康道林 陳長春 曾思玉 涂發(fā)平△

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1麻醉科；2神經(jīng)內(nèi)科，南充637000）

Nav1.8在疼痛中的研究進(jìn)展

康道林1陳長春1曾思玉2涂發(fā)平1△

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1麻醉科；2神經(jīng)內(nèi)科，南充637000）

Nav1.8是相關(guān)神經(jīng)病理性和炎性疼痛的重要離子通道，對其進(jìn)行深入、全面的了解具有重要意義。本文從Nav1.8的分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)、功能、藥物開發(fā)等方面出發(fā)，對Nav1.8的表達(dá)部位、調(diào)節(jié)機(jī)制、參與疼痛種類、以及高選擇性藥物研究情況進(jìn)行詳細(xì)介紹。并就Nav1.8在疼痛中的研究現(xiàn)狀和趨勢發(fā)展進(jìn)行詳細(xì)綜述。

Nav1.8； 鈉離子通道；神經(jīng)病理性疼痛；慢性疼痛

人類鈉離子通道有9種，分別為Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8 和Nav1.9是 河 豚 毒 素（tetrodotoxin，TTX）不敏感性鈉通道，其中Nav1.8是參與慢性疼痛、心房纖維性顫動(dòng)[1]、布加綜合征[2]的重要離子通道，是疼痛治療的高選擇性作用靶點(diǎn)。對Nav1.8的深入研究，有助于明確疼痛及其它相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、開發(fā)鎮(zhèn)痛藥物，為疾病的診斷、治療、預(yù)防提供基礎(chǔ)。本文將對Nav1.8的表達(dá)、在疼痛中的作用、及疼痛相關(guān)藥物研究等方面進(jìn)行詳細(xì)綜述，了解研究現(xiàn)狀，明確目前研究的不足，為慢性疼痛及其它Nav1.8相關(guān)疾病的病因、診療及藥物研究指明方向。

1. Nav1.8的分子結(jié)構(gòu)

（1）基因編碼

Nav1.8編碼基因?yàn)镾CN10A，位于人類染色體3p21-22區(qū)域，主要編碼α亞單位。研究發(fā)現(xiàn)人與大鼠Nav1.8基因的同源性高達(dá)93%[3]。

（2）分子結(jié)構(gòu)

Nav1.8分子由α、β亞基組成，α亞基是主要的功能單位。每個(gè)α亞基由4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域圍成一個(gè)中心，形成Nav1.8的中央孔，每個(gè)結(jié)構(gòu)域含6個(gè)α螺旋穿膜結(jié)構(gòu)（S1～S6）[4],其中保守的S4是鈉離子通道的電壓感受器。β亞基主要有4個(gè)亞型，β1～β4，在人類主要是β1和β3，對α在細(xì)胞膜的定位和穩(wěn)定性起輔助作用，同時(shí)也參與了α亞基的失活和電壓敏感性。Nav1.8的電流主要由α形成，β亞基對其電流的影響不大。

2. Nav1.8 的表達(dá)

（1）Nav1.8表達(dá)的部位

Nav1.8在大鼠體內(nèi)的表達(dá)隨年齡的增加而變化，于胚胎15天開始發(fā)育[5]，產(chǎn)后七天達(dá)到成年水平，主要限制于發(fā)育中的初級感覺神經(jīng)元，直到步入老年其表達(dá)水平開始下降[6]。研究表明Nav1.8 主要表達(dá)于89% C-、93% Aδ、60%Aα/β傳入神經(jīng)元和88%C無反應(yīng)神經(jīng)元Nav1.8神經(jīng)元[7]，但并不是所有的Nav1.8陽性神經(jīng)元都是傷害性感覺神經(jīng)元。神經(jīng)纖維中只有20%的SA-Aβ 纖維為傷害性感受器，Nav1.8在非傷害性感覺神經(jīng)元中也扮演著重要角色。

以前研究認(rèn)為Nav1.8 主要表達(dá)于中、小直徑的的傷害性感覺神經(jīng)元。然而最近的數(shù)據(jù)表明Nav1.8優(yōu)先表達(dá)于大、中、小直徑的肌肉傳入神經(jīng)元[8]，尤其是直徑為20～70 μm感覺神經(jīng)元。雖然現(xiàn)在普遍認(rèn)為Nav1.8表達(dá)于感覺傳入神經(jīng)纖維，但2004有研究指出，在病理情況下Nav1.8可以異位表達(dá)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維[9]。目前并無相似報(bào)道，若此研究真實(shí)可靠，即使Nav1.8異位表達(dá)的作用并不清楚，也足以顛覆目前學(xué)術(shù)界的普遍共識，為Nav1.8在其它類型神經(jīng)元中表達(dá)情況的研究提供先例。

（2）Nav1.8表達(dá)的調(diào)節(jié)

Nav1.8主要在細(xì)胞內(nèi)合成和分泌，其在細(xì)胞膜上的表達(dá)是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌控制的。Nav1.8的第一個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)RRR，主要負(fù)責(zé)保留Nav1.8于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，限制其在細(xì)胞膜的表達(dá)[10]。β3亞基的-C端與Nav1.8細(xì)胞內(nèi)環(huán)反應(yīng)，隱藏了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的保留限制信號，從而促進(jìn)Nav1.8的細(xì)胞膜表達(dá)。免疫化學(xué)方法顯示，Nav1.8的第一、二、三個(gè)跨膜片段的每一個(gè)域都減少了Nav1.8的表達(dá)[10]，酸性氨基酸是跨膜片段的主要作用因素，其通過與鈣連結(jié)蛋白相互作用而影響Nav1.8的表達(dá)。過度表達(dá)的鈣連結(jié)蛋白以一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的退化通路導(dǎo)致Nav1.8退化的增加，從而減少Nav1.8的細(xì)胞膜表達(dá)。

水通道蛋白1 (Aquaporins, AQP1)是參與熱炎性痛和冷痛感知的重要分子。免疫沉淀反應(yīng)表明nav1.8和AQP1會相互影響，在分子水平加速了AQP1-/-小鼠Nav1.8的失活[11]。

趨化因子參與了外周神經(jīng)元損傷后DRGs中的傷害性感覺神經(jīng)元的活化。最近研究表明CC趨化因子配體2 (CC chemokine ligand 2, CCL2)通過磷脂酰肌醇3激酶/Akt (phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K) 通路增強(qiáng)了Nav1.8的功能和mRNA的表達(dá)[12]， 以及通過一個(gè)CC趨化因子(CC chemokine receptorⅡ, CCR2(以及G蛋白β和γ亞基(G protein β and subunits γ, Gβγ)相關(guān)的機(jī)制濃度依賴性的增加Nav1.8電流。趨化因子可能是以G蛋白歐聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，通過增加Nav1.8的數(shù)量和改變Nav1.8的性質(zhì)來致敏傷害性感覺神經(jīng)元。

蛋白激酶對Nav1.8的表達(dá)具有重要調(diào)節(jié)意義。完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant, CFA)注射導(dǎo)致了PKB/Akt (protein kinase B, PKB)的磷酸化和Nav1.8 的增加，應(yīng)用Akt阻滯劑消除了CFA所致的溫痛覺過敏和Nav1.8的增加[17]。Gold等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PKB阻滯劑阻斷了前列腺素E2(prostaglandin-E2, PG-E2)誘發(fā)的Nav1.8電流的增加，而不是蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)阻滯劑。這體現(xiàn)了PKB在PG-E2誘發(fā)Nav1.8表達(dá)增加的調(diào)節(jié)中的支配作用，也表明除了PKA調(diào)節(jié)通路外，還有其它通路參與了Nav1.8的調(diào)節(jié)。研究表明蛋白激酶C亞基 ε (protein kinase C subunits ε, PKCε)的磷酸化增加了Nav1.8電流，降低了其活化閾值[14]。這些數(shù)據(jù)揭示了PKB和PKC參與了Nav1.8的調(diào)節(jié)。雖然PKA的阻滯劑不能阻止PGE2誘發(fā)的Nav1.8電流的增加，但是PKA 的磷酸化參與了PGE2所致的Nav1.8電流的增加。另外，在Nav1.8活化過程中胞質(zhì)的鈣離子濃度也增加了。這可能是由于cAMP和Ca+以第二信使的形式參與了Nav1.8的調(diào)節(jié)。與Ca+相關(guān)的的離子通道型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，與PKA、PKB、PKC和cAMP相關(guān)的G蛋白耦聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（受體-G蛋白-AC途徑、受體-G蛋白-PLC-途徑），以及與PKA、PKC酶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均可能參與了Nav1.8的調(diào)節(jié)。但這些通路是否參與了Nav1.8的調(diào)控，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來證明。

丙酮醛是糖尿病疼痛的重要原因之一，其可誘導(dǎo)去極化的Nav1.8翻譯后修飾，從而活化Nav1.8。有研究表明丙酮醛所致鏈脲霉素糖尿病模型痛覺過敏是通過激活外周瞬間受體電位離子通道(transient receptor potential A1, TRPA1)和Nav1.8來實(shí)現(xiàn)的[15]。因此，Nav1.8在糖尿病病理性疼痛中也扮演著重要作用。

腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α, TNF-α)能上調(diào)Nav1.8的表達(dá)，阻滯TNF-α顯著的衰減了Nav1.8表達(dá)的上調(diào)[16]。 前列腺素-E2、腺苷和5-羥色胺通過改變Nav1.8的壓敏性質(zhì)而增加外周神經(jīng)纖維TTX-R鈉離子電流 。組胺也可以通過H2受體通路上調(diào)初級傳入神經(jīng)元中Nav1.8的表達(dá)，從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛。此外，其它炎性或者致炎因子也可能參與了Nav1.8的調(diào)節(jié)。另外，驅(qū)動(dòng)蛋白KIF5B對Nav1.8的運(yùn)輸有重要影響，KIF5B促進(jìn)Nav1.8順向運(yùn)輸至細(xì)胞膜和軸突[17]。這些研究揭示了炎性疼痛導(dǎo)致神經(jīng)軸突Nav1.8增加的機(jī)制。慢性疼痛發(fā)生部位傷害性感覺神經(jīng)元中Nav1.8的增加可能是通過細(xì)胞膜位置遷移、合成分泌的增加，或者兩者共同作用來完成的。

Nav1.8參與慢性神經(jīng)病理性和慢性炎性疼痛可能是受一種或者多種因素共同調(diào)節(jié)。其在不同的模型中致敏方式可能不一樣，但都離不開局部持續(xù)炎性反應(yīng)的參與。目前的研究多以單個(gè)點(diǎn)為基礎(chǔ)，并不系統(tǒng)全面。為了對Nav1.8的調(diào)節(jié)機(jī)制更深入的了解，我們需要在發(fā)現(xiàn)其它調(diào)節(jié)因素的同時(shí)進(jìn)行更系統(tǒng)的研究。

3. Nav1.8在疼痛中的作用

（1） Nav1.8相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)研究

由于Nav1.8在慢性疼痛中的重要作用，人們運(yùn)用疼痛模型、基因敲除技術(shù)，以及特異性阻滯劑進(jìn)行了廣泛的研究。在慢性炎癥模型中，CFA注射后，1～2周三叉神經(jīng)中的Nav1.8的mRNA增加了2.5倍[18]。神經(jīng)鞘內(nèi)注射Nav1.8反義核苷酸，阻滯了SNL模型和CFA所致的自發(fā)痛和痛覺過敏，坐骨神經(jīng)壓迫十天后，注射Nav1.8反義核苷酸減少了機(jī)械異常痛 。[19]CFA所致的持續(xù)炎性致敏了Nav1.8，Aβ傳入神經(jīng)纖維的Na+和Nav1.8峰電流強(qiáng)度增加。在SNI、SNL、CCI等慢性神經(jīng)病理疼痛模型中，相應(yīng)的背根神經(jīng)節(jié)中Nav1.8的表達(dá)均上調(diào)。另外，Nav1.8高選擇性阻滯劑，A-803467、A-887826、以及氨茶堿等均劑量依賴性的阻滯了SNL、SNI以及CFA和辣椒素所致的機(jī)械痛覺過敏[20,21]。這些研究直接表明Nav1.8參與慢性神經(jīng)病理性和慢性炎性疼痛。同時(shí)也有研究表明癌癥所致骨痛也上調(diào)了DRG神經(jīng)元中 Nav1.8的表達(dá)[22]；在空腸炎性模型中，正常小鼠DRGs的興奮性大大增加，而Nav1.8敲出小鼠的高興奮性是缺失的[23]，這說明Nav1.8也參與了慢性癌性痛、慢性內(nèi)臟痛。

A-803467對急性、亞急性炎性痛和急性內(nèi)臟痛有一定的緩解[20]。這可能是由于A-803467對其它疼痛相關(guān)鈉離子通道阻滯的結(jié)果，也可能是Nav1.8部分的參與了這些疼痛。對于其他高選擇性阻滯劑有沒有相同的效應(yīng)，并未見報(bào)道。Joshi[19]等報(bào)道認(rèn)為Nav1.8參與急性炎性和急性神經(jīng)損傷疼痛，這可能是Nav1.8維持傷害性感覺神經(jīng)元興奮性的重要離子通道，在這些疼痛中可能有某種程度的參與。

Nav1.8并不參與福爾馬林所致急性炎性痛和長春新堿機(jī)械誘發(fā)痛[19]。因?yàn)楦栺R林急性炎性痛早期由局部炎癥和損傷所致，后期疼痛由脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化和COX-1過渡表達(dá)所致。而長春新堿所致疼痛是通過ROS機(jī)制、NOS/NO的降低、以及增加DRG神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度來實(shí)現(xiàn)的。

（2）Nav1.8基因突變與疾病

對特發(fā)性小神經(jīng)病理性疼痛病人基因分析發(fā)現(xiàn)，2/3的Nav1.8基因突變提高了鈉離子去極化反應(yīng)，從而導(dǎo)致DRG神經(jīng)元高興奮性。對該病Nav1.8 /11706v突變位點(diǎn)電生理分析發(fā)現(xiàn)，變異的鈉通道降低了電流閾值，增加了DRGs動(dòng)作電位發(fā)放頻率[24]。特發(fā)性小神經(jīng)病理性疼痛伴有Nav1.8基因突變比較常見，但伴有其它功能紊亂病人比較少見。 DabbyR等[25]對一特發(fā)性小神經(jīng)病理性疼痛伴有胃腸功能紊亂病人基因分析發(fā)現(xiàn)，Nav1.8基因有一個(gè)新的雜合子突變（c.G4915A:p.D1639N），該突變可能導(dǎo)致了胃腸功能紊亂。這些數(shù)據(jù)表明Nav1.8 的基因突變是慢性神經(jīng)病理性疼痛致病原因之一，也可能是其他功能紊亂的原因之一。電生理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Nav1.8常見突變r(jià)s6795970參與了非病理情況下DRG神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)[26]， 這表明Nav1.8參與了痛覺敏感性的調(diào)節(jié)。

Nav1.8 在神經(jīng)病理性和慢性炎性疼痛中具有重要作用，可能參與了急性、亞慢性炎性痛，不參與急性熱痛、急性切割痛。Nav1.8也是其他疾病的可疑病因。同時(shí)，Nav1.8也在維持傷害性感覺神經(jīng)元的興奮性，動(dòng)作電位的發(fā)放和持續(xù)，以及痛覺敏感性的調(diào)節(jié)等方面，都發(fā)揮著作用。但對于非傷害性感覺神經(jīng)元中的Nav1.8究竟發(fā)揮了怎么樣的作用，以及在其他疾病中所扮演的角色，需要進(jìn)一步的研究來揭示。

Nav1.8基因變異也可能與其他疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Savio-Galimberti E[1]等對274例房顫病人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中6.6%的早發(fā)性房顫病人具有Nav1.8d基因變異，其中A1886V變異以及復(fù)合型Y158DR818H變異都有促進(jìn)了心房纖顫的發(fā)生。還有研究表明Nav1.8基因突變可能導(dǎo)致了布加綜合征的發(fā)生[2]，在6個(gè)布加綜合征病人中發(fā)現(xiàn)了Nav1.8基因變異，且大多數(shù)經(jīng)歷了嚴(yán)重的心率失常。雖然Nav1.8的基因突變在這些疾病中的功能意義并未完全明確，但至少Nav1.8基因變異與這些疾病有一定的相關(guān)性，為Nav1.8致病作用研究提供了基礎(chǔ)，為疾病病因?qū)W研究提供了方向。

4. Nav1.8 相關(guān)的藥物研究

隨著Nav 1.8在慢性疼痛中地位的確定，基于此作為靶點(diǎn)的藥物研究走上了日程。除了常見的非選擇性局部麻醉藥物外，人們發(fā)現(xiàn)了幾種Nav1.8高選擇性阻滯劑，這些物質(zhì)或許就是我們需要的神經(jīng)病理性或者炎性疼痛治療藥物。

（1）A-803467

糖基甘氨酰胺衍生物類的代表 A-803467 是Nav1.8高親和性、高選擇性阻滯劑，阻滯了靜息和失活狀態(tài)的鈉離子通道，無明顯的頻率相關(guān)性的阻滯，阻滯Nav1.8的強(qiáng)度是 TTX-s (tetrodotoxinsensitive, TTX-s)鈉通道的100倍[20]。其除了對慢性神經(jīng)病理性、炎性疼痛敏感外，對急性機(jī)械以及急性內(nèi)臟痛也有一定的作用[19]。A-803467能滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但在大劑量用藥時(shí)，并未明顯影響運(yùn)動(dòng)的平衡性以及運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性[20]。

（2）A-887826

A-887826是結(jié)構(gòu)新穎、高選擇性、高強(qiáng)度的Nav1.8阻滯劑-吡啶衍生物類的代表，分子式為C26H29ClN4O3。能有效的阻滯人重組Nav1.8通道(IC50 = 11nM)，阻滯Nav1.8的的強(qiáng)度不低于阻滯TTX-S鈉離子通道的10倍，是阻滯河豚毒素不敏感性Nav1.5的30倍以上[21]。這說明了A-887826是Nav1.8的高選擇性和高強(qiáng)度阻滯劑。其阻滯TTX鈉通道電流與A80367很像，以電壓依賴性的方式改變了電壓門控通道的失活，而不影響電壓門控通道的激活，無明顯的頻率相關(guān)性阻滯[21]。其可阻滯神經(jīng)病理性及慢性炎性痛。與A-803467相比，A-887826阻滯強(qiáng)度更高，但選擇性更低。

（3）氨溴索

臨床常用化痰藥物氨溴索，是一類高選擇性Nav1.8 阻滯劑[27]。 其可有效的的抑制慢性神經(jīng)病理性疼痛模型以及炎性模型的疼痛，對急性痛也有一定的效果。在大多數(shù)情況下，其鎮(zhèn)痛效果比加巴噴丁更顯著[27]。但臨床上并沒有發(fā)現(xiàn)氨溴索具有鎮(zhèn)痛作用，這或許是因?yàn)榕R床使用劑量未達(dá)到鎮(zhèn)痛需要?jiǎng)┝浚换蛟S是因?yàn)榕R床醫(yī)師只關(guān)注其化痰作用，而忽視了其鎮(zhèn)痛作用；亦或是因?yàn)樗幬镞\(yùn)用復(fù)雜，鎮(zhèn)痛效果被掩蓋。

（4）μ型芋螺毒素

μ型芋螺毒素MRVIB 和MRVIA 選擇性的阻滯感覺神經(jīng)TTX-R通道，而不影響鈣離子通道電流。在大鼠感覺神經(jīng)中亞微摩爾的MRVIB就阻滯了Nav1.8 電流，而不是Nav1.9和TTX-S鈉通道電流[28]，其阻滯人Nav1.8的選擇性是其他鈉離子通道的10倍。這些數(shù)據(jù)說明MRVIA不僅是高選擇性的阻滯劑，同時(shí)也是一種高強(qiáng)度的Nav1.8阻滯劑。其安全性可能較高，因?yàn)槠溥\(yùn)動(dòng)方面的副作用不發(fā)生于鎮(zhèn)痛劑量。

以上四種物質(zhì)是Nav1.8的高選擇性、高強(qiáng)度的Nav1.8阻滯劑，可能是理想的神經(jīng)病理性和炎性疼痛治療藥物，但距臨床應(yīng)用依然很遙遠(yuǎn)。除了氨溴索可以用于臨床試驗(yàn)外，其它三種物質(zhì)還需進(jìn)行大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對其毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，以及后續(xù)的臨床實(shí)驗(yàn)。

綜上所述，Nav1.8 在慢性神經(jīng)病理性和慢性炎性痛中發(fā)揮著重要的作用，在慢性內(nèi)臟痛和癌痛中也有一定作用。但其在急性、亞急性炎性痛和神經(jīng)病理性痛中扮演的角色并未明確。雖然近年對其表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，但Nav1.8表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚，且這些研究大都從單個(gè)調(diào)節(jié)點(diǎn)出發(fā)，并不系統(tǒng)和完整。Nav1.8在鼠類中的表達(dá)的情況已經(jīng)確定，但其在人體的情況仍需要進(jìn)一步的調(diào)查。Nav1.8基因突變與非痛性疾病的關(guān)系并未明確，需要深入的研究加以證明。對于以Nav1.8靶控藥物的研究才剛剛起步，那些選擇性高、藥效強(qiáng)、副作用低、使用方便的藥物才是臨床所需。同時(shí)，非傷害性感覺神經(jīng)元中Nav1.8的作用，以及阻滯這些鈉離子通道的不良反應(yīng)也是研究的方向。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.09.011

△通訊作者 tfpnc@163.com