賈忠偉

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晚鈉電流的魅影
——從交感性T波到Takotsubo綜合征

賈忠偉

交感性T波是一類與交感應(yīng)激有關(guān)的心臟電生理異常，而Takotsubo綜合征包含了心電生理異常和心臟機(jī)械功能異常兩方面。二者有共同的發(fā)病機(jī)制，包括交感興奮、晚鈉電流(late sodium current，ⅠNaL)及鈣調(diào)蛋白介導(dǎo)的心肌細(xì)胞電生理異常等。它們可能是同一種疾病不同的臨床表現(xiàn)形式。

交感性T波；Takotsubo綜合征；晚鈉電流

交感性T波[1]是一類異常心電學(xué)表現(xiàn)，而Takotsubo綜合征是近些年逐漸認(rèn)識(shí)到的一類臨床綜合征，表現(xiàn)為心臟電-機(jī)械活動(dòng)異常。雖然交感性T波見于多種臨床病理生理狀態(tài)，并非Takotsubo綜合征患者獨(dú)有，但Takotsubo綜合征患者大多會(huì)呈現(xiàn)交感性T波樣的心電圖異常，而且交感性T波和Takotsubo綜合征患者有著幾乎相同的誘發(fā)因素。從發(fā)病機(jī)制看，不論是這種特殊的臨床綜合征，還是更為廣泛存在的心電學(xué)異常，都可能有晚鈉電流(late sodium current，ⅠNaL)異常的參與。

1 交感性T波的概念

自從1947年Byer等[2]以神經(jīng)源性T波為名稱報(bào)道了以T波高聳為特征的繼發(fā)于腦血管病的T波異常，世界各地的學(xué)者們提出了多種稱謂以描述這種心臟或心臟外事件引起的心臟復(fù)極異常的心電圖表現(xiàn)，可以表現(xiàn)為T波倒置、QT間期延長、ST段改變以及T波高尖，諸如Wellen’s T波、心臟記憶性T波、峽谷樣(canyo)T波等[3-4]。見圖1。這些病例的共同特點(diǎn)是存在心臟或心臟外事件誘發(fā)的應(yīng)激狀態(tài)，表現(xiàn)為繼發(fā)性/可逆性QT間期延長或T波倒置等變化。大量研究證明，這種可逆的心臟電生理學(xué)改變與心臟交感張力增大密不可分，而且，處于應(yīng)激狀態(tài)，出現(xiàn)這種心電圖異常的患者，是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的高?；颊遊5-6]。

雖然出現(xiàn)交感性T波的誘發(fā)因素是交感張力增大，但隨著病程進(jìn)展，即使去除交感刺激的誘因，心臟的電生理異常也不能同步恢復(fù)，而且隨著交感刺激的去除，患者可能出現(xiàn)心率較慢而復(fù)極明顯異常的電生理狀態(tài)。處于這種狀態(tài)的患者，由于長短周期機(jī)制、復(fù)極離散機(jī)制等因素同時(shí)存在，其惡性室性心律失常發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)不僅沒有降低，而且還可能升高。

圖1 一例典型的交感性T波

2 Takotsubo綜合征的發(fā)病機(jī)制和心電圖異常

該臨床綜合征包括伴有胸痛的一過性可逆性左心室功能障礙，心電圖改變和輕度心肌酶升高類似急性心肌梗死。心室造影顯示，左心室形狀類似燒瓶圓底和窄的瓶頸, 形狀很像日本用來捕捉墨魚的瓶子，因此，歷經(jīng)多種爭議后，2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)發(fā)表的科學(xué)聲明建議將其命名為Takotsubo綜合征。這一綜合征的特點(diǎn)是在生理或心理應(yīng)激的基礎(chǔ)上，心臟出現(xiàn)一定程度的可逆的電生理和機(jī)械功能異常[7]。隨著診斷病例數(shù)的逐步增加，對(duì)這一綜合征的認(rèn)識(shí)也不斷深入，最早報(bào)道的病例以心尖部球樣擴(kuò)張為特征，現(xiàn)如今已經(jīng)認(rèn)識(shí)到這一癥候群涵蓋了心臟電生理和機(jī)械功能異常的多種表現(xiàn)形式。

Takotsubo綜合征的表現(xiàn)形式多種多樣，但基本具備兩大特征：① 存在引起交感張力增大的誘發(fā)因素，包括腦出血等顱內(nèi)疾病，情緒應(yīng)激等[8]；② 心電圖出現(xiàn)緩慢演變的ST-T改變，尤其是QT間期延長和Niagara瀑布樣T波[9]。有充分證據(jù)表明心臟交感神經(jīng)張力增大是Takotsubo綜合征的誘發(fā)因素，文獻(xiàn)中70%以上的Takotsubo綜合征患者存在明確的精神或機(jī)體的應(yīng)激因素。

3 晚鈉電流的角色

最新研究發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)這種電生理異常的重要環(huán)節(jié)是心臟ⅠNaL異常增大，及伴隨發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)異常，這種細(xì)胞電生理異?？捎尚呐K交感張力增大及心肌缺血缺氧等因素誘發(fā)。

ⅠNaL的概念：ⅠNaL是一種電壓依賴式鈉通道電流，心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的0相除極過程是由鈉離子順離子濃度梯度迅速內(nèi)流形成，絕大多數(shù)鈉通道的開放持續(xù)時(shí)間為2～3 ms，此后這些通道迅速失活；但有少數(shù)鈉通道激活后不完全失活，呈部分開放狀態(tài)，鈉離子通過這些部分開放的通道進(jìn)入細(xì)胞，形成一個(gè)很小的內(nèi)向電流。這種峰鈉電流后的持續(xù)性內(nèi)向鈉電流稱為ⅠNaL。

正常情況下，ⅠNaL在動(dòng)作電位的復(fù)極相出現(xiàn)，幅度較小，持續(xù)時(shí)間約為10～100 ms，對(duì)APD和QT間期影響不大，也不影響細(xì)胞的收縮功能。而某些病理情況會(huì)引起心肌的INaL增大，導(dǎo)致內(nèi)向電流增大，APD延長，進(jìn)而出現(xiàn)早后除極，誘發(fā)心律失常[10]。引起 INaL增大的病理學(xué)因素包括：① 心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)持續(xù)性鈉電流的幅度會(huì)增大[11]。② 有4種類型的先天性長QT綜合征 (LQTS) 與其相關(guān)，包括LQT3、LQT9、LQT10、QT12。③ ⅠNaL與氧自由基：心力衰竭時(shí)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量自由基不僅可以直接作用于鈉通道，導(dǎo)致ⅠNaL增大，而且可以激活CaMK通路。自動(dòng)鈣調(diào)蛋白肽2相關(guān)性抑制肽可以使鈣調(diào)蛋白復(fù)合物不能與CaMKⅡ的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而不能暴露CaMKⅡ上催化結(jié)構(gòu)域的氧化還原與自身磷酸化位點(diǎn)，選擇性阻斷CaMKⅡ信號(hào)通路的開啟。心力衰竭時(shí)ⅠNaL的增大易化了早后除極和遲后除極的發(fā)生，兩者均為各種復(fù)雜心律失常的觸發(fā)因素。④ 病理?xiàng)l件下離子通道發(fā)生重構(gòu)。

各種情況誘發(fā)的心臟交感張力增大都可能通過上述多種機(jī)制，經(jīng)ⅠNaL介導(dǎo)，從而導(dǎo)致上述心臟電生理和/或機(jī)械功能異常。

不僅如此，ⅠNaL增大時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度升高，細(xì)胞膜上的鈉鈣交換蛋白通過鈉鈣交換將鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)鈣離子持續(xù)增加引起鈣超載，鈣超載進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)通路，使鈉通道失活減慢。這種正反饋機(jī)制不僅會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán)，誘發(fā)惡性心律失常，而且會(huì)誘發(fā)心臟機(jī)械功能異常[12-14]。

有學(xué)者應(yīng)用鈉通道阻滯劑(美西律)治療出現(xiàn)交感性T波(部分合并尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速)的患者，結(jié)果證實(shí)能有效逆轉(zhuǎn)心電圖上QT間期延長及T波倒置，同時(shí)減少室性心律失常發(fā)作[15-19]。

綜上所述，Takotsubo綜合征與交感性T波是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式：二者都由交感張力增大誘發(fā)，由細(xì)胞內(nèi)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 Ⅱ 和INaL介導(dǎo)，前者表現(xiàn)為心臟機(jī)械功能和電生理狀態(tài)同時(shí)出現(xiàn)異常，而后者主要表現(xiàn)為電生理狀態(tài)的異常[20-21]。

而交感性T波也是Takotsubo綜合征患者的特征性心電圖表現(xiàn)。Takotsubo綜合征與交感性T波有多重交集，雖然交感張力可能是始動(dòng)因素，但隨著病程進(jìn)展，潛在的病理生理改變可能是INaL增大這一關(guān)鍵機(jī)制所導(dǎo)致的，其有可能同時(shí)介導(dǎo)心臟的電生理異常和機(jī)械運(yùn)動(dòng)異常，所以說交感性T波患者和Takotsubo綜合征患者有共同的致病因素，區(qū)別僅僅在于是否合并心臟機(jī)械運(yùn)動(dòng)異常，或者機(jī)械運(yùn)動(dòng)異常和電生理異常是否嚴(yán)重程度有別。那么，是否可以認(rèn)為交感性T波和Takotsubo綜合征實(shí)際上是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式？

臨床上我們也發(fā)現(xiàn)一例符合Takotsubo綜合征診斷的患者。該老年患者有明確的應(yīng)激因素，心電圖出現(xiàn)了典型的長QT間期和T波深倒置，符合交感性T波的臨床特征，并且住院期間反復(fù)發(fā)作尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。該患者不僅表現(xiàn)為電生理異常，伴隨心電圖異常，同時(shí)出現(xiàn)了二尖瓣反流和左室收縮功能不全。根據(jù)上述機(jī)制，β受體阻滯劑并不適用于該患者的治療，我們予以美西律150 mg 每8 h口服一次；第二天開始患者的QT間期逐步縮短，T波倒置的程度逐漸減輕，未再發(fā)作尖端扭轉(zhuǎn)型室速(圖2)。

A：心電圖表現(xiàn)QT間期延長，T波深倒置；B:尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速；

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(本文編輯：郭欣)

The appearance of late sodium current: from sympathetic T wave to Takotsubo syndrome

JiaZhong-wei

Department of Cardiology, PLA No.254 Hospital, Tianjin 300142, China)

Sympathetic T wave is a kind of cardiac electrophysiological abnormality related to sympathetic stress. Besides cardiac electrophysiological abnormalities, Takotsubo syndrome includes cardiac mechanical dysfunction. They share the same pathogenesis including sympathetic excitation, late sodium current(ⅠNaL) and electrophysiological abnormalities of myocardial cell mediated by calmodulin, etc. However, they may be different clinical manifestations of the same disease.

sympathetic T wave; Takotsubo syndrome; late sodium current

300142 天津，解放軍第二五四醫(yī)院心內(nèi)科

賈忠偉，副主任醫(yī)師，主要從事冠心病介入治療和心律失常的射頻消融及起搏治療，E-mail：13302002680@189.cn

R540.41

A

2095-9354(2016)06-0389-04

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.06.002

2016－09－12)