本刊記者：陳詞

唐紅：乙肝特殊人群的治療

本刊記者：陳詞

人物檔案

唐紅：教授、博士生導(dǎo)師，國家杰出青年基金獲得者?，F(xiàn)任四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心主任，生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室感染性疾病研究室主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)常委，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病專委會(huì)主任委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專委會(huì)候任主任委員。

從事感染性疾病的教學(xué)、醫(yī)療和科研工作20余年，曾先后赴日本和美國從事HBV分子生物學(xué)研究。在感染性疾病特別是各型病毒性肝炎及肝硬化的診斷和治療，以及病原微生物的檢測方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)。作為課題負(fù)責(zé)人先后承擔(dān)國家杰出青年科學(xué)基金1項(xiàng)、“863”課題1項(xiàng)、“973”分課題3項(xiàng)、“十一五傳染病重大專項(xiàng)”2項(xiàng)、“十二五傳染病重大專項(xiàng)” 2項(xiàng)和自然科學(xué)基金課題8項(xiàng)，抗感染藥物多中心臨床研究課題30余項(xiàng)。發(fā)表論文及綜述200余篇，其中SCI論文100余篇。曾先后獲四川省科技進(jìn)步一、二、三等獎(jiǎng)，中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)，獲四川省第四屆青年科技獎(jiǎng)、四川省十大杰出青年科技人才獎(jiǎng)、政府特殊津貼。先后任Virology Journal、Liver International、《中華肝臟病雜志》等10余種雜志的編委。

對(duì)于慢乙肝患者而言，我們主要有以下幾個(gè)比較值得關(guān)注的特殊人群：

1、處于疾病本身的特殊階段的患者，比如肝硬化、肝衰竭、肝癌人群。

（1）肝硬化患者

中國乙肝相關(guān)肝硬化的患病人群是相當(dāng)大的，因此這個(gè)人群的治療還是比較受到關(guān)注的。我國2015年新版慢乙肝防治指南針對(duì)乙肝肝硬化患者抗病毒治療的指征放寬并簡化了抗病毒治療適應(yīng)證，只要存在肝硬化的客觀依據(jù)，無論ALT和HBeAg情況，HBV DNA陽性患者均建議積極抗病毒治療。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于普通HBV DNA檢測陰性的肝硬化患者應(yīng)盡量完善高精度HBV DNA檢測。甚至有指南提出對(duì)于失代償肝硬化患者而言，只要HBsAg陽性，應(yīng)考慮抗病毒治療。對(duì)這類患者優(yōu)先推薦選用強(qiáng)效低耐藥的核苷(酸)類似物（NAs）ETV或TDF進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)于肝硬化患者，長期抗病毒治療是至關(guān)重要的。

（2）肝衰竭患者

無論是急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者，只要HBsAg陽性或HBV DNA陽性，應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議ETV或TDF這類強(qiáng)效低耐藥的NAs進(jìn)行抗病毒治療。需要強(qiáng)調(diào)的是對(duì)于這類患者抗病毒治療一定要“早”、“強(qiáng)”、“長期”；不能等到肝衰竭中晚期再抗病毒；不能選用不能快速抑制病毒的藥物；更不能隨意停藥、短期服藥。

（3）肝癌患者

目前大家對(duì)于HBV相關(guān)肝癌逐漸有了更深入的認(rèn)識(shí)。對(duì)于HBV相關(guān)的HCC患者，外科手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍 ，因此HBV抗病毒治療是肝癌綜合治療中的重要組成部分。而且有效的抗HBV治療能夠盡量減少殘存的好的肝細(xì)胞再發(fā)肝癌。

2、不同的年齡階段人群，比如兒童、妊娠期的孕婦等。

（1）兒童患者

兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不推薦抗病毒治療。對(duì)于肝功能異常者，需謹(jǐn)慎觀察一段時(shí)間以判斷有無自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療。對(duì)于兒童慢性乙肝患者在啟動(dòng)抗病毒治療之前，需全面評(píng)估治療的利益與風(fēng)險(xiǎn)，更需關(guān)注的是藥物安全性及長期治療的耐藥性問題。2歲以上的兒童能夠應(yīng)用普通IFN、LAM和ETV，12歲以上的兒童還可以選擇ADV和TDF。

（2）妊娠期的孕婦

隨著中國二胎政策的開放，越來越多的慢乙肝患者面臨妊娠的問題。主要涵蓋孕前、孕中和孕后幾個(gè)方面的問題。若為慢性HBV攜帶者，可考慮先懷孕；若為比較年輕的慢乙肝患者，懷孕需求沒有那么急迫，若有治療適應(yīng)癥，盡量在孕前應(yīng)用IFN或NAs治療，以期在孕前6個(gè)月完成治療，停藥后再考慮懷孕的問題。如果患者為慢乙肝，且年齡較大，妊娠需求急迫，無法等到停藥后再懷孕，這種就必須和患者溝通好，并且選用妊娠B級(jí)類的藥物（如替諾福韋酯或替比夫定）進(jìn)行抗病毒治療。 如果患者原本為慢性HBV攜帶者，在孕中出現(xiàn)了肝炎活躍，同樣在告知風(fēng)險(xiǎn)后選用妊娠B級(jí)類的藥物進(jìn)行抗病毒治療。還有一個(gè)慢乙肝患者母嬰阻斷的問題，只要母親為HBV感染者，所有小孩出生后必須使用乙肝疫苗聯(lián)合高效價(jià)乙肝免疫球蛋白方案進(jìn)行HBV母嬰傳播阻斷。當(dāng)然這個(gè)方案，可以阻斷85%以上的HBV母嬰傳播，但是對(duì)于HBV病毒載量較高的患者（大于2x106IU/ml）阻斷失敗的概率相對(duì)較多，為進(jìn)一步減少母嬰傳播的可能，HBV病毒載量較高的患者在孕后期（24-28周）可以進(jìn)行妊娠B級(jí)類的藥物的抗病毒治療。具體的藥物，要根據(jù)醫(yī)生的意見和自身實(shí)際情況來抉擇。當(dāng)然還有藥物的安全性問題，從目前的數(shù)據(jù)來看，還沒有發(fā)現(xiàn)因?yàn)槟赣H服用藥物對(duì)嬰兒產(chǎn)生影響，當(dāng)然進(jìn)一步觀察長期的安全性還是很有必要的。

3、合并其他疾病的人群，比如乙肝合并感染丙肝的患者，或者有其他疾病需要服用免疫抑制劑的患者。

（1）HBV、HCV合并感染人群

由于中國HBV、HCV感染的人群均有較大的基數(shù)，因此乙肝合并丙肝病毒感染并不是一個(gè)罕見的問題。這種類型的患者總體特點(diǎn)是：丙肝病毒的復(fù)制比乙肝相對(duì)更“強(qiáng)勢”，一般的患者有時(shí)候乙肝DNA還處于陰性，在考慮優(yōu)先治療的時(shí)候，就要考慮是哪個(gè)病毒占主要的地位。如果是以丙肝占主，也就是HCV-RNA陽性，而HBVDNA為陰性，肝功能異常，這個(gè)時(shí)候我們就是先治療丙肝。以前的話，我們就是直接進(jìn)行干擾素治療，因?yàn)楦蓴_素本身就具有治療乙肝的功能，如果效果不是很好，那么就加上核苷（酸）類藥物；如果兩個(gè)病毒DNA都呈現(xiàn)陽性，先治療丙肝之后，說不定會(huì)發(fā)現(xiàn)患者只是一個(gè)乙肝攜帶者；如果仍舊兩個(gè)病毒都是活躍的，那么就不能單單只使用干擾素，還需要加核苷（酸）類藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。不過，DAA出現(xiàn)之后我們也可以將丙肝治療之后，再來看乙肝復(fù)制的情況。當(dāng)然因?yàn)槟壳癉AA還未在中國上市，而且合并用藥太多的話說不定也會(huì)產(chǎn)生一定的副作用。

（2）使用免疫抑制劑的人群

指南對(duì)于這類人群的治療意見也是分了層次的，一個(gè)是表面抗原陽性的，無論DNA和轉(zhuǎn)氨酶的情況如何，只要你使用化療或者激素、免疫抑制劑都要進(jìn)行抗病毒治療，避免乙肝的激活。既往的觀點(diǎn)對(duì)于核心抗體陽性，表面抗原和DNA都是陰性的患者，大家可能覺得沒什么問題，但是最近幾年，越來越多的證據(jù)顯示如果是用那種比較強(qiáng)的免疫抑制劑，特別是B細(xì)胞單抗之類的制劑，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有很多案例由于使用這種強(qiáng)抑制劑，導(dǎo)致了表面抗原陰性的人群HBV的激活甚至導(dǎo)致重肝的發(fā)生。所以即便表面抗原為陰性的患者，如果要使用類似的免疫抑制劑應(yīng)該預(yù)防性的使用。甚至還有更積極的觀點(diǎn)，即使是三個(gè)抗體呈陽性，如表面抗體、e抗體、核心抗體為陽性的患者，也就是既往感染者，在使用強(qiáng)的免疫抑制劑時(shí)也有可能再次出現(xiàn)乙肝激活的情況，這部分人群也應(yīng)該積極關(guān)注。

總體而言，藥物的選擇對(duì)這些特殊的人群，比如肝硬化患者、重肝類人群、使用免疫抑制劑人群，都是推薦的強(qiáng)效低耐藥的藥物；對(duì)于妊娠患者而言，都要選用妊娠B級(jí)藥物。