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精神病病人和服用精神類藥物病人接受和長期接受阿片類藥物治療：國家級商業(yè)保險索賠研究

越來越多的證據表明，美國的阿片類處方正遵循一種“逆向選擇”模式，這種模式使得接受阿片類藥物長期治療的病人更可能處于阿片類藥物不良反應的最大風險中，特別是那些物質使用障礙(SUD)和其他精神病病人。本研究調查了10311961位填寫阿片類處方病人的醫(yī)療保險索賠情況，特別比較了患精神病及行為異常（比如阿片類和非阿片類SUD、自殺傾向或自殘行為、機動車事故、抑郁癥、焦慮癥和睡眠障礙）和未患精神病及無行為異常病人、服用精神類藥品（如抗抑郁藥、苯二氮?類藥物、安眠藥、鎮(zhèn)定劑、抗精神病藥品和用于治療SUD、煙草戒斷、多動癥的藥物）和未服用精神類藥品病人之間接受阿片類藥物治療的區(qū)別。相對于對照組，有精神病或服用精神類藥品的病人隨后須接受阿片類藥物治療的風險稍高，特別是，接受阿片類藥物長期治療的風險更高。利用校正型Cox回歸模型可知，多動癥病人接受阿片類藥物長期治療的風險是無多動癥病人的1.5倍（危險比(HR) = 1.53，95%可信區(qū)間：1.48-1.58），非阿片類SUD病人風險約是無此疾患病人的3倍（危險比(HR) = 3.15，95%可信區(qū)間：3.06-3.24），阿片類使用障礙病人的風險是無此疾患病人的9倍（危險比(HR) = 8.70，95%可信區(qū)間：8.20-9.24）。總而言之，本研究發(fā)現(xiàn)有精神疾病狀態(tài)的商業(yè)保險病人更可能接受阿片類藥物治療。未來關于阿片類藥物行為結局的研究需考慮病人的先存精神疾病狀況。

逆向選擇流行病學；醫(yī)療保險索賠；阿片類處方

1.引言

隨著阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用的增加，與阿片類藥物潛在不良反應相關的發(fā)病率和死亡率受到了越來越廣泛的關注。為準確評估阿片類藥物不良反應相關的風險，了解哪些病人會選擇或被選擇接受阿片類藥物治療十分重要。因此，本研究納入了幾個被看作是阿片類藥物潛在的不良反應的預測指標（如SUDs，抑郁癥，自殺傾向或自殘行為，機動車事故），來評估他們與病人隨后接受阿片類藥物治療的相關程度。

2.方法

（1）數(shù)據來源

使用2003～2013年期間MarketScan數(shù)據庫的記錄。MarketScan數(shù)據庫包括了美國去識別化的住院病人、門診病人和填寫處方索賠的商業(yè)保險病人。最近的一年（2013年），數(shù)據庫納入了四千三百萬人的注冊數(shù)據，其中51.3%是女性，78.1%有藥物處方藥保險。納入的時間是MarketScan數(shù)據庫中注冊者購買有處方保險的時間，以確保這些病人有資格獲取處方保險索賠。本研究被芝加哥大學的機構委員會檢查通過，因為所有MarketScan數(shù)據庫中關于病人的記錄都是去識別化的。

（2）阿片類藥物接受者的樣本

建立了一個阿片類藥物接受者（如新近使用阿片類藥物治療的病人）的隊列來進行分析。這樣定義阿片類藥物接受者：提出過任意阿片藥物處方索賠的病人，在MarketScan數(shù)據庫中，用藥物名稱和先前的阿片類藥物研究中所使用的國家藥品編碼標注。日期缺失或無效以及用藥時間缺失或不可靠（如超過180天）的索賠被排除。認為阿片類藥物之一的丁丙諾啡屬阿片使用障礙(OUD)的治療藥物（經皮注射除外）。美沙酮一般用于治療OUD而非治療疼痛，不太可能被記錄在處方索賠中，因此，本研究對先前研究中把美沙酮當作阿片類鎮(zhèn)痛藥物的進行隨訪，盡管這種情況并不常見（隨訪中有67 210個處方，占所有阿片類藥物使用的0.2%）。

（3）阿片類藥物長期治療

在上述研究中，通過兩個標準來定義阿片類藥物的長期治療。第一，要求病人在6個月的窗口期中，填寫阿片類處方超過90天（如183天）。計入所有填寫的處方作為窗口期的處方量，一旦處方的日期超出了6個月的窗口期，只記錄窗口期內的處方日期。第二，為保證阿片類藥物的治療是持續(xù)進行的，要求在窗口期內，病人的兩個相鄰處方的間隔不超過32天。

（4）精神病和行為預測指標

從住院病人和門診病人的索賠中納入診斷（按國際疾病分類第九次修訂版臨床修改代碼記錄）。將其分為以下七類：OUD，非阿片類SUD，抑郁癥，未明確的自殺傾向或/和自殘行為，睡眠障礙和機動車事故（機動車交通事故代碼）。在MarketScan數(shù)據庫的準備中，通過篩選和編輯診斷編碼來提高有效性。不符合國際疾病分類第九次修訂版臨床修改代碼的編碼被視為缺失。

本研究也把以下11個精神藥品納入了處方索賠中：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其他抗抑郁藥，精神安定劑，抗精神病藥，苯二氮 類藥物，非苯二氮?類催眠藥（如艾佐匹隆、扎萊普隆、唑吡坦），用于治療OUD、酒精使用障礙(AUD)、煙草戒斷和多動癥的藥物（如丁丙諾啡，羥嗎啡酮）。我們將三環(huán)類抗抑郁藥和其他常用于鎮(zhèn)痛的抗抑郁藥（如度洛西汀）排除。此外，考慮到很多精神安定劑也常用于治療疼痛，只納入了拉莫三嗪和鋰鹽這兩種藥物。

病人要求精神病診斷或精神類藥品的索賠時間在其首次填寫阿片類處方的月份之前，即滿足符合預測指標的標準。病人年齡必須至少達到13歲，而針對機動車事故這一指標，病人年齡至少須達到18歲，因此才有資格在美國各州考取駕駛證。

3.結果

（1）阿片類處方接受者和非阿片類處方接受者的比較

本研究的首個目的是評估精神病、機動車事故和使用精神藥品這些預測指標可預測隨后使用阿片類處方事件的程度。精神疾病的患病率之間存在差異，抑郁癥最常見（占治療組8.5%），自殺傾向和自殘行為最少見（0.1%）。然而，針對所有的診斷項目，治療組的患病率均高于對照組。如，治療組OUD和非阿片類SUD的患病率較對照組分別高16%和11%。總的來說，兩組之間的差異并不大，而在自殺傾向和自殘行為方面，兩組間的差異無統(tǒng)計學意義。

本研究體現(xiàn)了治療組與對照組在首次填寫阿片類處方前的精神藥品使用差異。這些精神藥品之間的使用率也不同，治療組中使用SSRI處方的占12.5%，而使用治療AUD處方的為0.1%。與上述精神病情況相似，治療組使用治療AUD藥物和戒煙藥物的幾率比對照組分別高19%和64%。特別是苯二氮 類藥物的使用，治療組較對照組高52%。在此方面，兩組間的差異仍然不是很大，但是治療組每種藥物的使用幾率均高于對照組?？偟膩碚f，先存精神疾病或服用精神藥品的病人接受阿片類藥物治療的幾率稍高一些。

（2）阿片類藥物長期治療

本研究的第二個目的就是評估先存精神病、機動車事故和使用精神藥品等預測指標能預測病人將長期接受阿片類藥物治療的程度。在隨訪中，10311961個使用阿片類藥物治療的病人中，只有1.7%（n= 177 816）轉變?yōu)殚L期接受阿片類藥物治療。根據K-M評價，首次填寫阿片類處方后1.5年內轉變?yōu)殚L期治療的概率位1.3%，3年內為2.1%，6年內為3.7%，9年內為5.3%。不到一半的長期治療病人（n= 86 009）滿足更為嚴格的“長期治療”定義（至少接受183天治療）。三年內接受更為嚴格的“長期治療”的可能性為1%。

運用校正Cox模型，表明所有精神病診斷與接受阿片類處方長期治療呈正相關。也就是說，有先存精神病、自殺傾向和自殘行為、服用精神藥品的病人在接受阿片類藥物治療方面，轉換為長期治療的風險更高。盡管抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和機動車事故病人轉換為長期治療的風險約為無此情況病人的2倍，但是其他因素對的風險更高。自殺傾向和自殘行為病人轉換為長期治療的風險是無自殺傾向和自殘行為病人的2.55倍。而非阿片類SUD病人和OUD病人轉換為長期治療的風險分別為無此情況病人的3.15倍和8.70倍。

同樣也表現(xiàn)了使用精神藥品病人轉換為長期阿片類藥物治療的風險更高。多動癥治療病人風險提高最小，約53%。OUD治療病人風險提高最高，超過5倍。苯二氮 類藥物使用者風險約為未使用者的2倍。

4.討論

在一個大的、國家的、私人保險的樣本中，發(fā)現(xiàn)先存精神疾病和服用精神類藥物與病人隨后要求阿片類處方索賠有一定的聯(lián)系。先存精神疾病和服用精神類藥物與病人隨后接受阿片類藥物治療呈正相關，但增加風險的幾率不算高，但轉為長期接受阿片類藥物治療的風險更高。而這種長期治療的風險在年輕病人和疼痛病人中也是顯而易見的。上述發(fā)現(xiàn)中，其中一些關系也可擴展到其他小的數(shù)據庫，如接受阿片類藥物長期治療風險較接受任意阿片類藥物治療風險高。

本研究的創(chuàng)新之處在于，在大范圍內揭示了先存精神疾病與長期接受阿片類藥物治療的關系，即我們發(fā)現(xiàn)患SUDs、有自殺傾向或自殘行為、發(fā)生機動車事故、患抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙的青少年和成人病人及服用包括苯二氮 類在內的精神藥品的病人需接受阿片類藥物長期治療的風險更高。此外我們還發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物長期治療的最大風險是患OUD和接受丁丙諾啡、羥嗎啡酮治療。同樣，在CONSORT研究中，OUD病人較其他SUD病人或無SUD的病人而言，在接受阿片類藥物長期治療方面更普遍。本研究中，在開始接受阿片藥物治療的最初階段，這種關系尤為強烈：在隨訪的前期，OUD病人和接受丁丙諾啡、羥嗎啡酮治療的病人較無此情況的病人需接受阿片類藥物長期治療的風險更高。

依據研究結果，應號召對慢性疼痛病人進行相應的精神健康篩查和治療。尤其是針對先存精神病病人或服用精神類藥物的病人更容易轉換為阿片類藥物長期治療這一現(xiàn)象，提示在這類人群中，對病人精神健康狀況進行詳盡的評估十分有價值。本研究的一些發(fā)現(xiàn)也引起了對服藥過量風險的關注。至少已有一個研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人和服用大劑量阿片類藥物病人服藥過量的風險更高。此外，苯二氮 類藥物與一些阿片類藥物過量致死有關，因此美國疾病控制和預防中心提出的慢性疼痛阿片類處方指南不推薦這兩類藥物同時使用。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人和服用苯二氮類藥物的病人隨后會接受阿片類藥物長期治療的相關風險將近翻了一倍。盡管接受阿片類藥物長期治療并不一定會導致阿片類藥物過量致死的風險增加，但處方因素（如最大劑量）與阿片類藥物過量致死是相關的，而本文上述強調的需長期接受阿片類藥物治療的病人可能會有更高的風險。而且，考慮到精神疾病范圍的廣泛，包括自殺傾向或自殘行為在內，藥物過量的風險可因眾多的精神問題和多重藥物的使用而急劇增加。這些發(fā)現(xiàn)對處方藥監(jiān)管項目及其他能幫助警醒臨床醫(yī)生對一些病人識別的方法提供進一步支持，這些病人服用大量阿片藥物的風險高或有多藥合用，尤其是受多個醫(yī)師管理的病人。

總而言之，本研究證明了接受阿片類藥物長期治療與精神病的關系是廣泛存在的，且長期治療與不同的精神病診斷和服用精神類藥物相關。本研究支持這一觀點：臨床實踐已背離了大多數(shù)臨床試驗所得出的“謹慎選擇”原則，在阿片類藥物的長期治療上，需要更完善的精神狀況評估和干預。大量研究建議，在將來的阿片類行為危害的觀察類研究中須考慮到先存的精神疾病，強調藥物流行病學研究對理解阿片類藥物影響的價值。

(Patrick D, Quinn, Kwan Hur, Zheng Chang,et al.Incident and long-term opioid therapy among patients with psychiatric conditions and medications: a national study of comm-ercial health care claims. Pain , 2017, 158: 140 ～ 148 .王艷娉 楊俊龍 張小梅 譯 馬 柯 校)

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.09.002