左明明 陳雪飄 劉金鋒

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，哈爾濱150086）

硬膜外腔藥物注射治療腰椎間盤突出癥的研究進(jìn)展

左明明 陳雪飄 劉金鋒△

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，哈爾濱150086）

腰椎間盤突出癥是引起腰腿痛最常見(jiàn)的原因之一，中老年病人發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響病人的工作能力和生活質(zhì)量。目前硬膜外腔注射為腰椎間盤突出癥常用的非手術(shù)治療方法，注射藥物種類多樣，療效不一。本文就國(guó)內(nèi)外硬膜外腔注射治療腰椎間盤突出癥的進(jìn)展加以綜述。

腰椎間盤突出癥；腰腿痛；硬膜外腔注射

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation, LDH)是一種因椎間盤退變和損傷造成纖維環(huán)破裂、髓核突出，刺激或壓迫相應(yīng)節(jié)段神經(jīng)根或馬尾神經(jīng)所表現(xiàn)出的一種臨床綜合征。LDH主要臨床癥狀為腰腿疼痛，發(fā)病率約為20%～30%。其中38%發(fā)生于L4-L5椎間盤，53%～56%發(fā)生于L5-S1椎間盤[1]。

目前LDH發(fā)病機(jī)制主要有機(jī)械壓迫學(xué)說(shuō)、化學(xué)性神經(jīng)根炎學(xué)說(shuō)和自身免疫學(xué)說(shuō)。這些機(jī)制之間不是獨(dú)立的，而是相互作用相互影響的。炎癥反應(yīng)是LDH最重要的發(fā)病機(jī)制，腰椎間盤退變、突出及坐骨神經(jīng)痛的發(fā)生與炎癥因子的含量均有密切關(guān)系。LDH治療包括保守、微創(chuàng)及開放手術(shù)等方法，約80%～90%的病人經(jīng)保守治療后能夠緩解或治愈[2]。非手術(shù)治療超過(guò)3個(gè)月無(wú)效時(shí)才考慮手術(shù)。硬膜外腔注射可有效發(fā)揮藥物的抗炎作用，操作簡(jiǎn)便，療效顯著，被公認(rèn)是一種比較安全有效的非手術(shù)治療方法[3]。硬膜外腔注射穿刺路徑包括椎板間隙入路、椎間孔入路和骶管注射。盡管藥物都是注射到硬膜外腔，但三種入路的療效仍存在爭(zhēng)議[3,4]。隨著中國(guó)人口老齡化，LDH的發(fā)生率日趨升高，為選擇合理的LDH治療方法，提高治療效果，本文就國(guó)內(nèi)外硬膜外腔注射藥物的研究進(jìn)展作一綜述，希望為臨床醫(yī)師提供更多的參考。

1.糖皮質(zhì)激素與局麻藥

糖皮質(zhì)激素和局麻藥為椎管內(nèi)注射常用藥物。糖皮質(zhì)激素在椎管內(nèi)發(fā)揮抗炎作用，對(duì)LDH有良好的治療效果。Radcliff等[5]的回顧性研究顯示，91例LDH病人硬膜外腔注射激素后，有56%病人避免了手術(shù)。但目前椎管內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的種類及劑量還缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

（1）糖皮質(zhì)激素種類

硬膜外腔注射的糖皮質(zhì)激素種類分為顆粒型激素和非顆粒型激素。硬膜外腔注射激素對(duì)根性神經(jīng)痛具有一定的短期療效，而對(duì)椎管狹窄所致腰腿痛可能沒(méi)有好的效果[6]。Dawley等[7]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明椎管內(nèi)注射顆粒型激素有誤入椎動(dòng)脈或大腦動(dòng)脈導(dǎo)致腦出血和死亡的危險(xiǎn)，但臨床未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，而非顆粒型激素沒(méi)有這些并發(fā)癥。由于非顆粒型溶性激素在椎管內(nèi)清除較快[8]，理論上認(rèn)為椎管內(nèi)注射非顆粒型激素較顆粒型激素療效差[9]。楊波等[10]發(fā)現(xiàn)硬膜外腔注射長(zhǎng)效激素地塞米松（非顆粒型激素）和醋酸曲安奈得（顆粒型激素）都可引起SD大鼠腎上腺皮質(zhì)功能減退及腎上腺萎縮，而中效激素醋酸潑尼松則不會(huì)引起這類變化。最近Kennedy等[11]比較了曲安奈德和地塞米松治療LDH的療效，通過(guò)評(píng)定兩組病人的NRS評(píng)分及ODI評(píng)分，結(jié)果表明地塞米松組需要增加注射次數(shù)才能達(dá)到與曲安奈德組相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?/p>

（2）糖皮質(zhì)激素劑量

近年來(lái)硬膜外腔注射糖皮質(zhì)激素的合理劑量為大家所關(guān)注。有研究表明[12]，硬膜外腔注射12 mg地塞米松療效不優(yōu)于4 mg；硬膜外腔注射40 mg與80 mg的甲強(qiáng)龍治療效果相當(dāng)。硬膜外腔注射曲安奈德10 mg可以有效緩解LDH病人的疼痛，但劑量從10 mg增加到40 mg，療效并沒(méi)有隨之增加。另有研究顯示硬膜外腔注射倍他米松3 mg和6 mg的療效相當(dāng)，使用小劑量糖皮質(zhì)激素可以減少激素相關(guān)并發(fā)癥及副作用[13]。糖皮質(zhì)激素能達(dá)到疼痛緩解的最低有效劑量還需要進(jìn)一步研究。

（3）局麻藥聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素

有臨床研究認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用局麻藥與聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療LDH引起的神經(jīng)根性疼痛療效相當(dāng)。Tachihara等[14]將背根神經(jīng)節(jié)髓核壓迫模型SD大鼠隨機(jī)分為四組，建模后分別給予相同容量的1%利多卡因、0.4%地塞米松、1%利多卡因與0.4%地塞米松混合液及生理鹽水。結(jié)果表明，與生理鹽水組相比3個(gè)治療組大鼠的機(jī)械痛閾未見(jiàn)明顯下降，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。免疫組化顯示，4組大鼠背根神經(jīng)節(jié)均有TNF-α的表達(dá)，3個(gè)治療組大鼠背根神經(jīng)節(jié)TNF-α的表達(dá)明顯少于生理鹽水組，治療組各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究提示糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)根阻滯中不是絕對(duì)必要的。但大量的臨床研究顯示椎管內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素對(duì)LDH病人的短期療效更佳[15]。

2. 臭氧

臭氧（O3）具較強(qiáng)的氧化性和不穩(wěn)定性，可氧化蛋白多糖、破壞髓核細(xì)胞、減輕炎癥反應(yīng)，是其治療LDH的主要機(jī)制。Muto等從1998年起就將臭氧注入椎間盤及椎旁間隙治療LDH，并取得良好效果。

Yafeng等[16]研究中，對(duì)照組盤內(nèi)和經(jīng)椎間孔硬膜外腔均注射10 ml濃度為25～30 μg/ml醫(yī)用臭氧，試驗(yàn)組經(jīng)椎間孔硬膜外腔額外注射1ml倍他米松，通過(guò)NRS和JOA評(píng)分（日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)估治療分?jǐn)?shù)）評(píng)價(jià)療效，結(jié)果顯示與治療前相比，治療后第3周、3個(gè)月和6個(gè)月兩組均有顯著療效；在第三周JOA治愈率試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（P＜0.005），而在第三個(gè)月和第六個(gè)月兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明臭氧有明顯的鎮(zhèn)痛作用。側(cè)隱窩注射O3治療神經(jīng)根炎能顯著降低病人的疼痛程度，療效與糖皮質(zhì)激素?zé)o明顯差別，且對(duì)血糖影響較小，可代替糖皮質(zhì)激素用于神經(jīng)根炎的病人[17]。O3注射治療費(fèi)用少、安全性高，是一種新型的治療方法。

3. 膠原酶

膠原酶注射治療LDH在臨床應(yīng)用已近30年，目前臨床上膠原酶注射方法分為盤內(nèi)注射、盤外注射、盤內(nèi)和盤外注射聯(lián)合。膠原酶對(duì)膠原蛋白有特異的專一水解作用，盤外注射膠原酶后，通過(guò)纖維環(huán)上的裂隙或破裂處進(jìn)入椎間盤，將膠原降解為氨基酸，降低了盤內(nèi)壓力，使突出物縮小、吸收，減輕或解除對(duì)神經(jīng)的壓迫，達(dá)到消除或緩解癥狀的目的。

Han等[18]在盤內(nèi)及硬膜外腔注射膠原酶基礎(chǔ)上聯(lián)合腰大肌間溝注射治療，LDH疼痛明顯緩解，且減少了膠原酶注射后疼痛的發(fā)生率。Daying等[19]在盤內(nèi)及硬膜外腔聯(lián)合注射膠原酶基礎(chǔ)上聯(lián)合射頻治療，術(shù)后第2周及第三個(gè)月優(yōu)良率增加，并且86.8%病人椎間盤突出物明顯縮小。膠原酶注射治療后，腰腿痛加重是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率20%～35%，一般發(fā)生在術(shù)后第3～4天，持續(xù)大約一周。硬膜外腔注射膠原酶聯(lián)合其他治療方法，可以減少術(shù)后腰腿疼痛加重的發(fā)生率，提高了膠原酶治療LDH的療效。

4. 氯胺酮

氯胺酮(ketamine)是NMDA受體（N-methyl-D-aspartic receptor）拮抗劑，可通過(guò)NMDA受體、阿片受體抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，并通過(guò)對(duì)Na+、K+、Ca2+離子通道的影響發(fā)揮中樞和（或）外周鎮(zhèn)痛作用。因其鎮(zhèn)痛作用好，用藥途徑多、具有超前鎮(zhèn)痛等優(yōu)點(diǎn)，在麻醉和疼痛的治療中被廣泛應(yīng)用。

Amr等[20]探討了硬膜外腔注射氯胺酮治療LDH的有效性和安全性。200例LDH坐骨神經(jīng)痛的病人隨機(jī)分為氯胺酮組（硬膜外腔注射80 mg曲安奈德2 ml + 0.25%布比卡因3 ml + 30 mg無(wú)防腐劑氯胺酮3 ml）和對(duì)照組（硬膜外腔注射80 mg曲安奈德2 ml + 0.25%布比卡因3 ml + 0.9%生理鹽水3 ml）。治療后隨訪1年，氯胺酮組病人NRS顯著低于對(duì)照組，但6名氯胺酮組病人注射后出現(xiàn)短時(shí)間的幻覺(jué)。

5.透明質(zhì)酸鈉

作為人體內(nèi)結(jié)締組織及滑液等的組成成分，高濃度高分子量的透明質(zhì)酸鈉可抑制粒性白細(xì)胞遷移和吞噬作用。Shaban等[21]發(fā)現(xiàn)硬膜外腔單獨(dú)注射透明質(zhì)酸鈉，可以顯著減少椎板切除術(shù)后SD大鼠的硬膜外腔粘連。臨床上硬膜外腔注射透明質(zhì)酸鈉可明顯降低病人的腰腿痛，有效率高達(dá)80.5%，明顯高于硬膜外腔注射糖皮質(zhì)激素[22]。硬膜外腔注射透明質(zhì)酸鈉具有良好的治療效果，尤其是對(duì)糖耐量異?；蛱悄虿〔∪?，是值得提倡的治療LDH的非手術(shù)治療方法。

6.細(xì)胞因子抑制劑

細(xì)胞因子由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激后合成分泌，具有廣泛生物學(xué)活性，能夠介導(dǎo)細(xì)胞間的信息傳遞，參與炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種重要的促炎因子，可以刺激炎癥細(xì)胞的聚集、激活炎癥遞質(zhì)的釋放，在退行性骨關(guān)節(jié)病中發(fā)揮重要作用[23]。椎間盤損傷后盤內(nèi)TNF-α含量明顯增高，刺激局部炎性介質(zhì)的大量合成，誘發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀。

（1）腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑

依那西普是具有生物學(xué)活性的重組人可溶性TNF-α受體蛋白，可抑制TNF-α與細(xì)胞表面TNF-α受體結(jié)合，在椎管內(nèi)注射對(duì)于LDH引起的腰腿痛有明顯效果。Ohtori等[24]比較了硬膜外腔注射依那西普及地塞米松對(duì)腰椎管狹窄引起的腰痛和下肢根性疼痛的療效，隨訪第4周發(fā)現(xiàn)，依那西普組病人腰痛、下肢痛等癥狀和ODI評(píng)分較地塞米松組顯著改善，且依那西普組病人未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。LDH小鼠的研究表明，靶向作用的TNF-α也許會(huì)成為治療慢性根性神經(jīng)病理性疼痛的有效方法[25]。

（2）白介素6（IL-6）拮抗劑

托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，臨床上可有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和克羅恩病等。Ohtori等[26]硬膜外腔注射托珠單抗及地塞米松治療腰椎管狹窄引起的坐骨神經(jīng)痛，60名病人隨機(jī)分為硬膜外腔注射80 mg托珠單抗和3.3 mg地塞米松2組，隨訪4周發(fā)現(xiàn)與地塞米松組相比，托珠單抗組病人的腿痛、下腰痛、下肢麻木等癥狀明顯改善，兩組病人均無(wú)不良反應(yīng)。

7. 重組人中期因子

重組人中期因子是一種分泌型肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，具有廣泛的生理學(xué)作用。有研究發(fā)現(xiàn)新生血管在椎間盤突出吸收機(jī)制中有重要作用[27]，LDH引起的腰背部及坐骨神經(jīng)痛，可因腰椎間盤的吸收而自發(fā)緩解。血管生成過(guò)程與中期因子(Midkine, MK)密切相關(guān)。因此MK可能在LDH吸收機(jī)制中起關(guān)鍵作用。Zhou等[28]將36只小鼠身上取出的L1-L2椎間盤分別浸入含有 MK5-μg、MK20-μg、MK0-μg（對(duì)照組）三組處理液中，兩小時(shí)后將椎間盤移入L4節(jié)段的硬膜外腔，觀察移入的椎間盤的變化。結(jié)果顯示，處理后第2周和第4周，MK20-μg組移入的椎間盤重量下降的百分比顯著高于對(duì)照組；處理后第2周，新生血管的數(shù)量、炎癥細(xì)胞的數(shù)量、成纖維細(xì)胞的數(shù)量、基質(zhì)退化速度MK組均明顯高于對(duì)照組，且MK20-μg組高于MK5-μg組。表明了MK可加速吸收突出到硬膜外腔的椎間盤。硬膜外腔注射MK可否成為治療LDH的有效方法應(yīng)用于臨床還有待進(jìn)一步研究。

8. 高滲鹽水

突出腰椎間盤的機(jī)械壓迫和炎癥刺激，使神經(jīng)根水腫、滲出及炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期的反復(fù)壓迫和刺激導(dǎo)致硬膜外腔及神經(jīng)根發(fā)生粘連，誘發(fā)腰腿痛。粘連松解術(shù)可消除神經(jīng)根的粘連及纖維化從而使藥物到達(dá)責(zé)任神經(jīng)，達(dá)到有效緩解臨床癥狀的目的，而高滲鹽水是粘連松解術(shù)中常用藥物之一。 Koh等[29]發(fā)現(xiàn)高滲鹽水經(jīng)椎間孔硬膜外腔注射能有效緩解腰椎管狹窄病人的下肢疼痛，其原因可能與高滲鹽水能減輕硬膜外腔粘連及改變痛覺(jué)傳導(dǎo)通路有關(guān)系。研究證明骶管注射高滲鹽水治療LDH無(wú)毒副作用，其療效與糖皮質(zhì)激素類藥物相當(dāng)。高滲鹽水能否成為L(zhǎng)DH的一種有效的治療方法還需要更多的相關(guān)研究。

9. 其他

杜春曉等[30]研究顯示硬膜外腔單獨(dú)注射維生素B1、B12對(duì)SD大鼠股骨頭影響不大，但其與曲安奈德聯(lián)合硬膜外腔注射，會(huì)加重股骨頭病理改變。維生素B1、B12與激素合用會(huì)引起較多病理變化，但機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。近年來(lái)有硬膜外腔注射中藥制劑治療LDH的報(bào)道，雖然報(bào)道臨床療效較好，但中藥制劑種類繁多，容易引發(fā)不良反應(yīng)。硬膜外腔注射中藥制劑治療LDH的藥理作用尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究，臨床應(yīng)用要慎重。

10.展望

硬膜外腔注射藥物治療LDH，已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但使用藥物的種類和方法還在不斷研究探討。在臨床治療中，應(yīng)當(dāng)根據(jù)椎間盤突出的類型、臨床癥狀及基礎(chǔ)疾病選擇最適合病人的藥物治療，必要時(shí)多種方法聯(lián)合治療，以提高療效、減少并發(fā)癥。為降低風(fēng)險(xiǎn)，硬膜外腔注射治療LDH應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化用藥。隨著對(duì)LDH的深入研究，硬膜外腔藥物注射治療LDH的方案會(huì)越來(lái)越規(guī)范合理。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.013

△通訊作者 mzliujf2004@126.com