張 祥，邵 遠(yuǎn)，許天源，王先進(jìn)，沈周俊

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科，上海 200025)

·基礎(chǔ)研究·

細(xì)胞間粘附分子-1在間質(zhì)性膀胱炎大鼠動(dòng)物模型膀胱炎癥中的作用

張 祥，邵 遠(yuǎn)，許天源，王先進(jìn)，沈周俊

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科，上海 200025)

目的 探索間質(zhì)性膀胱炎(IC)大鼠膀胱組織中細(xì)胞間粘附分子-1與膀胱炎癥反應(yīng)的關(guān)系及其作為IC治療新靶點(diǎn)的價(jià)值所在。方法 雌性SD大鼠分為對(duì)照組、模型組和抗體治療組，腹腔注射環(huán)磷酰胺聯(lián)合膀胱灌注魚精蛋白和脂多糖構(gòu)建IC的大鼠模型，模型鼠膀胱灌注抗ICAM-1抗體進(jìn)行治療為抗體組。比較各組大鼠膀胱組織的炎癥反應(yīng)程度、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目以及膀胱組織中P2X3、PGE2、EP2受體、TNF-α和ICAM-1的表達(dá)水平。結(jié)果 模型組大鼠膀胱組織炎癥程度、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目以及P2X3、PGE2、EP2受體、TNF-α和ICAM-1的表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組；當(dāng)IC模型大鼠給予抗體治療后，所有指標(biāo)較模型組均顯著顯下降，且同對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。此外ICAM-1與膀胱組織炎癥程度和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目均呈正性相關(guān)。結(jié)論ICAM-1在IC膀胱組織的炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵性作用，有望成為治療IC患者膀胱組織反應(yīng)的新的靶向分子。

間質(zhì)性膀胱炎；細(xì)胞間粘附分子1；膀胱炎癥反應(yīng)

膀胱疼痛綜合癥/間質(zhì)性膀胱炎(bladderpainsyndrome/interstitialcystitis,BPS/IC,以下簡(jiǎn)稱IC)是一種非細(xì)菌性的膀胱炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為恥骨弓上區(qū)痛及晝夜的尿急、尿頻[1]。根據(jù)2009年宋波等[2]的報(bào)道，目前中國(guó)IC的發(fā)病率約為100/10萬(wàn)人。針對(duì)IC的病理生理學(xué)因素已有眾多的相關(guān)研究，但其確切的病理生理學(xué)機(jī)制尚無(wú)明確答案。根據(jù)既往的研究報(bào)道，IC可能是多種因素共同導(dǎo)致的，研究顯示嘌呤能受體P2X3、前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)及其受體EP2、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)和細(xì)胞間粘附分子-1(intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1)均參與IC膀胱組織的炎癥反應(yīng)[3-6]。

ICAM-1在炎癥反應(yīng)中起到十分重要的作用，主要包括促進(jìn)肥大細(xì)胞激活后釋放多種炎癥因子，誘導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥區(qū)域聚集以及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，引起血漿外滲導(dǎo)致水腫[7]。GREEN等[8]發(fā)現(xiàn)在IC患者的膀胱組織中ICAM-1的表達(dá)明顯增加。SHAO等[5，9]發(fā)現(xiàn)膀胱灌注透明質(zhì)酸能夠顯著緩解IC患者臨床癥狀，后續(xù)的研究表明這一作用與透明質(zhì)酸顯著降低膀胱組織中ICAM-1的表達(dá)密切相關(guān)。此外研究尚顯示ICAM-1和P2X3、PGE2、EP2以及TNF-α之間均存在著直接或者間接的關(guān)系[10-12]。因此我們推測(cè)ICAM-1在IC中起到關(guān)鍵性的作用，并且有望成為控制IC膀胱炎癥反應(yīng)的治療新靶點(diǎn)。

在本研究中，我們采用腹腔注射環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CYP)聯(lián)合膀胱灌注魚精蛋白(protaminesulfate,PS) 和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)構(gòu)建IC的大鼠動(dòng)物模型，因?yàn)榧韧芯匡@示該動(dòng)物模型能夠顯示重度的膀胱炎癥、更多的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，可模擬臨床上重癥IC的膀胱組織學(xué)表現(xiàn)[5]。在本研究中我們使用該大鼠模型，并給予抗ICAM-1抗體進(jìn)行干預(yù)，以探討ICAM-1在間質(zhì)性膀胱炎膀胱組織炎癥反應(yīng)中的作用以及作為治療靶點(diǎn)的效果。

1 材料與方法

1.1 材料 選用SPF級(jí)SD雌性大鼠27只(12周齡，體重250～300g)，飼養(yǎng)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究中心[SCXK(滬)2011-0113]。膀胱灌注用PS(30mg/mL)和LPS(2mg/mL)均購(gòu)自美國(guó)圣路易斯的Sigma公司。抗ICAM-1抗體購(gòu)自于英國(guó)Abcam公司，質(zhì)量濃度為0.5mg/mL，每只大鼠膀胱灌注 0.1mL。膀胱灌注前采用30g/L的戊巴比妥鈉(50mg/kg)腹腔麻醉。

1.2 分組 研究納入模型組大鼠和抗ICAM-1抗體治療的模型大鼠各10只，并以7只正常大鼠作為對(duì)照。各組處理方式如下。

1.2.1 對(duì)照組 大鼠腹腔注射1mL生理鹽水，然后以1mL常溫生理鹽水膀胱灌注。

1.2.2IC模型組 以150mg/kg的比例將環(huán)磷酰胺(CYP)溶解在1mL的生理鹽水中，注射入大鼠腹腔。膀胱灌注前以3%的無(wú)巴比妥鈉(50mg/kg)腹腔注射進(jìn)行麻醉。然后將魚精蛋白(PS，0.5mL/只)灌入大鼠膀胱中并保留30min，然后以生理鹽水沖洗膀胱，再將脂多糖(LPS，0.5mL/只)灌入膀胱內(nèi)并保持45min，然后用生理鹽水將膀胱沖凈。將大鼠單獨(dú)防止在飼養(yǎng)籠內(nèi)，讓其恢復(fù)蘇醒并自由活動(dòng)。

1.2.3 抗體治療組 模型鼠每次膀胱灌注LPS并保持45min后，用生理鹽水將膀胱沖洗干凈，再向膀胱灌注0.1mL的抗ICAM-1抗體(0.5mg/mL)并保持30min。

所有操作均在48h后重復(fù)進(jìn)行，第4天將大鼠采用頸椎脫臼法處死后進(jìn)行膀胱組織取材。

1.3 組織學(xué)檢測(cè) 大鼠膀胱組織取材后分為兩半，一半存放于液氮中用于相關(guān)細(xì)胞因子和受體的檢測(cè)，另一半保存在4%的甲醛溶液中固定。將固定后的膀胱組織制成約5μm厚度的切片，一部分用于HE染色判定膀胱組織的炎癥程度，另一部分用甲苯胺蘭進(jìn)行肥大細(xì)胞染色，觀察浸潤(rùn)最明顯的區(qū)域的10個(gè)視野(×400)的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目，取其中位數(shù)作為該標(biāo)本的浸潤(rùn)數(shù)目。

1.4 細(xì)胞因子和受體測(cè)定 將保存于液氮中的組織剪開攪碎后，置于離心機(jī)中充分離心20min(3 000r)后提取組織液，并進(jìn)行P2X3、PGE2、EP2、TNF-α和ICAM-1的測(cè)定，采用ELISA試劑盒(BiosourceInternational,Inc,CA,USA)檢測(cè)。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)分析法Kruskal-Wallis進(jìn)行組間對(duì)比檢驗(yàn)。相關(guān)性檢驗(yàn)使用Pearson回歸分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

模型組大鼠死亡1只，考慮死于麻醉后的窒息，其余組大鼠均無(wú)死亡。膀胱組織炎癥程度根據(jù)HE染色結(jié)果分為4個(gè)等級(jí)，一級(jí)：正常膀胱組織學(xué)表現(xiàn)，即對(duì)照組大鼠膀胱組織學(xué)表現(xiàn)；二級(jí)：黏膜下層出現(xiàn)不同程度的水腫；三級(jí)：出現(xiàn)明顯尿路上皮層的變薄或者脫落；四級(jí)：以上任意現(xiàn)象，同時(shí)伴有黏膜下層的出血或者微血管內(nèi)的瘀血現(xiàn)象。在對(duì)照組大鼠的膀胱組織中無(wú)明顯炎癥反應(yīng)(圖1A)，而在IC模型大鼠中可見到明顯的尿路上皮層脫落以及黏膜下層的水腫，同時(shí)伴有黏膜下層的出血和微血管內(nèi)的瘀血現(xiàn)象(圖1B)。當(dāng)IC模型大鼠給予抗ICAM-1抗體膀胱灌注后，膀胱組織學(xué)表現(xiàn)較模型組大鼠明顯改善，尿路上皮層無(wú)明顯脫落，黏膜下層的水腫也明顯減輕，黏膜下層的出血和微血管內(nèi)的瘀血不可見(圖1C)。通過(guò)對(duì)各組大鼠的膀胱組織炎癥程度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)模型組大鼠膀胱組織的炎癥程度要明顯高于對(duì)照組，而在給予抗ICAM-1抗體處理后，膀胱組織炎癥程度明顯下降且達(dá)到正常水平(表1)。

甲苯胺蘭染色結(jié)果顯示模型組大鼠膀胱組織中肥大細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。當(dāng)模型大鼠給予抗ICAM-1抗體膀胱灌注后膀胱組織中肥大細(xì)胞數(shù)目較模型組相比顯著下降(P=0.01)，而同對(duì)照組相比無(wú)明顯差異(P=0.125,表1，圖1D)。

圖1 各組大鼠膀胱組織的炎癥性改變

A～C：HE染色，×100；D：甲苯胺蘭染色，×400；A：對(duì)照組，膀胱組織學(xué)表現(xiàn)正常；B：模型組，嚴(yán)重的膀胱組織炎癥反應(yīng)；C：抗ICAM-1抗體組：輕度的炎癥性改變；D：模型組大鼠膀胱組織中肥大細(xì)胞(黑色箭頭所指出)。

表1 各組膀胱組織炎癥程度和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目

炎癥等級(jí)對(duì)照組(7例)模型組(9例)P值抗體組(10例)P值P值170<0.001*00.011#0.160*200530244071肥大細(xì)胞1(0～1)5(3～7)<0.001*3(2～4)0.010#0.125*

注：三組間兩兩比較采用非參數(shù)分析法Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。*與對(duì)照組相比；#與模型組相比。

在膀胱組織中各種細(xì)胞因子和受體的檢測(cè)結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠膀胱組織中P2X3(280.87±0.17)、PGE2(160.35±19.78)、EP2受體(80.21±9.99)、TNF-α(123.14±15.99)和ICAM-1(334.18±41.78)的表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組P2X3(42.11±7.21)、PGE2(15.06±0.02)、EP2受體(5.04±0.01)、TNF-α(10.83±0.16)和ICAM-1(40.28±5.76)(P均<0.001)。與模型組相比較，P2X3(140.46±18.09)、PGE2(18.80±0.79)、EP2受體(8.54±1.50)、TNF-α(21.82±0.84)和ICAM-1(125.06±15.98)在抗ICAM-1抗體組中均出現(xiàn)顯著下降，且接近基礎(chǔ)水平(與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，圖2)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示膀胱組織中ICAM-1的表達(dá)水平與膀胱組織的炎癥程度(r=0.705)和肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)目(r=0.680)均呈顯著性正相關(guān)。

圖2 各組大鼠膀胱組織中細(xì)胞因子和受體的表達(dá)情況 (平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)

注：抗體組：模型大鼠+抗ICAM-1抗體膀胱灌注；組間兩兩比較采用非參數(shù)分析法Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較，*P<0.05，***P<0.001。對(duì)照組與抗體組相比較并無(wú)明顯差異。

3 討 論

膀胱疼痛綜合癥/間質(zhì)性膀胱炎(PBS/IC，以下簡(jiǎn)稱IC)主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，以及恥骨弓上區(qū)的疼痛不適感，給患者的正常生活帶來(lái)了極其嚴(yán)重的困擾，大大降低了患者的生活質(zhì)量[1]。但是截止到目前針對(duì)IC的病理生理學(xué)因素尚無(wú)確切的結(jié)論，從而導(dǎo)致目前臨床上尚無(wú)十分有效的能夠控制IC發(fā)生發(fā)展的藥物。先前的研究表明在IC患者的膀胱組織中ICAM-1呈明顯的高表達(dá)狀態(tài)，此外透明質(zhì)酸膀胱灌注治療IC與其降低了IC患者膀胱組織中的ICAM-1的表達(dá)密切相關(guān)[5，8]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族中的一員，在炎癥反應(yīng)中的主要作用包括激活肥大細(xì)胞并釋放多種炎癥介質(zhì)、介導(dǎo)炎癥細(xì)胞向炎癥反應(yīng)區(qū)域聚集加重炎癥反應(yīng)以及增加血管壁通透性導(dǎo)致水腫[13]?；谝陨媳尘把芯?，我們認(rèn)為ICAM-1在BPS/IC膀胱組織炎癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中可能起到重要作用，且可能成為治療膀胱組織炎癥的新靶向分子。

BPS/IC的膀胱組織學(xué)改變主要表現(xiàn)為尿路上皮層的變薄、黏膜下層的水腫和出血以及肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)[14]。在本研究中，我們采用腹腔注射CYP聯(lián)合膀胱灌注PS和LPS構(gòu)建BPS/IC的大鼠模型，通過(guò)HE染色結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)其膀胱組織中出現(xiàn)明顯的尿路上皮層的脫落，以及黏膜下層的出血和水腫(圖1)，膀胱組織中肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)目也顯著高于對(duì)照組(表1)。因此我們認(rèn)為該大鼠模型基本上能夠模擬BPS/IC膀胱組織學(xué)改變的特點(diǎn)。在我們給予模型大鼠抗ICAM-1抗體膀胱灌注處理后，膀胱組織的炎癥性改變明顯減輕，僅出現(xiàn)尿路上皮層的變薄和黏膜下層的水腫，其膀胱組織的炎癥程度和肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)目較模型組均出現(xiàn)的顯著的下降，且同對(duì)照組相比并無(wú)顯著差異。(表1)由此可見阻斷ICAM-1對(duì)控制膀胱組織的炎癥反應(yīng)具有明顯的效果。

既往研究已經(jīng)證實(shí)嘌呤能受體P2X3、PGE2、EP2受體和TNF-α均參與了BPS/IC的病理生理學(xué)過(guò)程[3-4，6]。三磷酸腺苷通過(guò)作用于膀胱組織感覺(jué)神經(jīng)末梢上的P2X3受體可以引起感覺(jué)神經(jīng)纖維的閾值降低從而導(dǎo)致感覺(jué)敏感化，引起尿頻和膀胱區(qū)域的不適感；另一方面三磷酸腺苷還可以通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞直接促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)，從而加重局部的炎癥反應(yīng)[11,15]。研究表明在BPS/IC患者的膀胱組織中PGE2及其受體EP2的miRNA的表達(dá)水平均顯著增高，而PGE2能夠通過(guò)EP2受體直接促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)[3，10]。ICAM-1在人體內(nèi)的分泌主要依賴于TNF-α途徑和NF-κB途徑，而PGE2對(duì)于體內(nèi)TNF-α具有一定的調(diào)節(jié)作用[16]。由此可見ICAM-1和上述的細(xì)胞因子或者受體之間均存在著直接或者間接的關(guān)系。在本研究中，當(dāng)模型大鼠給予抗ICAM-1抗體處理后，膀胱組織中P2X3、PGE2、EP2受體、TNF-α和ICAM-1較模型組均出現(xiàn)了顯著下降，且同對(duì)照組相比并無(wú)顯著差距。由此可見抗ICAM-1抗體可以顯著抑制BPS/IC模型大鼠膀胱組織中與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的細(xì)胞因子和受體。因此ICAM-1可以作為控制BPS/IC患者膀胱組織炎癥反應(yīng)的治療靶向分子。

本研究的局限之處在于未能夠檢測(cè)抗體治療后與BPS/IC疼痛相關(guān)的生理學(xué)指標(biāo)，例如大鼠的痛覺(jué)反應(yīng)與痛閾變化。本研究小組下一步的研究重點(diǎn)將會(huì)關(guān)注膀胱組織中ICAM-1的表達(dá)水平與大鼠疼痛反應(yīng)和排尿次數(shù)的關(guān)系，以及阻斷ICAM-1生理學(xué)作用后，BPS/IC模型大鼠這些生理學(xué)指標(biāo)的改變情況。

綜上所述，抗ICAM-1抗體不僅能夠從組織學(xué)水平上控制BPS/IC模型大鼠的膀胱組織炎癥反應(yīng)，同時(shí)還能夠從分子學(xué)水平上抑制膀胱組織炎癥因子表達(dá)。因此我們認(rèn)為ICAM-1在BPS/IC膀胱組織炎癥的發(fā)生發(fā)展中具有十分重要的作用，隨著研究深入，有望成為治療BPS/IC的新靶向分子。

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(編輯 王 瑋)

The role of intercellular adhesion molecule 1 in inflammatory response of bladder tissue in a rat model of interstitial cystitis

ZHANG Xiang,SHAO Yuan,XU Tian-yuan,WANG Xian-jin,SHEN Zhou-jun

(DepartmentofUrology，RuiJinHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200025，China)

ObjectiveToevaluatetherelationshipbetweenintercellularadhesionmolecule1 (ICAM-1)andbladdertissueinflammationandthevalueofICAM-1actingasanewtherapeutictargetinaratmodelofinterstitialcystitis(IC).MethodsICratmodelswereinducedbycombinationofintraperitonealcyclophosphamidewithintravesicalprotamine/lipopolysacharide. 0.1mLanti-ICAM-1antibodywasdrippeclintorats’bladderfollowinglipopolysacharideinantibodygroup.BladdertissueswerepreparedforhistologyevaluationincludinginflammationgradeandinfiltrationofmastcellsandtheexpressionsofP2X3，PGE2，EP2receptor，TNF-αandICAM-1.ResultsICratmodelspresentedenhancedinflammationgradeandincreasednldmberofmastcellscomparedtothecontrolgroup(P<0.001)，whichweresignificantlyblockedbyanti-ICAM-1antibody.TheexpressionlevelsofP2X3，PGE2，EP2receptor，TNF-αandICAM-1wereremarkablyhigherthanthoseofthecontrolgroup.AfterICratsweretreatedbyintravesicalanti-ICAM-1antibody，thelevelsofallcytokinesandreceptorsweresignificantlydecreasedandreducedtobaseline.ConclusionICAM-1canplayanimportantroleinbladderinflammationofICandmaybeusedasanewtherapeutictargetforIC.

interstitialcystitis;intercellularadhesionmolecule1;bladderinflammation

2016-05-04

2016-08-03

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No. 81270846)

沈周俊，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師.E-mail:shenzj6@sina.com

張祥(1988-)，男(漢族)，碩士在讀.研究方向：膀胱非感染性炎癥.E-mail:15556186590@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.12.015