhì)，在阻斷肝癌細(xì)胞周期的研究中取得一定進(jìn)展。牛凱等［13］將不同濃度的華蟾素注射液作用于人肝癌細(xì)胞Bel-7402，通過噻唑藍(lán)還原法（MTT比色法）檢測華蟾素注射液對Bel-7402細(xì)胞增殖的影響，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測 Bel-7402細(xì)胞周期分布，結(jié)果顯示，華蟾素注射液能夠有效抑制人肝癌細(xì)胞Bel-7402的增殖，并可使細(xì)胞阻滯于G2／M期。孫宇等［14］研究了華蟾素注射液對人肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞周期的影響，將HepG-2細(xì)胞置于含不同濃度華蟾素注射液的培養(yǎng)液中培養(yǎng)24h、48h、72h后，進(jìn)行相應(yīng)的處理及檢測，發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可將HepG-2細(xì)胞阻滯于S期，抑制HepG-2細(xì)胞CDK2、CyclinA mRNA水平表達(dá)，從而抑制HepG-2細(xì)胞增殖。

1．4 抑制腫瘤血管形成 血管生成被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。腫瘤較小時，腫瘤細(xì)胞可以直接從周邊組織獲取營養(yǎng)，隨著腫瘤的生長，必須建立腫瘤自身的血供，才能滿足其所需要的營養(yǎng)物質(zhì)。腫瘤血管的形成，可導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)一步生長和轉(zhuǎn)移。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可以通過下調(diào)血管生成調(diào)節(jié)因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子受體（EGFR）的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長。劉琳等［15］研究了華蟾素注射液聯(lián)合三氧化二砷（As2O3）對裸鼠人肝癌移植瘤血管新生的作用，將32只模型鼠隨機(jī)分為4組，即對照組（生理鹽水組）、As2O3組、華蟾素組、聯(lián)合組（As2O3＋華蟾素），裸鼠成瘤后連續(xù)腹腔內(nèi)注射藥物，21天時對比各組裸鼠移植瘤大小、腫瘤微血管密度（MVD）、移植VEGF、EGFR等，結(jié)果顯示，華蟾素組及 As2O3組平均瘤重（0．65±0．25g、0．70±0．27g），瘤體VEGF、EGFR表達(dá)降低，腫瘤MVD降低，較對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），聯(lián)合組上述作用顯著增強(qiáng)（P＜0．05），提示華蟾素注射液可通過下調(diào)VEGF、EGFR的表達(dá)，降低腫瘤MVD達(dá)到控制腫瘤的目的。

1．5 提高機(jī)體免疫力 肝癌患者病程較長，機(jī)體免疫力下降，放化療治療過程中進(jìn)一步破壞，從而降低患者生存質(zhì)量和生存率。國內(nèi)外許多研究均證實(shí)華蟾素注射液有增強(qiáng)免疫力的功能。崔智［16］觀察華蟾素注射液聯(lián)合化療對小鼠原位移植H22肝癌細(xì)胞的影響。將40只BALB／C小鼠隨機(jī)分為模型組、單純化療組（5-Fu）、華蟾素注射液組和化療（5-Fu）＋華蟾素注射液組，每組10只，進(jìn)行原位移植H22肝癌細(xì)胞造模，給藥結(jié)束第3天摘取胸腺組織計(jì)算胸腺指數(shù)。結(jié)果顯示，華蟾素注射液組小鼠胸腺質(zhì)量（82±12）g、胸腺指數(shù)（36±13），較其他各組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。表明華蟾素注射液在提高機(jī)體免疫力方面具有一定效果。有研究發(fā)現(xiàn)0．0625～0．5μg／m l的華蟾素注射液即可增加IL-2水平［17］。IL-2是激活腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素，它不僅能激活抗原適應(yīng)性反應(yīng)T淋巴細(xì)胞，同時刺激LAK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)先天免疫［18］。LAK細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞，包括自然殺傷細(xì)胞亞群、T細(xì)胞和NKT細(xì)胞，具有殺死腫瘤細(xì)胞的作用［19］。表明華蟾素注射液可通過上調(diào)IL-2水平和LAK細(xì)胞的活性，從而提高機(jī)體免疫力在腫瘤治療系統(tǒng)中的作用。

2 臨床應(yīng)用及療效

2．1 華蟾素注射液治療病毒性肝炎 在我國，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的HBV病毒標(biāo)志物陽性率高達(dá)86．9%，表明原發(fā)性肝癌的發(fā)生與HBV感染密切相關(guān)［20］。因此對HBV的防治成為降低肝癌發(fā)病的重要措施之一［21］。羅川等［22］通過系統(tǒng)評價(jià)分析華蟾素注射液治療慢性乙型肝炎的療效和安全性，共納入17個研究，1635例受試者（治療組883例，華蟾素注射液靜滴或肌注；對照組752例，干預(yù)措施、療程、劑量不限）。結(jié)果顯示華蟾素聯(lián)合常規(guī)治療可提高患者HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。龍德等［23］探討了華蟾素注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌HBV DNA高表達(dá)患者的近期療效，研究納入120例患者，對照組60例，在一般護(hù)肝的基礎(chǔ)上辨證使用中藥湯劑，治療組60例，在對照組的基礎(chǔ)上加用華蟾素注射液，結(jié)果顯示，華蟾素注射液可有效穩(wěn)定瘤體，改善患者肝功能，提高其生存質(zhì)量，治療組的患者HBV DNA下降優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

2．2 華蟾素對瘤體大小的影響 華蟾素注射液是一種應(yīng)用較為廣泛的中藥抗腫瘤制劑，抗肝癌作用確切，臨床資料表明總有效率為44．4%，應(yīng)用前景大好［24］，靜脈滴注是華蟾素常用的給藥方式，現(xiàn)在也有研究表明，靜脈滴注聯(lián)合介入治療，華蟾素肝動脈給藥等方式可大大提高臨床療效［25，26］。王義法［27］觀察了TACE術(shù)聯(lián)合華蟾素注射液治療原發(fā)性肝癌的療效，將71例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為2組，治療組36例，行TACE術(shù)聯(lián)合華蟾素注射液靜滴，對照組35例，僅行TACE術(shù)。治療前后行影像學(xué)檢查，并按照實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示，治療組患者客觀緩解率為55．6%，明顯優(yōu)于對照組（28．6%），兩組比較有統(tǒng) 計(jì)學(xué)差異（P＜0．05）。董明娥［28］觀察華蟾素注射液聯(lián)合小劑量化療藥動脈灌注治療晚期肝癌的臨床療效，隨機(jī)將120例患者分為對照組與治療組各60例，對照組患者采用常規(guī)化療藥物進(jìn)行動脈灌注治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上同時動脈灌注華蟾素注射液20～30ml，4周后進(jìn)行影像學(xué)檢查，按照WHO近期療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)實(shí)體瘤情況，結(jié)果顯示，對照組患者疾病控制率為58．33%，治療組則為78．33%，與對照組比較P＜0．05。

2．3 華蟾素對生存時間的影響 Tao Wu等［29］通過Meta分析評價(jià)華蟾素注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌的臨床療效，共納入9篇文獻(xiàn)，659例患者（333例治療組，華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療；326例對照組，單純TACE治療）。結(jié)果顯示，華蟾素注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)，可有效的提高客觀緩解率（P＜0．01），患者2年生存率明顯高于對照組（P＝0．001）。陳喆等［30］觀察華蟾素注射液治療100例中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效，隨機(jī)分為華蟾素治療組和一般治療組，華蟾素治療組患者在對癥治療的基礎(chǔ)上加用華蟾素注射液靜滴，一般治療組在對癥治療的基礎(chǔ)上靜滴苦參堿，結(jié)果顯示，華蟾素治療組12個月以上的生存率達(dá)30%，顯著高于一般治療組（18%），兩組比較有顯著性差異（P＜0．05）。于起濤等［31］探討肝動脈插管灌注化療栓塞與華蟾素聯(lián)合治療中晚期肝癌的效果，治療組患者采用經(jīng)肝動脈插管灌注化療栓塞聯(lián)合華蟾素進(jìn)行治療，對照組患者單純進(jìn)行肝動脈插管灌注化療栓塞治療，結(jié)果顯示，治療組、對照組中位生存期分別為21．3月、16．1月，，1年、2年生存率分別為 68．8%、53．1%和 46．9%、31．2%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01，P＜0．05）。

2．4 華蟾素對生存質(zhì)量的影響 劉群等［32］評估肝動脈華蟾素注射液栓塞治療對中晚期肝癌患者生存質(zhì)量的影響，共納入中晚期肝癌80例，隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組均采用肝動脈栓塞術(shù)治療，治療組患者灌注華蟾素注射液，對照組患者灌注表阿霉素，治療后6周，采用ZPS評分標(biāo)準(zhǔn)及FACT-Hep量表評價(jià)患者的生存情況，結(jié)果顯示，治療組 ZPS評分顯著改善（P＜0．01），F(xiàn)ACT-Hep量表各維度評分及總分均顯著高于對照組（P＜0．05，或P＜0．01），提示華蟾素注射液肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療可明顯改善中晚期肝癌患者的生存質(zhì)量。李琦等［33］通過采用華蟾素注射液靜脈滴注聯(lián)合TACE治療與單純TACE治療比較，探討中藥華蟾素注射液聯(lián)合TACE術(shù)對原發(fā)性肝癌的治療作用，結(jié)果顯示，在穩(wěn)定瘤體的基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥在改善患者的生活質(zhì)量、提高機(jī)體免疫功能、降低肝功能方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0．05）。

3 小結(jié)

中醫(yī)藥是治療腫瘤的重要方法，臨床上應(yīng)用于抗腫瘤中藥有很多，其中華蟾素注射液是最常用的治療肝癌的中成藥制劑?；A(chǔ)研究和臨床研究均證實(shí)華蟾素注射液具有抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定瘤體、提高生存率、改善生活質(zhì)量，提高免疫狀態(tài)，改善肝功能等作用。同時，華蟾素可以有效抑制HBV，預(yù)防乙型肝炎向肝硬化、肝癌轉(zhuǎn)變。我國80%以上肝癌患者合并有乙型肝炎，因此應(yīng)用華蟾素注射液治療中晚期肝癌患者具有獨(dú)特優(yōu)勢。華蟾素注射液治療原發(fā)性肝癌，在臨床上以靜脈滴注為主，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)、肝臟腫瘤放射治療、肝臟射頻消融術(shù)，或經(jīng)肝動脈灌注治療、瘤體內(nèi)注射等，通過這些治療方法，都取得了較好的療效。

目前對于華蟾素注射液的臨床研究存在的主要問題是樣本量較小，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)多為單中心、非隨機(jī)對照，病例完成質(zhì)量情況較差，缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。今后需要按照循證醫(yī)學(xué)的要求，進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證華蟾素注射液的臨床療效，尋找適宜人群、合適的給藥方式和最佳劑量，結(jié)合臨床基礎(chǔ)研究和動物實(shí)驗(yàn)研究深入探討其作用機(jī)制。

［1］Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al．Global Cancer Statistics 2012［J］．CA Cancer JClin，2015，65（2）：87－108．

［2］Josep M Llovet，Andrew Buuroughs，Jordi Bruix．Hepatocellular carcinoma［J］．Lancet，2003，362（6）：1907－1917．

［3］吳孟超．中醫(yī)藥在肝癌防治中的作用、地位和存在的問題［J］．中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2003，1（3）：163－164．

［4］Xiaofeng Zhai，Zhe Chen，Bai Li，et al．Traditional herbalmedicine in preventing recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma：amulticenter randomized controlled trial［J］．Journal of Integrative Medicine，2013，11（2）：90－100．

［5］Xuanbin Wang，Ning Wang，F(xiàn)an Cheung，et al．Chinese medicines for prevention and treatment of human hepatocellular carcinoma：current progress on pharmacological actions and mechanisms［J］．Journal of Integrative Medicine，2015，13（3）：142－164．

［6］Yuanhui Zhang，Yuan Wang，Ali Hussein Yusufali，et al．Cytotoxic genes from traditional Chinese medicine inhibit tumor growth both in vitro and in vivo［J］．Journal of Integrative Medicine，2014，12（6）：483－494．

［7］鄧振云，段浩博．華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌臨床觀察［J］．天津中醫(yī)藥，2015，32（5）：275－278．

［8］于童，翟笑楓，劉群，等．華蟾素注射液經(jīng)肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的效果和安全性［J］．臨床肝膽病雜志，2017，33（2）：281－285．

［9］Qi FH，Li AY，Lv H，etal．Apoptosis－inducing effectof cinobufacini，Bufobufo gargarizans Cantor skin extract，on human hepatoma cell line BEL－7402［J］．Drug Discov Ther，2008，2（6）：339－343．

［10］鄧德厚，史華，張永軍，等．華蟾素注射液對小鼠肝癌組織Smac及Caspase-9表達(dá)的影響［J］．中國中醫(yī)藥科技，2015，22（2）：153－155．

［11］Martinez MM，Reif RD，Pappas D．Detection of apoptosis：A review of conventional and novel techniques［J］．Analytical Methods，2010，2（8）：996－1004．

［12］Qi FH，Li AY，Zhao L，et al．Cinobufacini，an aqueous extract from Bufo bufo gargarizans Cantor，induces apoptosis through a mitochondria-mediated pathway in human hepatocellular carcinoma cells［J］．Journal of Ethnopharmacology，2010，128（3）：654－661．

［13］牛凱，成宇晶．華蟾素對人肝癌細(xì)胞Bel-7402細(xì)胞增殖及周期的影響［J］．山西中醫(yī)，2013，29（3）：47－49．

［14］Wang NY，Li SY，ZhaoW，et al．Study the effectof antiangiogenesis of arsenic trioxide in combination with cinobufacin on chick embryo chorioallantoic membrane［J］．Chin Clin Oncol，2006，11：864－866．

［15］劉琳，陳寶安，秦叔逵，等．三氧化二砷聯(lián)合華蟾素抗裸鼠人肝癌移植瘤血管新生的作用［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31（1）：67－72．

［16］崔智．華蟾素注射液聯(lián)合化療對小鼠原位移植H22肝癌的影響［J］．河北醫(yī)藥，2010，32（18）：2489－2492．

［17］劉祥勝，劉開俊，楊業(yè)金．華蟾素對Hela細(xì)胞生長和小鼠脾淋巴細(xì)胞分泌 IL－2的影響［J］．免疫學(xué)雜志，2005，21（6）：132－135．

［18］Kashiwazaki Y，Murata M，F(xiàn)ujii T，et al．Immune response against cell-wall skeleton ofMycobacterium bovisBCG at the inoculation site and peripheral lymphoid organs［J］．Drug Discov Ther，2008，2（3）：178－187．

［19］Parmiani G，Rivoltini L，Andreola G，etal．Cytokines in cancer therapy［J］．Immunol Lett，2000，74（1）：41－44．

［20］李建麗，趙金偉．原發(fā)性肝癌與乙肝病毒感染的關(guān)系［J］．中華醫(yī)學(xué)實(shí)踐雜志，2005，4（8）：760．

［21］Mcclune AC，Tong MJ．Chronic Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma［J］．Clin Liver Dis，2010，14（3）：461－476．

［22］羅川，趙海譽(yù)，邊寶林，等．華蟾素注射液治療慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評價(jià)［J］．中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（17）：212－218．

［23］龍德，趙永心，盧慕舜，等．華蟾素治療中晚期原發(fā)性肝癌HBV DNA高表達(dá)患者的近期療效［J］．廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31（1）：35－39．

［24］彭貝，鞏仔鵬，陳濤．華蟾素注射液治療肝癌的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展［J］．藥物評價(jià)研究，2011，34（1）：63－66．

［25］陳挺松，吳勝兵，吳孝雄，等．肝動脈化療栓塞聯(lián)合門靜脈灌注華蟾素注射液治療原發(fā)性肝癌l6例臨床觀察［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2010，139（7）：792．

［26］袁春意，謝瓊，曾柏榮，等．華蟾素肝動脈持續(xù)灌注聯(lián)合血管栓塞治療原發(fā)性肝癌20例臨床觀察［J］．中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，17（2）：16．

［27］王義法．TACE聯(lián)合華蟾素治療原發(fā)性肝癌［J］．腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014，27（5）：417－418．

［28］董明娥．華蟾素注射液聯(lián)合小劑量化療動脈灌注治療中晚期肝癌臨床觀察［J］．中國中醫(yī)急癥，2014，23（2）：350－351．

［29］Tao Wu，Ruimin Sun，ZhixueWang，etal．A meta-analysis of Cinobufacini combined with transcatheterarterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］．Journal of Cancer Research and Therapeutics，2014，10（5）：60－64．

［30］陸喆，翟笑楓，蘇永華，等．華蟾素注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床療效觀察［J］．中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2003，1（3）：184－186．

［31］于起濤，蒙志斌．華蟾素聯(lián)合肝動脈插管灌注治療中晚期肝癌的臨床研究［J］．廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，7（3）：35－37．

［32］劉群，翟笑楓，郎慶波，等．華蟾素肝動脈栓塞治療對中晚期原發(fā)性肝癌患者生存質(zhì)量的影響［J］．安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，33（2）：21－24．

［33］李琦，孫保木，彭永海，等．華蟾素聯(lián)合肝動脈介入化療栓塞治療肝癌的臨床研究［J］．上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，22（2）：32－34．

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．022

2017-04-08 編輯：肖明中）