王一凡

1901年，51歲的奧古斯特被阿諾斯·阿爾茨海默醫(yī)生診斷為癡呆癥，1910年，德國(guó)精神病學(xué)家埃米爾·克雷佩林在《精神病學(xué)》教材中將阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)的這種疾病命名為阿爾茨海默病，即老年性癡呆。

患者越來(lái)越多

100多年來(lái)，盡管人類對(duì)阿爾茨海默病有了較多的認(rèn)識(shí)，但在本質(zhì)上對(duì)該病還是了解不多，尤其是對(duì)該病發(fā)生的原因認(rèn)識(shí)不深入，更不全面，因而預(yù)防和治療的效果并不理想。今天，患這種病的人越來(lái)越多。

目前全球范圍內(nèi)約有4400萬(wàn)人患阿爾茨海默病，每年的醫(yī)療費(fèi)用已達(dá)到2000億美元，由于當(dāng)前阿爾茨海默病治療的選擇僅限于療效欠佳的對(duì)癥治療藥物，該病患者總數(shù)預(yù)計(jì)在2030年將達(dá)到7500萬(wàn)，在2050年將達(dá)到1.35億，治療費(fèi)用更將達(dá)到12000億美元。

美國(guó)阿爾茨海默病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2015年美國(guó)有500萬(wàn)人被確診為阿爾茨海默病，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將上升到1400萬(wàn)，而且阿爾茨海默病已經(jīng)成為美國(guó)公民的第六大殺手。在美國(guó)，65歲以上老年人阿爾茨海默病發(fā)病率為12.5%，85歲以上老年人的發(fā)病率高達(dá)40%。目前的研究表明，美國(guó)65歲以上的阿爾茨海默病患者中，三分之二以上為女性;同時(shí)，從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，非洲裔和西班牙裔美國(guó)人更容易患阿爾茨海默病。

在中國(guó)，阿爾茨海默病患者人數(shù)已居世界第一，同時(shí)也是發(fā)病人數(shù)全球增速最快的國(guó)家及地區(qū)之一。中國(guó)目前的阿爾茨海默病患者數(shù)據(jù)尚未更新，最確切的統(tǒng)計(jì)截至2010年。2013年6月，英國(guó)《柳葉刀》雜志發(fā)表了一個(gè)由跨國(guó)合作團(tuán)隊(duì)完成的中國(guó)阿爾茨海默病和其他類型癡呆癥流行病學(xué)調(diào)查的薈萃分析，結(jié)果顯示，2010年中國(guó)有919萬(wàn)人患有癡呆癥，其中阿爾茨海默病患者為569萬(wàn)。但是在20年前的1990年，中國(guó)癡呆癥患者為368萬(wàn)人，其中阿爾茨海默病僅有193萬(wàn)人。按照這個(gè)速度進(jìn)展，到2020年，中國(guó)阿爾茨海默病患者人數(shù)將達(dá)到893萬(wàn)。

阿爾茨海默病與年齡有關(guān)，年齡越大，患病者越多。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)65歲以上老年人發(fā)病率為5.6%，85歲以上的老年人發(fā)病率高達(dá)20%。現(xiàn)在，隨著世界人口平均預(yù)期壽命的提高，阿爾茨海默病的發(fā)病人數(shù)會(huì)更多。

世界衛(wèi)生組織于2016年5月19日發(fā)布《世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)2016》報(bào)告稱，過(guò)去15年全球人均預(yù)期壽命提高了5歲。其中日本女性和瑞士男性平均預(yù)期壽命最長(zhǎng)，分別為86.8歲和81.3歲，中國(guó)人的平均預(yù)期壽命為76.1歲。這也意味著，未來(lái)中國(guó)的阿爾茨海默病發(fā)病率至少會(huì)達(dá)到10%以上，而且伴隨中國(guó)老年人口達(dá)到峰值，阿爾茨海默病患病人數(shù)也將到達(dá)高峰。

疾病的根源

多年來(lái)，研究人員根據(jù)阿爾茨海默病的表現(xiàn)提出了多種致病機(jī)理假說(shuō)，其中一個(gè)是老化，即衰老導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)萎縮或病變，從而誘發(fā)癡呆。盡管這一學(xué)說(shuō)并未觸及阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)，但也提出了一個(gè)不容忽視的原因，大部分癡呆確實(shí)是在老年后發(fā)生的。

衰老當(dāng)然不是導(dǎo)致阿爾茨海默病的直接原因，但是衰老肯定與該病有關(guān)，或者是該病的誘發(fā)因素，因此是一個(gè)極大的風(fēng)險(xiǎn)因子。對(duì)于65歲以上的老年人而言，每增加5歲，患病的風(fēng)險(xiǎn)翻一番;到85歲時(shí)，老年人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更接近50%。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，家庭成員中有阿爾茨海默病患者的成員，患病的風(fēng)險(xiǎn)更高，而且表現(xiàn)出患病成員越多，風(fēng)險(xiǎn)越高的趨勢(shì)。

但是，阿爾茨海默病的種種病理特征，如老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失等，促使研究人員進(jìn)行了更多的研究，提出了該病發(fā)生的多種機(jī)理假說(shuō)，如皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂、1號(hào)染色體上的跨膜蛋白早老素2（PS2）基因突變、位于19號(hào)染色體上的載脂蛋白Eε-4（Apo E4）等位基因多態(tài)性異常和淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說(shuō)等。

僅僅是追蹤該病的遺傳致病基因目前就有4個(gè)發(fā)現(xiàn)，并證明這些基因的變異與阿爾茨海默病的遺傳和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。這些基因包括，1987年發(fā)現(xiàn)的編碼淀粉樣前體蛋白（APP）基因，這是第一個(gè)與早發(fā)型遺傳性阿爾茨海默病有關(guān)的基因，基因突變發(fā)生在17外顯子的第693密碼子，相應(yīng)于β淀粉樣蛋白第22個(gè)氨基酸，由谷氨酸變?yōu)楣劝滨０?。以后又在第二個(gè)早發(fā)型阿爾茨海默病家系發(fā)現(xiàn)717號(hào)密碼子由纈氨酸變?yōu)楦拾彼岬耐蛔?1992年發(fā)現(xiàn)第二個(gè)與早發(fā)型遺傳性阿爾茨海默病有關(guān)的基因早老素1（PS1，位于14號(hào)染色體，70%～80%早發(fā)型阿爾茨海默病由該基因突變引起）;1993年發(fā)現(xiàn)編碼早老素2（PS2，位于1號(hào)染色體上）的基因也與遺傳性阿爾茨海默病有關(guān);同時(shí)，1993年也發(fā)現(xiàn)載脂蛋白（Apo E4）基因突變會(huì)增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管有上述方方面面的發(fā)現(xiàn)，但β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積還是目前較為廣泛接受的一個(gè)假說(shuō)。這個(gè)觀點(diǎn)認(rèn)為，β淀粉樣蛋白的沉積是阿爾茨海默病的始發(fā)因素，神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元的缺失是繼發(fā)性改變。β淀粉樣蛋白又有前體蛋白（APP）。根據(jù)這一假說(shuō)，減少β淀粉樣蛋白的藥物和治療措施應(yīng)當(dāng)對(duì)該病有顯著療效。

盡管在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到這類藥物有效，但在臨床中這種療法并未顯示出多少療效。由此也讓人們懷疑β淀粉樣蛋白沉積是否為阿爾茨海默病的病因。

用治療來(lái)試錯(cuò)

上述種種揭開(kāi)阿爾茨海默病病因和病理的假說(shuō)需要基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，面對(duì)這種疾病，研究人員采用了比較直接的以藥物治療的方式來(lái)試錯(cuò)，也即對(duì)病人服用通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)有效的一些藥物來(lái)查明，阿爾茨海默病的病因何在。

由于在解剖去世的阿爾茨海默病患者的大腦時(shí)發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白的大量堆積，因此研究人員推論大腦中堆積的β淀粉樣蛋白造成人的多種癡呆癥狀，如記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)等。基于這種假說(shuō)，研究人員采用抗β淀粉樣蛋白的抗體藥物（單抗）來(lái)查證β淀粉樣蛋白是否為阿爾茨海默病的主要病因。

2015年7月，在美國(guó)華盛頓舉行了阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議，有兩種抗β淀粉樣蛋白的抗體藥物——禮來(lái)公司的solanezumab和百健公司的aducanumab被證明對(duì)阿爾茨海默病有效。

對(duì)440名志愿者進(jìn)行的試驗(yàn)中，solanezumab減少了輕度阿爾茨海默病患者大腦中的β淀粉樣蛋白，使得這些患者的認(rèn)知衰退減緩了約30%。在18個(gè)月里，這些病人精神敏銳度的喪失相當(dāng)于安慰劑組中患有相似水平阿爾茨海默病患者在12個(gè)月中所經(jīng)歷的惡化程度。另一項(xiàng)研究則表明，服用中等劑量的aducanumab減少了23名病人的β淀粉樣蛋白，但并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。

比較而言，solanezumab似乎對(duì)阿爾茨海默病的效果更好。solanezumab即蘇藍(lán)粗抹布的意思，從這個(gè)名字的意義可以看到藥物的象征意義，即藥物可能抹去大腦中堆積的β淀粉樣蛋白。

早在2012年，禮來(lái)公司就對(duì)1000位輕度及中度阿爾茨海默病患者進(jìn)行了為期18個(gè)月的第三階段的藥物試驗(yàn)（新藥進(jìn)入市場(chǎng)前的最后一個(gè)階段）。但這一結(jié)果令人失望，服用solanezumab的病人和服用安慰劑的病人之間沒(méi)有出現(xiàn)差異。

在這種情況下，一般藥物公司都會(huì)放棄藥物的進(jìn)一步研發(fā)，但禮來(lái)公司沒(méi)有放棄。研究人員在重新分析此次試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)癥狀輕微的參與者的認(rèn)知有了微小的改善。受此鼓舞，禮來(lái)公司繼續(xù)進(jìn)行了6個(gè)月的試驗(yàn)，并且開(kāi)始讓此時(shí)病情更加嚴(yán)重的440名對(duì)照組成員服用solanezumab。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，solanezumab對(duì)只有輕度認(rèn)知障礙的患者具有一定療效。

對(duì)此結(jié)果有不同的解讀。禮來(lái)公司認(rèn)為，該藥物靶向的是阿爾茨海默病的根源β淀粉樣蛋白，而不僅僅是緩解其癥狀。因此，這一藥物的效果可以證明β淀粉樣蛋白就是引發(fā)阿爾茨海默病的原因之一。

但是，另一些研究人員認(rèn)為，上述結(jié)果并不意味著這兩種藥物有效和能確認(rèn)β淀粉樣蛋白就是阿爾茨海默病的原因之一，其原因有二。一是β淀粉樣蛋白在健康人大腦中也有，二是百健公司的試驗(yàn)并不能真正證明抗β淀粉樣蛋白的抗體藥物對(duì)阿爾茨海默病有效。

不過(guò)，參與該項(xiàng)藥物研究的德國(guó)海德堡大學(xué)的分子生物學(xué)家拜羅伊特認(rèn)為，清除已經(jīng)萎縮的大腦中的β淀粉樣蛋白當(dāng)然不能治愈阿爾茨海默病，因?yàn)椴∪说哪X細(xì)胞已經(jīng)死亡。但是，清除β淀粉樣蛋白有助于尚未出現(xiàn)病癥的健康人預(yù)防阿爾茨海默病，或防止只有輕微癥狀的病人的病情進(jìn)一步惡化。所以，他很樂(lè)觀地認(rèn)為，solanezumab和aducanumab的出現(xiàn)是治愈阿爾茨海默病的一線曙光。

新的證明

正在研究人員爭(zhēng)執(zhí)不下時(shí)，2016年9月1日的《自然》雜志推出了治療阿爾茨海默病新藥物的封面報(bào)道，證明aducanumab對(duì)阿爾茨海默病有效，這種抗體新藥似乎是一個(gè)突破性進(jìn)展，為100多年來(lái)人們對(duì)該病的困惑不解打開(kāi)了一扇窗戶。

《自然》雜志發(fā)表的這項(xiàng)研究提供了兩個(gè)證據(jù)，臨床前研究（動(dòng)物試驗(yàn)）的有效數(shù)據(jù)和臨床Ib期試驗(yàn)有效的結(jié)果。aducanumab對(duì)基因改造小鼠的試用表明，該藥能進(jìn)入大腦并與β淀粉樣蛋白結(jié)合，劑量越大，就越能減少可溶和不可溶的β淀粉樣蛋白，減少斑塊形成。這種證明是兩方面的，一是劑量依賴性，二是aducanumab作為一種蛋白能跨過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用。

在雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照I期臨床試驗(yàn)中，每月給165名患者靜脈注射aducanumab，治療劑量為每月1、3、6或10mg/kg，對(duì)照組62人給予安慰劑注射，連續(xù)治療54周。治療結(jié)束后用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）對(duì)大腦掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用aducanumab的患者大腦中β淀粉樣蛋白沉積減少，注射劑量越高效果越好，呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。每月注射10mg的患者在兩種記憶力測(cè)試的結(jié)果都顯示，記憶力下降程度明顯低于小劑量組和安慰劑組。

但是，40名患者沒(méi)有完成最終試驗(yàn)，其中有20名患者是因?yàn)樗幬镏委煄?lái)副作用，如小出血和大腦水腫。其中高劑量組產(chǎn)生的副作用明顯，表明是治療引起的腦組織炎癥反應(yīng)。過(guò)去的類似研究曾經(jīng)導(dǎo)致患者死亡，但本次試驗(yàn)雖然有病人出現(xiàn)腦部結(jié)構(gòu)變化，卻沒(méi)有一人需住院治療。因此，aducanumab對(duì)人的Ib期臨床試驗(yàn)既證明藥物有效（與動(dòng)物試驗(yàn)相似，有劑量相關(guān)性），也證明了對(duì)人的安全性。安慰劑組沒(méi)有顯示這種療效，也沒(méi)有大腦結(jié)構(gòu)的改變。

aducanumab的動(dòng)物和臨床Ib期試驗(yàn)除了證明β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主要原因外，也說(shuō)明了針對(duì)該病的藥物研究既競(jìng)爭(zhēng)激烈，又困難重重，并且正是因?yàn)檫@樣的競(jìng)爭(zhēng)才出現(xiàn)了獲得有效藥物的曙光。粗略統(tǒng)計(jì)表明，從2002年以來(lái)，已有356種治療阿爾茨海默病的藥物進(jìn)入人體試驗(yàn)階段，但只有7種能輕微緩解癡呆癥狀，因此被批準(zhǔn)使用。

aducanumab的試驗(yàn)效果同樣獲得了衛(wèi)生管理部門(mén)的支持，顯示了國(guó)際社會(huì)對(duì)有效治療阿爾茨海默病的急切需求。aducanumab的研發(fā)公司百健公司僅在該藥的試驗(yàn)結(jié)果公布一天后就宣布，aducanumab已經(jīng)獲得美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）加速審批待遇，表明aducanumab的研發(fā)和上市駛?cè)肟燔嚨?。但是，aducanumab并非只是唯一獲得這一禮遇的藥物，之前被美國(guó)食品與藥物管理局授予加速審批待遇治療阿爾茨海默病的藥物還有禮來(lái)、阿斯利康公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BACE抑制劑類藥物AZD3293。這種藥物目前已經(jīng)處于臨床Ⅲ期研究階段。

實(shí)際上，盡管現(xiàn)在公布的是aducanumab動(dòng)物試驗(yàn)和臨床Ib期研究的數(shù)據(jù)，但是該藥目前已經(jīng)有兩項(xiàng)治療早期阿爾茨海默病的臨床Ⅲ期研究在進(jìn)行。這些臨床Ⅲ期研究始于2015年秋天，招募了1350名患者參與，最早的臨床數(shù)據(jù)將于2020年獲得，整個(gè)臨床Ⅲ期研究預(yù)計(jì)于2022年完成。

由此看來(lái)，即便順利，aducanumab的上市也需要較長(zhǎng)時(shí)間。不過(guò)，aducanumab除了受到美國(guó)食品與藥物管理局的青睞以外，也備受歐盟藥品局（EMA）的重視。歐盟藥品局已經(jīng)將aducanumab列入到優(yōu)先發(fā)展計(jì)劃（PRIME）中。其中的原因既在于aducanumab的有效性，也在于全球阿爾茨海默病患者的巨大需求。

在經(jīng)費(fèi)方面，2015年僅僅美國(guó)就批準(zhǔn)了200億美元用以研究阿爾茨海默病，每年花費(fèi)20億美元，持續(xù)10年。盡管人們對(duì)阿爾茨海默病的病因尚未完全清楚，但揭開(kāi)該病的謎底已經(jīng)看到了希望。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?