夏有為

(《實(shí)驗(yàn)室研究與探索》編輯部， 上海 200030)

?

·校長(zhǎng)·名人訪談·

遺傳學(xué)研究離不開(kāi)實(shí)驗(yàn)(二)
——訪中國(guó)工程院院士、上海交大醫(yī)學(xué)院曾溢滔教授

夏有為

(《實(shí)驗(yàn)室研究與探索》編輯部， 上海 200030)

曾溢滔院士

文章首先結(jié)合醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究介紹了科學(xué)研究要解決的三個(gè)方面的問(wèn)題，指出醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究離不開(kāi)實(shí)驗(yàn)，離不開(kāi)實(shí)驗(yàn)室。接著提出實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)要有明確的定位和任務(wù)。要注意科學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)要素；要以創(chuàng)新思維來(lái)建設(shè)實(shí)驗(yàn)室。最后提出科學(xué)與藝術(shù)的融合關(guān)系。

實(shí)驗(yàn)； 遺傳學(xué)； 醫(yī)學(xué)： 科學(xué)研究； 實(shí)驗(yàn)室建設(shè)

4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)基本要求

夏：進(jìn)行醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究有何特殊要求嗎？

曾：我們進(jìn)行醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，首先要做好實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，我覺(jué)得實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要遵循三點(diǎn)，或者三個(gè)要素：

第一、 對(duì)照?，F(xiàn)在的很多實(shí)驗(yàn)人員，不知道在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中要設(shè)對(duì)照組，遇到一個(gè)病例，拿來(lái)一個(gè)樣品，不加對(duì)照就去分析，認(rèn)為得到結(jié)果就完成了。實(shí)際上任何實(shí)驗(yàn)分析都要設(shè)對(duì)照。沒(méi)有對(duì)照的實(shí)驗(yàn)，你得出的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可能不準(zhǔn)確，因此得出的結(jié)論可能是不正確的。

第二、單因子。一個(gè)實(shí)驗(yàn)的成功與失敗是有多重因素影響的。要分析是什么因素影響，那種因素起關(guān)鍵作用，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，各組的比較只能相差或者變化其中一個(gè)因素，其他的條件都是一樣的，對(duì)由此得出的不同結(jié)果進(jìn)行比較，就可以找出影響的因素來(lái)。影響實(shí)驗(yàn)的是多種因素綜合作用中的結(jié)果，但是你實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須是單因子比較分析。

第三、標(biāo)準(zhǔn)。我們進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，分析實(shí)驗(yàn)成敗，一定要有個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。打個(gè)比方，我們做實(shí)驗(yàn)，須要各種不同的試劑，你實(shí)驗(yàn)成功了，表明你所用的試劑，是合適的，這些試劑要保留，我們通俗說(shuō)“留種”。試劑用完了，要換新的試劑，結(jié)果實(shí)驗(yàn)失敗了，此時(shí)，您就要拿原先成功“留種”的各種試劑按上面說(shuō)的單因子比較的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)分析，你就能找出是那種新的試劑導(dǎo)致失敗的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

所以上面說(shuō)的這三點(diǎn)七個(gè)字(對(duì)照、單因子、標(biāo)準(zhǔn))對(duì)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)很重要。就拿我們醫(yī)學(xué)研究來(lái)說(shuō)，首先是正常對(duì)照，你檢查一個(gè)人，沒(méi)有正常人的資料對(duì)照比較，你看不出他真正的異常；你說(shuō)他這個(gè)基因突變了，你必須要有個(gè)正常的基因來(lái)給它比照。其次，我們給病人治病，對(duì)癥用藥，有時(shí)候多種藥同時(shí)使用，到底哪種藥把病治好了，或者同一種病，用同一種藥，為什么對(duì)這個(gè)病人有效，那個(gè)病人無(wú)效？你分析的時(shí)候，要單因子分析比較。再次，做科學(xué)實(shí)驗(yàn)，成功了，失敗了。你都必須要保留原來(lái)成功的或者失敗的樣品、試劑來(lái)分析。舉個(gè)真實(shí)的例子，我們實(shí)驗(yàn)室有一次春節(jié)前實(shí)驗(yàn)都很順利，很成功；春節(jié)放假回家了，春節(jié)后重新做實(shí)驗(yàn)，所有的試劑都重配，結(jié)果失敗了。到底什么原因？于是把春節(jié)前“留種”的試劑，按照上面說(shuō)的七個(gè)字設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，逐一比較分析，很快就找到出問(wèn)題那種試劑來(lái)。

5 實(shí)驗(yàn)室發(fā)展要有創(chuàng)新思維

5.1 沒(méi)有條件自己創(chuàng)

夏：在實(shí)驗(yàn)室建設(shè)與管理上有些什么問(wèn)題，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)與發(fā)展您有何看法？

曾：對(duì)實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)和發(fā)展，我認(rèn)為要注重實(shí)踐與創(chuàng)新，要有創(chuàng)新思維。

先談?wù)勱P(guān)于目前實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)中比較普遍存在的問(wèn)題。我們中國(guó)實(shí)驗(yàn)室的條件，過(guò)去是比國(guó)外落后，但是隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，中國(guó)的科研經(jīng)費(fèi)投入增多，現(xiàn)在中國(guó)的實(shí)驗(yàn)室的條件和裝備，應(yīng)該說(shuō)不比國(guó)外差，很多實(shí)驗(yàn)室還比國(guó)外好。但是，分析一下我國(guó)實(shí)驗(yàn)室的狀況，基本上都是把人家的儀器設(shè)備買(mǎi)來(lái)，用進(jìn)口的試劑做自己的實(shí)驗(yàn)工作。沒(méi)有這些儀器和試劑，就不會(huì)做了，這種情況對(duì)我們實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展和科研工作是很不利的。

我們這個(gè)實(shí)驗(yàn)室1978年由上海市衛(wèi)生局批準(zhǔn)成立，一直發(fā)展到今天的研究所，它的建設(shè)和發(fā)展過(guò)程我都親身經(jīng)歷過(guò)。下面就自己切身的體會(huì)談點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)。我們實(shí)驗(yàn)室最初成立時(shí)就是一個(gè)空房間，連一根試管，一根吸管都沒(méi)有，但是對(duì)實(shí)驗(yàn)室的定位、方向和要求卻十分明確，就是要研究遺傳病及其防治。當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室的條件真是一窮二白，怎么辦？那時(shí)有一句流行的口號(hào)是：有條件要上，沒(méi)有條件創(chuàng)造條件上；沒(méi)有技術(shù)就要在實(shí)踐中探索和創(chuàng)立。研究遺傳病防治的方向是明確的，但遺傳病幾千種，從何入手？在深入調(diào)研的基礎(chǔ)上，我們確定了血紅蛋白病作為首攻的病種，因?yàn)檫@種病在我國(guó)南方發(fā)病率比較高，危害嚴(yán)重。要研究血紅蛋白病就要分析血紅蛋白，當(dāng)時(shí)國(guó)際上流行采用淀粉凝膠電泳分離技術(shù)，這需要首先把大的淀粉顆粒經(jīng)過(guò)部分水解成部分水解淀粉以達(dá)到分子篩的作用。它的原理就是大的淀粉顆粒制成的凝膠孔洞大，電泳時(shí)大小蛋白質(zhì)分子都很容易通過(guò)，只有部分水解淀粉制成的凝膠其孔洞適中，使得電泳時(shí)大分子有阻力泳動(dòng)慢，小分子泳動(dòng)快，達(dá)到電泳分離的目的。要完成淀粉的部分水解需要控制在一定溫度條件下用酸性丙酮進(jìn)行酸水解，但當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)室連個(gè)水溫箱都沒(méi)有。怎么辦？我想了一個(gè)辦法，我把市面上出售的完全水解淀粉和普通淀粉，按不同的比例混合制成凝膠，結(jié)果完全水解的小淀粉顆粒適量填塞到大顆粒的孔洞中，就把問(wèn)題解決了。

5.2 沒(méi)有儀器自己造

上面講了，我們實(shí)驗(yàn)室1978年成立的時(shí)候，確是一窮二白。記得在實(shí)驗(yàn)室成立的第三天，送來(lái)一位病人的血標(biāo)本，請(qǐng)求我們鑒定。這個(gè)病人是來(lái)自非洲的一位女留學(xué)生，在當(dāng)時(shí)的華東化工學(xué)院留學(xué)，有嚴(yán)重貧血。1978年文化大革命剛結(jié)束，外國(guó)留學(xué)生很少，那個(gè)時(shí)候上海外賓病房也很少，這個(gè)病人是住在外院的外賓病房的。據(jù)主管醫(yī)生介紹說(shuō)，病人發(fā)病時(shí)，給她吊吊鹽水就好了，但是過(guò)了一個(gè)月她又來(lái)了，幾乎每個(gè)月來(lái)一次，反反復(fù)復(fù)，始終找不出原因。那時(shí)，她已經(jīng)是本科兩年級(jí)了，她說(shuō)：如果再找不出發(fā)病原因，她的親戚下月到上海訪問(wèn)時(shí)就準(zhǔn)備把她帶去法國(guó)治療。要來(lái)訪問(wèn)的親戚，原來(lái)是他們國(guó)家的總理。當(dāng)時(shí)常說(shuō)，“外事無(wú)小事”。這個(gè)留學(xué)生的治病會(huì)影響到我們國(guó)家的聲譽(yù)，領(lǐng)導(dǎo)就把這個(gè)任務(wù)交給了我們，要查出是什么病。為什么要送到我們這兒來(lái)呢，原來(lái)根據(jù)她血液的血象情況，感到可能是一種遺傳性血紅蛋白病。

我是從1962、63年在復(fù)旦大學(xué)遺傳所開(kāi)始研究血紅蛋白病的。要做這個(gè)檢查，要得出國(guó)際水平的診斷結(jié)論，就要對(duì)病人的血紅蛋白進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，這需要應(yīng)用高壓電泳儀，但是這種電泳儀我們實(shí)驗(yàn)室根本就沒(méi)有。我知道上海某個(gè)醫(yī)院從英國(guó)進(jìn)口了一臺(tái)高壓電泳儀，想法向人家借，只答應(yīng)借給你最多一個(gè)禮拜，不能解決問(wèn)題。怎么辦呢？按照現(xiàn)在情況，有些人認(rèn)為有條件才能做，買(mǎi)進(jìn)口儀器才能做。但當(dāng)時(shí)作為政治任務(wù)，你必須在一個(gè)多月內(nèi)診斷清楚，就是要搞清到底她這個(gè)病的血紅蛋白異常和分子基礎(chǔ)是什么。沒(méi)有這個(gè)儀器怎么辦呢？只好自己動(dòng)手制造了。我們看到借來(lái)的高壓電泳儀就是兩塊密實(shí)無(wú)縫的金屬板，真是摸不著頭腦。于是，我就把這兩塊鐵板拆下來(lái)，拿到醫(yī)院的放射科用X光一照，才知道它里面的冷卻管道結(jié)構(gòu)，搞清了它的結(jié)構(gòu)和原理，我們就和上海醫(yī)療器械廠合作，在簡(jiǎn)陋的條件下，采用當(dāng)時(shí)的土辦法工藝，日夜奮戰(zhàn)，一個(gè)多禮拜就把這個(gè)高壓電泳儀做出來(lái)了。我們應(yīng)用自制的高壓電泳儀對(duì)病人的血樣進(jìn)行 “指紋圖譜”分析，并采用微量氨基酸序列測(cè)定技術(shù)，終于在這位留學(xué)生的親戚到中國(guó)訪問(wèn)前把這個(gè)病例診斷出來(lái)了，而且發(fā)現(xiàn)這是世界上第一例異常血紅蛋白復(fù)合一種罕見(jiàn)的δβ地中海貧血組合病，這是一種非常復(fù)雜的疾病，也是首例在國(guó)內(nèi)完成的血紅蛋白化學(xué)結(jié)構(gòu)分析。

5.3 靠的是創(chuàng)新思維

夏：您認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展主要靠什么？

曾：我認(rèn)為要靠創(chuàng)新意識(shí)、創(chuàng)新思維。上面列舉的兩個(gè)例子正說(shuō)明這一點(diǎn)。當(dāng)然，我絕不是說(shuō)不需要國(guó)外先進(jìn)的儀器設(shè)備，恰恰相反，我們的實(shí)驗(yàn)室必須配備國(guó)際一流的設(shè)備，我是說(shuō)不能單純依賴國(guó)外的設(shè)備，因?yàn)槿思业脑O(shè)備不是為你專門(mén)設(shè)計(jì)的，你必須要有創(chuàng)新的意識(shí)按自己的需求改進(jìn)這些設(shè)備，使用好這些設(shè)備，而不是一成不變地依賴進(jìn)口設(shè)備。有位獲得諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家說(shuō)得好：靠買(mǎi)人家的設(shè)備，用人家生產(chǎn)的儀器，靠人家生產(chǎn)的現(xiàn)成試劑，是絕對(duì)做不出創(chuàng)新成果來(lái)的。

1978年實(shí)驗(yàn)室成立時(shí)條件很差，我們就是在艱苦的條件下，堅(jiān)持創(chuàng)新，短短二、三年完成了一批國(guó)際水平的血紅蛋白病研究成果，引起國(guó)際同行的注目。1980年我接受了國(guó)際血紅蛋白研究權(quán)威T.J.H.Huisman教授的邀請(qǐng)，以國(guó)際研究員的身份到美國(guó)佐治亞的國(guó)際血紅蛋白研究中心進(jìn)行合作研究。我把和我夫人黃淑幀(圖3)一起建立的血紅蛋白微量雙耦合氨基酸測(cè)序技術(shù)帶到美國(guó)，并將它與Huisman實(shí)驗(yàn)室的高效液相層析(HPLC)技術(shù)結(jié)合，發(fā)展成為一種新穎的異常血紅蛋白化學(xué)結(jié)構(gòu)分析方法，大大提高了分析的靈敏度和準(zhǔn)確性。在美國(guó)短短的8個(gè)多月的時(shí)間里，我有機(jī)會(huì)發(fā)表了13篇有關(guān)血紅蛋白研究的論文，受到美國(guó)第39屆總統(tǒng)吉米·卡特的接見(jiàn)(圖4)，并被授予美國(guó)榮譽(yù)市民稱號(hào)(圖5)。1981年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)有個(gè)代表團(tuán)到中國(guó)訪問(wèn)，NIH是美國(guó)最大的國(guó)立生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，他們?cè)L問(wèn)了北京、上海和廣州，參觀高校和研究單位的實(shí)驗(yàn)室，沒(méi)想到也到我們實(shí)驗(yàn)室來(lái)了，那時(shí)候我們實(shí)驗(yàn)室就是三四間房間，八九個(gè)科技人員，他們特別欣賞我們實(shí)驗(yàn)室的科研設(shè)計(jì)、科研思路。他們回到美國(guó)后告訴我：“以你實(shí)驗(yàn)室的這個(gè)水準(zhǔn)，完全可以申請(qǐng)美國(guó)NIH的基金。”不久，我們就以“中國(guó)人血紅蛋白病變異性研究”為題申請(qǐng)項(xiàng)目資助，經(jīng)過(guò)一流醫(yī)學(xué)科學(xué)家的嚴(yán)格評(píng)審和激烈的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，終于獲得了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)科學(xué)基金，我也成為第一個(gè)獲得美國(guó)NIH科學(xué)基金的中國(guó)科學(xué)家。由于得到了美國(guó)NIH科學(xué)基金先后10多年的資助和我國(guó)政府有關(guān)部門(mén)的支持，我們實(shí)驗(yàn)室很快建成為擁有國(guó)際一流儀器設(shè)備和研究條件的研究室。但我們始終堅(jiān)持創(chuàng)新意識(shí)，特別是教育年輕人要保持我們實(shí)驗(yàn)室的光榮傳統(tǒng)，向老一輩科學(xué)家學(xué)習(xí)，立足國(guó)內(nèi)，堅(jiān)持實(shí)踐和創(chuàng)新。

圖3 黃淑幀教授

圖4 曾溢滔夫婦獲美國(guó)佐治亞州普蘭斯市榮譽(yù)市民稱號(hào)后與卡特總統(tǒng)合影

圖5 美國(guó)佐治亞州阿梅里克斯市長(zhǎng)來(lái)滬授予曾溢滔院士榮譽(yù)市民證書(shū)

5.4 學(xué)習(xí)老一輩科學(xué)家的精神

夏：我們?cè)S多老科學(xué)家也是在艱苦條件下，堅(jiān)持創(chuàng)新的。

曾：是的，你看看我們中國(guó)的許多著名科學(xué)家，如生物學(xué)家朱洗、談家楨，施履吉等等，他們都是在簡(jiǎn)陋的條件下，自己動(dòng)手，堅(jiān)持創(chuàng)新進(jìn)行科學(xué)研究的，你看過(guò)《沒(méi)有外祖父的癩蛤蟆》這個(gè)科教片吧，這項(xiàng)國(guó)際首創(chuàng)的科研成果是誰(shuí)做的，朱洗。朱洗先生做出這樣的成果靠什么？他當(dāng)時(shí)連個(gè)電動(dòng)的離心機(jī)都沒(méi)有，是用手搖離心機(jī)做的。我們中國(guó)有很多一流的、世界一流的成果，都是老一輩科學(xué)家在非常艱苦的條件下搞出來(lái)的。談家楨、施履吉教授在抗戰(zhàn)時(shí)期，隨浙江大學(xué)遷到貴州湄潭，那時(shí)他們連個(gè)電燈都沒(méi)有，是在煤油燈光下，對(duì)著反光鏡進(jìn)行顯微鏡觀察，進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)研究工作的。談家楨先生發(fā)現(xiàn)的瓢蟲(chóng)鞘翅色斑鑲嵌顯性遺傳現(xiàn)象，被認(rèn)為是遺傳學(xué)具有經(jīng)典意義的工作，就是1944年在貴州湄潭完成的。

老一輩科學(xué)家一生堅(jiān)持在實(shí)驗(yàn)室做研究，堅(jiān)持實(shí)踐，現(xiàn)在我們很多年輕人，還沒(méi)有經(jīng)過(guò)足夠的科學(xué)實(shí)踐，還不是教授，就已經(jīng)離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室了。脫離科學(xué)實(shí)驗(yàn)，單靠看文獻(xiàn)、寫(xiě)論文是解決不了實(shí)驗(yàn)科學(xué)問(wèn)題的。必須通過(guò)實(shí)踐，要想知道李子的味道，還是要親口嚐一嚐才行，說(shuō)的就是這樣一個(gè)道理。

(未完待續(xù))

Genetics Research Depending on Experiment(2)——Interview with Academician of CAE,Prof. ZENG Yi-tao

XIAYou-wei

(Editorial Department of Research and Exploration in Laboratory, Shanghai 200030, China)

First of all, Prof. ZENG introduced the three basic issues of science research, which must be combined in genetics research, he pointed out that human genetics can hardly do without experiment, and can’t leave laboratory. He raised that laboratory construction must have clear positioning and tasks, people must pay attention to the three elements of the experiment design, and people should take innovation thinking to recreate laboratory. At last, Prof. ZENG put forward a fusion relationship between science and arts.

Experiment; genetics; medicine; science research; laboratory construction

2014-10-12

夏有為(1933-)，男，江蘇徐州人，教授，主編，在上海交大長(zhǎng)期從事工程力學(xué)教學(xué)、科研和實(shí)驗(yàn)室工作，曾任實(shí)驗(yàn)室主任、實(shí)驗(yàn)室處處長(zhǎng)，享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼，曾獲國(guó)家級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，主編出版著作8部，國(guó)內(nèi)外發(fā)表論文80余篇。

G 64.0

A

1006-7167(2016)03-0001-03

編者按：中國(guó)工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院曾溢滔教授長(zhǎng)期致力于人類遺傳疾病的防治以及分子胚胎學(xué)的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，為我國(guó)基因診斷研究和胚胎工程技術(shù)的主要開(kāi)拓者之一。他長(zhǎng)期在實(shí)驗(yàn)室里開(kāi)拓創(chuàng)新，取得了卓越的成就。本刊主編夏有為教授專程采訪了曾溢滔院士，請(qǐng)他結(jié)合自己親身的經(jīng)歷談?wù)剬?duì)科學(xué)實(shí)驗(yàn)的看法，他的觀點(diǎn)鮮明，經(jīng)驗(yàn)豐富，很有啟迪性和指導(dǎo)性。現(xiàn)整理發(fā)表，以饗讀者。