李華蓉，于曉玲

中國人民解放軍總醫(yī)院 介入超聲科，北京 100853

超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌的臨床研究

李華蓉，于曉玲

中國人民解放軍總醫(yī)院 介入超聲科，北京 100853

目的 探討超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌的安全性、有效性及臨床價值。方法 對2009年1月～2014年12月在我科接受微波消融聯(lián)合放射性粒子125I植入的肝癌患者29例，共29個病灶進行回顧性分析。觀察術(shù)后病灶大小變化，計算治療有效率，并觀察術(shù)后腫瘤標(biāo)記物及白細(xì)胞數(shù)量變化情況，記錄術(shù)中及術(shù)后有無嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)果 29例患者均在超聲引導(dǎo)下順利完成微波消融，第二日復(fù)查超聲造影后對剩余病灶進行125I粒子植入補充治療。術(shù)后隨訪5～29個月，治療后患者腹痛、腹脹、納差等癥狀明顯改善。術(shù)后1個月復(fù)查白細(xì)胞數(shù)目變化無統(tǒng)計學(xué)差異，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，腫瘤標(biāo)記物明顯下降；術(shù)后1月、6月、12月的復(fù)查治療有效率分別為34.5%、79.3%、59.1%。結(jié)論 超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌是一種安全有效的方法，在臨床上有一定的應(yīng)用價值。

肝癌；微波消融；125I粒子；超聲

肝癌已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的腹部惡性腫瘤，其在中國的發(fā)病率最高，每年約有35萬人死于肝癌[1]。手術(shù)切除是治療肝癌的首選方法，但由于肝癌早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時已處于晚期，僅有約20%的患者適合手術(shù)治療。目前熱消融技術(shù)已經(jīng)成為不適宜手術(shù)的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌患者的普遍選擇[2-3]。由于微波消融與射頻等其他局部熱消融方法相比，具有熱效率高、升溫速度快、高溫?zé)釄鲚^均勻、凝固區(qū)壞死徹底、形態(tài)規(guī)則、邊界清楚等優(yōu)勢，已經(jīng)成為熱消融技術(shù)的首選，已取得了與手術(shù)效果相媲美的遠期療效[4]。然而，熱消融技術(shù)治療肝癌也存在一定的局限性，對于靠近膽總管或者血管的腫瘤，由于冷卻效果不好，限制了熱消融技術(shù)的應(yīng)用。對于直徑＞5 cm的腫瘤，由于腫瘤體積大、生長不規(guī)則使微波消融對腫瘤的滅活不完全而容易出現(xiàn)殘癌，故對于這類肝癌仍需探索更好的治療方案。近年來，采用放射性125I粒子植入治療肝癌已經(jīng)取得較好成效，由于其具有局部劑量高、周邊劑量驟減的特點，逐漸引起臨床醫(yī)生的重視[5]，但由于125I粒子不能完全殺死腫瘤中乏氧細(xì)胞，使其應(yīng)用也受到一定限制。以微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療肝惡性腫瘤，可以突破兩者的局限性達到預(yù)期療效。我科于2009年1月～2014年12月間采用超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子治療肝癌并取得了滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年1月～2014年12月在我科行超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌的患者29例，其中男21例，女8例，共29個病灶。年齡16～86歲，平均58.82±7.58歲。腫瘤直徑1.2～6.6 cm，平均3.05±2.31 cm。均采用超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療，術(shù)后輔以化療及免疫治療。其中有20例原發(fā)性肝癌，9例轉(zhuǎn)移性肝癌，原發(fā)病灶均已切除。20例原發(fā)性肝癌患者中有5例經(jīng)外科切除后復(fù)發(fā)，2例TACE術(shù)后復(fù)發(fā)，后于我科行超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療。29個病灶均為靠近膽管及血管而消融不完全者。所有患者KPS評分均＞80分。所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 設(shè)備

（1）儀器設(shè)備：使用UMC-I超聲引導(dǎo)微波儀，消融微波頻率為2450 MHz；德國西門子Acuson Sequoia512彩色超聲儀，4V1凸陣探頭頻率為4.0 MHZ，配有相應(yīng)的穿刺導(dǎo)向固定支架。

（2）125I：使用北京智博科技生物有限公司生產(chǎn)的125I粒子，長度為4.5 mm，直徑為0.8 mm，用鈦合金外科封存。粒子活度為0.5～0.7 mCi，其物理半衰期為59.6 d，產(chǎn)生27～35 keVγ射線。其組織輻射半徑是1.7 cm。術(shù)中用18GPTC針。碘125粒子布源依據(jù)巴黎系統(tǒng)原則[17]：①粒子植入按直線相互平行排列，各源之間等距，放射源斷面排列為正方形或正三角形；② 周密中疏原則，外周密集，間距1.0～1.5 cm，中心稀疏，使劑量分布更均勻，有效保護重要組織。

1.3 治療方法

所有患者完善術(shù)前檢查，術(shù)前行常規(guī)超聲和超聲造影檢查，明確病灶位置、數(shù)目、大小、血流情況、內(nèi)部回聲及與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系。應(yīng)用彩色多普勒超聲觀察病變區(qū)域的血流情況，確定合適的進針點及進針路徑?；颊呷∑脚P位或者左側(cè)臥位，超聲定位后常規(guī)消毒鋪巾，患者均取靜脈麻醉，超聲引導(dǎo)下行微波消融。術(shù)后第二天復(fù)查CEUS，觀察病灶消融情況。若有殘余病灶則行125I粒子植入補充治療。根據(jù)超聲造影提供的殘余腫瘤病灶徑線數(shù)值，依據(jù)海拉爾公式計算所需粒子數(shù)目。術(shù)者均穿鉛衣、戴鉛帽、鉛圍脖?；颊呷∑脚P位或左側(cè)臥位，行超聲檢查，后常規(guī)消毒鋪巾，用1%利多卡因行局部麻醉。超聲引導(dǎo)下將18GPTC針穿刺入病灶深部距邊緣0.5～1 cm，隨后用粒子槍將1顆消毒后的125I置入瘤體內(nèi)，隨后退針0.5～1 cm繼續(xù)布源，以此類推，直至粒子覆蓋整個腫瘤，粒子間距均為0.5～1 cm。所有操作均需保證針尖清晰可見，若置入過程中病灶因氣體遮擋顯示欠佳，則結(jié)束治療，待第二日氣體消失后繼續(xù)置入。記錄患者術(shù)中及術(shù)后反應(yīng)。治療后告知患者或家屬125I粒子植入術(shù)后注意事項。

1.4 術(shù)后處理及隨訪

操作完成后，行常規(guī)CT薄層掃描，應(yīng)用我科自行研發(fā)的TPS系統(tǒng)進行術(shù)后粒子三維重建，評估植入情況，觀察粒子植入后腫瘤覆蓋率，若有漏植，及時補充。隨訪從患者植入粒子開始，觀察術(shù)前及術(shù)后白細(xì)胞數(shù)量（WBC）變化，相關(guān)臨床癥狀及甲胎蛋白（AFP）變化情況。通過CT或CEUS等影像學(xué)手段監(jiān)測腫瘤情況（圖1）。療效評定采取RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤消失并維持1個月為完全緩解（CR）；體積縮小50%以上并維持1個月為部分緩解（PR）；體積縮小不足50%為無變化（NC）或穩(wěn)定（SD）；腫瘤體積增大＞25%或有新病灶出現(xiàn)為進展（PD），CR和PR均視為治療有效。

圖1 微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療肝惡性腫瘤

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用STATA9.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行計算，以mean±SD表示，采用方差分析F檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

29例患者均接受隨訪，中位隨訪期為21個月（時長范圍：5～29個月），隨訪過程中無病例死亡。患者術(shù)前WBC為（5.658±2.743）x109g/L，術(shù)后1月WBC為（4.845±1.593）×109g/L（P＞0.05），手術(shù)前后無統(tǒng)計學(xué)差異。術(shù)前腫瘤標(biāo)記物檢測AFP為（89.45±3.51）g/L，術(shù)后一個月AFP為（21.35±5.34）g/L（P＜0.05），術(shù)后AFP數(shù)目明顯下降。術(shù)后復(fù)查有1月、6月、12月的治療有效率分別為34.5%、79.3%、59.1%（表1）。本組患者中5例（17.2%）術(shù)后有不同程度發(fā)熱，2例（6.9%）出現(xiàn)術(shù)中出血，3例（10.3%）術(shù)后訴傷口處疼痛，后自行緩解，無肝膿腫、氣胸、術(shù)后大出血等并發(fā)癥。微波消融及放射性粒子植入治療后患者腹脹、腹痛、納差等癥狀明顯減輕，自覺癥狀和心理狀況明顯改善。

表1 術(shù)后療效觀察

3 討論

目前肝癌的治療方法很多，主要有肝切除、肝移植、消融治療、介入治療、放射治療、藥物治療及生物免疫等。目前仍以手術(shù)切除病灶部位聯(lián)合局部或者全身化療為主，此療法可以明顯減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者的長期生存率，是應(yīng)用最廣泛的根治性措施，但患者術(shù)后5年的生存率仍只有40%左右[6]。而對于不適宜上述療法的肝癌患者，可采取影像引導(dǎo)下行熱消融微創(chuàng)手術(shù)，大量文獻報道表明對直徑≤5 cm的肝臟腫瘤其治療遠期生存率可與手術(shù)切除相媲美。然而，對于直徑＞5 cm或者鄰近大血管以及膽管的腫瘤，其位置限制了腫瘤的熱消融治療[7-8]。對這些腫瘤行消融術(shù)后第2日超聲造影仍能發(fā)現(xiàn)殘余病灶，因此對于這類肝癌單純利用消融術(shù)并不能取得預(yù)期療效。近幾年來肝癌的多學(xué)科綜合治療已成為治療趨勢，根據(jù)患者的具體身體狀況（ECOG評分）、肝功能Child-Pugh分級、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分期及經(jīng)濟條件等制定最佳的個體化綜合治療方案。筆者的研究表明，對這些特殊部位的腫瘤，組織間粒子植入是一種安全有效的方法，將消融術(shù)與125I粒子植入聯(lián)合起來治療肝癌將可能明顯減少其復(fù)發(fā)率。目前國內(nèi)外對這方面的研究報道相對較少，正處于探索研究階段。包國安[10]、劉紅山等[11]和Lin等[12]分別利用射頻消融聯(lián)合125I粒子治療肝癌且均取得了一定療效。而李凱等[13]在腹腔鏡下應(yīng)用微波消融聯(lián)合125I粒子治療肝癌，有效降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，特別是對于腫瘤最大直徑＞5 cm的單發(fā)病灶更明顯。有研究表明超聲造影能夠準(zhǔn)確評估消融后殘余病灶大小，血流，所以筆者在微波消融前后對29例肝癌患者行超聲造影進行準(zhǔn)確評估，既能保證準(zhǔn)確性又減少對患者的輻射及噪音損傷。研究表明微波消融治療肝癌的療效及安全性與射頻消融相似，二者在消融范圍、并發(fā)癥、局部病灶殘留率等方面無明顯差異，但微波消融熱效率更高、升溫速度更快，且高溫?zé)釄鲚^均勻、凝固區(qū)壞死徹底，顯然前者更具優(yōu)勢，所以在臨床應(yīng)用日益增多。本研究中29例患者經(jīng)超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療后生活質(zhì)量明顯提高，腹痛、腹脹、納差等癥狀明顯改善，術(shù)后1個月復(fù)查腫瘤標(biāo)記物明顯下降，而術(shù)前術(shù)后的白細(xì)胞數(shù)目無明顯變化。

125I粒子植入屬于組織間內(nèi)放療技術(shù)，與傳統(tǒng)的外放療技術(shù)相比有局部適形放療、副反應(yīng)少等優(yōu)點，目前在國內(nèi)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多個部位的腫瘤的治療，包括肝臟、胰腺、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)以及胸腹壁的轉(zhuǎn)移性病灶，并且取得了令人欣喜的療效。研究報道125I粒子植入殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對周圍鄰近的正常組織無明顯損傷作用[18-19]。羅開元等[14]研究發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)中聯(lián)合125I粒子永久植入后患者的局部復(fù)發(fā)率明顯低于術(shù)后化療組，且術(shù)后3年的生存率明顯提高。國外應(yīng)用125I粒子治療前列腺癌已比較普遍，在肝癌治療上也取得了一定效果，如Ohio州立大學(xué)報道的肝癌切除后聯(lián)合125I粒子植入后，患者的生存期明顯延長。肝臟是放射敏感器官，肝細(xì)胞癌的放射敏感性相當(dāng)于低分化鱗癌。熱消融術(shù)的普遍應(yīng)用已經(jīng)證明其效果基本與肝切除術(shù)無差別，因此將熱消融術(shù)與125I粒子植入術(shù)相結(jié)合治療肝癌，不僅可以減少患者的創(chuàng)傷和痛苦，而且可以降低復(fù)發(fā)率，延長生存期。

肝癌的微波消融技術(shù)和125I粒子植入放療技術(shù)均屬局部治療方法，二者結(jié)合有很好的互補作用，125I粒子能進一步破壞微波消融后殘余腫瘤細(xì)胞的增殖，從而抑制肝癌復(fù)發(fā)[15-16]。而放射粒子的治療效果與其分布密切相關(guān)，多數(shù)學(xué)者采用CT導(dǎo)向植入粒子，但CT導(dǎo)向因穿刺點易受肋骨遮擋、呼吸運動等因素會影響粒子植入的準(zhǔn)確性，因此臨床應(yīng)用上有一定局限性。而超聲引導(dǎo)下的治療有易于觀察進針方位，超聲圖像清晰利于觀察粒子位置的優(yōu)勢，而且具有重復(fù)性強、簡便、無輻射等優(yōu)點，易于被醫(yī)生和患者接受。在筆者的研究中29例患者并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但與此同時，此種方法亦有不足之處。首先，125I粒子的劑量非常低，對生長迅速的腫瘤控制力不好，這與腫瘤本身的基因組學(xué)有關(guān)。其次，125I粒子治療過程中的關(guān)鍵問題是劑量分布，由于消融后的腫瘤殘余病灶常常是不規(guī)則的，因此加大了適形排布的難度，筆者在術(shù)前依據(jù)海拉爾公式計算出所需植入的大致粒子數(shù)目，術(shù)中嚴(yán)格遵循巴黎系統(tǒng)原則進行布源，采用超聲引導(dǎo)實時觀察排布情況，這也是超聲引導(dǎo)相對CT引導(dǎo)的一大優(yōu)勢。目前臨床常用的三維術(shù)前規(guī)劃系統(tǒng)均不能做到完全的劑量均勻分布，這是導(dǎo)致治療后腫瘤復(fù)發(fā)的一個重要原因。術(shù)后筆者采用三維重建系統(tǒng)進行評估，以確保在足夠放射劑量下的粒子均勻排布，防止漏植，并可及時補充。此外，125I的療效與腫瘤的病理類型有很大關(guān)系，但這方面研究尚缺乏大宗病例報道，這將是臨床醫(yī)生研究的重點與難點。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下的微波消融聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌是一種安全有效的方法，在臨床上有一定的應(yīng)用價值。但如何做到125I粒子均勻覆蓋腫瘤，仍是臨床醫(yī)生需要攻克的難題。

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Clinical Study of the Ultrasound-guided Microwave Ablation Combined with Iodine-125 Implantation in the Treatment of Liver Cancer

LI Hua-rong, YU Xiao-ling
Department of Interventional Radiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Objective To investigate the safety and efficacy of ultrasound-guided microwave ablation combined with iodine-125 implantation in the treatment of hepatocellular carcinoma. Methods From January 2009 to December 2014, 29 patients with liver cancer who underwent microwave ablation combined with radioactive iodine-125 implantation in our department were studied. The changes of lesion size, the efficiency of the treatment, and the changes of tumor markers and the number of white blood cells were observed and recorded. Results The procedure of microwave ablation were successfully performed for all the 29 patients under the guidance of ultrasound. The remaining lesions were treated with iodine-125. The next day after the microwave ablation. Follow-up were conducted within 5 to 29 months after operation. Patients reported that abdominal pain, bloating, anorexia, and other symptoms improved signifi cantly after the treatment; tumor markers decreased signifi cantly within 1 month after the treatment. One month after the treatment, the number of white blood cells were no signifi cant difference compared with the number during preoperative periods. No serious complications were found. The effective rate was 34.5%, 79.3%, and 59.1% respectively. Conclusion The ultrasound-guided microwave ablation combined with iodine-125 particle implantation is a safe and effective method that is worthy of clinical application.

hepatocellular carcinoma; microwave ablation; iodine-125; ultrasound

R473.73

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.01.014

1674-1633(2016)01-0055-04

2015-09-17

2015-10-08

國家自然科學(xué)基金（No.81171358）。

作者郵箱：lihuarong.happy@163.com