龔莉琳，李 蓉，任 偉，王增產(chǎn)，白曉蘇,4,張聞?dòng)?5，汪志紅，秧茂盛，張素華

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院疾病基因研究室 400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016；4.廣東省深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 518000；5.河南省鄭州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 450003；6.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理教研室與疾病基因研究室，湖南吉首 416000)

?

論著·臨床研究

叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1基因多態(tài)性與中國(guó)重慶漢族人2型糖尿病相關(guān)性研究

龔莉琳1，李 蓉1，任 偉1，王增產(chǎn)2,3，白曉蘇1,4,張聞?dòng)?,5，汪志紅1，秧茂盛2,6，張素華1

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院疾病基因研究室 400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016；4.廣東省深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 518000；5.河南省鄭州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 450003；6.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理教研室與疾病基因研究室，湖南吉首 416000)

目的 探討叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1(FOXO1)基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與中國(guó)重慶漢族人2型糖尿病(T2DM)的相關(guān)性。方法 (1)在無(wú)血緣關(guān)系的105名中國(guó)重慶漢族人中，采用PCR-RFLP和基因測(cè)序法，對(duì)FOXO1基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)的15個(gè)SNPs進(jìn)行篩查，連鎖不平衡(LD)分析，構(gòu)建單倍型。(2)選擇重慶地區(qū)704名漢族人(414名T2DM患者，290名健康人)進(jìn)行病例對(duì)照研究，對(duì)位于同一單倍域的5個(gè)SNPs進(jìn)行基因型鑒定，分析SNPs及單倍型與T2DM的關(guān)聯(lián)。結(jié)果 (1)共篩查到12個(gè)SNPs；外顯子Thr488Asn在該人群中未發(fā)現(xiàn)多態(tài)現(xiàn)象。LD分析提示rs17592236、rs9577066、rs7986407、rs4581585和rs4325426位于同一單倍域內(nèi)(D′>0.7)。(2)rs7986407、rs4581585與T2DM發(fā)病相關(guān)：rs7986407位點(diǎn)AA基因型個(gè)體T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型的1.42倍(additive模式OR=1.420，95%CI:0.783～2.577，P=0.011)；rs4581585位點(diǎn)CC基因型個(gè)體T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)是TT基因型的2.57倍(additive模式OR=2.571，95%CI:1.404～4.695，P=0.002)。年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血脂、胰島素、Homa-IR和Homa-β等在不同基因型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論FOXO1基因可能是中國(guó)重慶漢族人T2DM的易感基因。

2型糖尿??；叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1；單核苷酸多態(tài)性；關(guān)聯(lián)分析

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，它屬于多基因遺傳病，有明顯的遺傳易感性。尋找T2DM易感基因有助于盡早發(fā)現(xiàn)易感人群，積極干預(yù)可延緩或防止T2DM的發(fā)生[1]。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和胰島β細(xì)胞功能障礙是T2DM的兩大發(fā)病機(jī)制。研究表明叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box O1，F(xiàn)OXO1)與T2DM的兩大發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)：(1)細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO1活化后可通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，使肝臟糖異生增加、肝糖輸出增多，脂肪細(xì)胞分化成熟障礙，肌肉細(xì)胞脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致IR；同時(shí)還使胰島β細(xì)胞增殖減少、對(duì)IR的代償能力下降，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙[2-4]。(2)動(dòng)物研究顯示，IR或β細(xì)胞功能紊亂小鼠模型(InsR+/-或IRS2+/-小鼠)若同時(shí)雜合敲除FOXO1，可改善胰島素敏感性和β細(xì)胞功能，防止糖尿病發(fā)生；而FOXO1表達(dá)增加的小鼠表現(xiàn)為空腹血糖升高，IR和β細(xì)胞功能障礙[4-5]。由此可見(jiàn)，F(xiàn)OXO1同時(shí)參與T2DM兩大發(fā)病機(jī)制，其基因變異可能影響T2DM易感風(fēng)險(xiǎn)。

既往FOXO1基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的研究不多，結(jié)果不一致[6-8]。其原因可能與人種差異及單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms，SNPs)位點(diǎn)的選擇方式有關(guān)。因此，本研究首先選取FOXO1基因啟動(dòng)子、外顯子、內(nèi)含子及3′-非編碼區(qū)的15個(gè)SNPs在中國(guó)重慶漢族人中進(jìn)行篩查，連鎖不平衡(linkage disequilibrium，LD)分析，構(gòu)建單倍型；再選擇位于同一單倍域的5個(gè)SNPs進(jìn)行病例對(duì)照研究，分析FOXO1基因SNPs及其單倍型與中國(guó)重慶漢族人T2DM的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集無(wú)血緣關(guān)系的中國(guó)重慶漢族人共704名(414名T2DM患者，290名健康對(duì)照)用于病例對(duì)照研究。從中選取105例(57名T2DM患者，48名健康人)進(jìn)行FOXO1基因SNPs篩查，糖尿病診斷采用1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 病史詢問(wèn)和生化指標(biāo)測(cè)定 研究方案經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署書面知情同意書。按統(tǒng)一表格進(jìn)行病史詢問(wèn)，測(cè)量人體學(xué)指標(biāo)和血壓。研究對(duì)象行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，留取空腹和服糖后2 h血樣用于提取基因組DNA及生化指標(biāo)測(cè)定。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖，放射免疫法測(cè)定胰島素，自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂。

1.2.2 SNPs位點(diǎn)選擇 根據(jù)NCBI公共SNP數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇FOXO1基因外顯子錯(cuò)義突變以及啟動(dòng)子、內(nèi)含子和3′-非編碼區(qū)雜合度高(雜合度大于0.1)的SNPs共15個(gè)。SNPs位點(diǎn)分布見(jiàn)圖1。

1.2.3 SNPs基因型鑒定 采用酚-氯仿法提取基因組DNA，根據(jù)SNP數(shù)據(jù)庫(kù)或相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)合成引物。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性酶切長(zhǎng)度多態(tài)性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)法對(duì)SNPs基因型進(jìn)行鑒定。每種酶切基因型選取1個(gè)PCR產(chǎn)物進(jìn)行基因測(cè)序。各個(gè)SNPs位點(diǎn)的PCR引物、反應(yīng)條件及限制性內(nèi)切酶等見(jiàn)表1。

Exon：外顯子；Intron：內(nèi)含子；*：構(gòu)建單倍型的SNPs位點(diǎn)。

圖1 FOXO1基因SNPs篩查位點(diǎn)分布示意圖

2 結(jié) 果

2.1FOXO1基因SNPs位點(diǎn)篩查及單倍型構(gòu)建

2.1.1FOXO1基因SNPs篩查 共篩查到12個(gè)SNPs，啟動(dòng)子1個(gè)(rs9577097)，3′-非編碼區(qū)2個(gè)(rs9577066、rs17592236)，內(nèi)含子9個(gè)(rs2297627、rs9549244、rs4325426、rs4581585、rs7335520、rs7986407、rs6563840、rs2721069、rs2755209)。SNP數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道位于啟動(dòng)子的rs4943803、rs12877859和外顯子Thr488Asn在本人群中未發(fā)現(xiàn)多態(tài)現(xiàn)象。進(jìn)一步在259個(gè)樣本中(146名T2DM患者，113名健康人)對(duì)外顯子Thr488Asn進(jìn)行篩查，仍未發(fā)現(xiàn)多態(tài)現(xiàn)象。

2.1.2LD分析和單倍型構(gòu)建 12個(gè)SNPs基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。LD分析顯示絕大多數(shù)位點(diǎn)間D′ > 0.7，提示FOXO1基因內(nèi)存在LD，可構(gòu)建單倍型。rs9577066與rs9577097、rs7986407與rs9549244及rs7986407與rs2297627之間r2=1，提示兩兩間完全關(guān)聯(lián)，可相互指示。于是進(jìn)一步選取3′-非編碼區(qū)rs17592236、rs9577066和內(nèi)含子rs7986407、rs4581585、rs4325426共5個(gè)SNPs，對(duì)所有研究對(duì)象(704人)進(jìn)行基因型鑒定。再次LD分析提示5個(gè)SNPs位于同一單倍域(表2)。共可構(gòu)成21種單倍型，其中H1、H3、H6和H16常見(jiàn)，頻率分別為4.2%、29.9%、21.1%和31.4%，共可解釋86.6%的單倍型。

2.2FOXO1基因與T2DM的關(guān)聯(lián)分析

2.2.1 研究對(duì)象一般情況 對(duì)上述位于同一單倍域的5個(gè)SNPs進(jìn)行病例對(duì)照研究，研究人群臨床資料見(jiàn)表3。校正年齡和體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex，BMI)后，與健康對(duì)照組比較，T2DM組的血糖、血壓、三酰甘油、低密度脂蛋白和胰島素水平明顯增高(P<0.01)，且具有胰島素抵抗和β細(xì)胞功能減退。

表2 FOXO1基因5個(gè)SNPs的LD分析(D′)

表3 研究對(duì)象的一般資料比較

續(xù)表3 研究對(duì)象的一般資料比較

*：P<0.01，與健康對(duì)照組比較。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)= [空腹血糖(FPG) × 空腹胰島素(FINS)] / 22.5；胰島β細(xì)胞功能評(píng)估：Homa-β= 20 ×FINS/ (FPG-3.5)。

2.2.2FOXO1基因SNPs與T2DM的關(guān)聯(lián)rs17592236、rs9577066、rs7986407、rs4581585和rs4325426位點(diǎn)的少見(jiàn)等位基因分別為T、A、A、C和C，頻率分別為37.3%、1.4%、28.3%、34.2%和27.6%。T2DM患者rs7986407位點(diǎn)的A等位基因頻率明顯高于健康人(31.2% vs.24.2%，χ2=7.798，P=0.005)。其余位點(diǎn)等位基因頻率在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。rs7986407和rs4581585基因型分布在兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2DM組rs7986407位點(diǎn)AA基因型頻率(12.0% vs.7.4%，χ2=7.070，P=0.029)、rs4581585位點(diǎn)CC基因型頻率(14.1% vs.6.5%，χ2=9.679，P=0.008)均明顯高于對(duì)照組。其余位點(diǎn)基因型分布在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非條件Logistic回歸分析顯示rs7986407、rs4581585與T2DM顯著相關(guān)(表4)。rs7986407位點(diǎn)AG或AA基因型個(gè)體對(duì)T2DM的易感性明顯增加，AA基因型個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型的1.42倍。rs4581585位點(diǎn)CT或CC基因型個(gè)體對(duì)T2DM的易感性顯著增加，CC基因型個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)是TT基因型的2.57倍。其余位點(diǎn)與T2DM無(wú)關(guān)聯(lián)(P>0.05)。

表4 FOXO1基因SNPs與T2DM的關(guān)聯(lián)分析

2.2.3FOXO1基因單倍型與T2DM關(guān)聯(lián) 分析4個(gè)常見(jiàn)單倍型H1、H3、H6、H16與T2DM的關(guān)聯(lián)(表5)。T2DM組H6單倍型頻率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，其余3個(gè)單倍型與T2DM無(wú)關(guān)聯(lián)(P>0.05)。

表5 FOXO1基因常見(jiàn)單倍型與T2DM的

2.2.4FOXO1基因SNPs不同基因型間臨床指標(biāo)比較 健康對(duì)照組和T2DM組，年齡、BMI、血壓、血脂、血糖、胰島素水平、Homa-IR和Homa-β等臨床指標(biāo)在rs7986407和rs4581585位點(diǎn)的不同基因型間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究在105名中國(guó)重慶漢族人中，對(duì)SNP庫(kù)中報(bào)道的FOXO1基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)15個(gè)SNPs進(jìn)行篩查。結(jié)果在啟動(dòng)子、3′-非編碼區(qū)和內(nèi)含子共發(fā)現(xiàn)了12個(gè)SNPs。而位于啟動(dòng)子的rs4943803、rs12877859和外顯子Thr488Asn未發(fā)現(xiàn)多態(tài)現(xiàn)象。盡管擴(kuò)大樣本量，共對(duì)364名受試者進(jìn)行了Thr488Asn位點(diǎn)篩查，仍未發(fā)現(xiàn)多態(tài)現(xiàn)象。提示中國(guó)重慶漢族人rs4943803、rs12877859和Thr488Asn位點(diǎn)不存在多態(tài)性。

LD分析提示FOXO1基因12個(gè)SNPs存在LD，可能位于同一單倍型域內(nèi)。rs9577066與rs9577097間、rs7986407、rs9549244與rs2297627間完全關(guān)聯(lián)，可以相互指示。因此，本研究從中選取rs9577066和rs7986407，還同時(shí)選取了位于對(duì)基因表達(dá)可能有調(diào)控作用的3′-非編碼區(qū)[9]的rs17592236及位于內(nèi)含子的rs4581585和rs4325426共5個(gè)SNPs，在大樣本中構(gòu)建單倍型并進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

5個(gè)SNPs兩兩間呈高度LD，可構(gòu)成21個(gè)單倍型。比較4個(gè)常見(jiàn)單倍型在健康對(duì)照組和T2DM組的分布頻率，可見(jiàn)T2DM組H6單倍型頻率顯著高于對(duì)照組，提示FOXO1基因H6單倍型與T2DM相關(guān)。

5個(gè)SNPs與T2DM的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，T2DM患者rs7986407的A等位基因頻率和AA基因型頻率、rs4581585的CC基因型頻率均明顯高于健康人，提示rs7986407位點(diǎn)AA或rs4581585位點(diǎn)CC基因型者可能易感T2DM。進(jìn)一步非條件Logistic回歸分析也表明rs7986407位點(diǎn)AA基因型和rs4581585位點(diǎn)CC基因型個(gè)體T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。提示FOXO1基因變異與中國(guó)重慶漢族人群T2DM相關(guān)。既往在高加索人和非裔美國(guó)人中未發(fā)現(xiàn)FOXO1基因變異與T2DM相關(guān)[6]，而在德國(guó)和芬蘭人中的研究提示該基因變異與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。這些研究結(jié)論的不一致可能與人種差異有關(guān)。然而，Li等[8]研究提示FOXO1基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人T2DM不相關(guān)。本研究所選擇基本覆蓋整個(gè)FOXO1基因的SNPs中，除rs17592236外，其余SNPs與Li等[8]所選不同，所得結(jié)論不一致可能與SNPs的選擇有關(guān)。此外，本研究人群與Li等[8]的研究對(duì)象來(lái)自中國(guó)不同地域，且樣本量都較小，也可能是造成彼此結(jié)論不一致的原因。因此，F(xiàn)OXO1基因變異與中國(guó)漢族人T2DM的關(guān)系尚需進(jìn)一步多中心、大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證。

本研究提示FOXO1基因SNPs與T2DM患病相關(guān)，然而，這些基因變異是否可引起其功能改變從而導(dǎo)致T2DM呢？通常導(dǎo)致疾病的是外顯子或啟動(dòng)子SNPs變異，它們可通過(guò)改變蛋白的表達(dá)和結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響其功能，導(dǎo)致疾病發(fā)生[10]。由于本課題未在研究人群中篩查到FOXO1基因外顯子Thr488Asn多態(tài)性，故未對(duì)其外顯子進(jìn)行研究。而本結(jié)果提示與T2DM陽(yáng)性關(guān)聯(lián)的2個(gè)SNPs位于內(nèi)含子的中間區(qū)域。目前認(rèn)為內(nèi)含子也可自我剪切及調(diào)控基因表達(dá)，位于中間區(qū)域的變異可通過(guò)激活隱性剪切位點(diǎn)影響mRNA剪切而導(dǎo)致疾病[11]。因此，推測(cè)rs7986407和rs4581585可能通過(guò)激活隱性剪切位點(diǎn)，使FOXO1基因剪切發(fā)生改變，從而影響其功能。但這尚需進(jìn)一步功能基因組學(xué)研究來(lái)證實(shí)。

盡管基礎(chǔ)研究表明FOXO1可能通過(guò)參與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能減退從而促使T2DM發(fā)生。但本研究分別在T2DM陽(yáng)性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)rs7986407和rs4581585的不同基因型間，對(duì)年齡、BMI、血壓、血脂、血糖、胰島素水平、Homa-IR和Homa-β等臨床指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果未找到FOXO1基因與胰島素抵抗或β細(xì)胞功能減退相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。

綜上所述，本研究表明FOXO1基因rs7986407、rs4581585位點(diǎn)基因型分布和H6單倍型頻率，在中國(guó)重慶漢族健康人和T2DM患者中存在明顯差異；FX1A+60936位點(diǎn)AA基因型和FX1A+36829位點(diǎn)CC基因型可能增加T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)。提示FOXO1基因與中國(guó)重慶漢族人T2DM相關(guān)，可能是其易感基因。

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Correlation between FOXO1 genetic polymorphisms with type 2 diabetes in Chinese Han population from Chongqing*

GongLilin1,LiRong1,RenWei1,WangZengchan2,3,BaiXiaosu1,4,ZhangWenyu1,5,WangZhihong1,YangMaosheng2,6,ZhangSuhua1

(1.DepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China;2.LaboratoryofDisordersGenes,CollegeofPublicHealthandManagement,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China;3.KeyLaboratoryofMolecularBiologyforInfectiousDiseasesofMinistryofEducation,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China;4.DepartmentofEndocrinology,People′sHospitalofLonghuaNewDistrict,Shenzhen,Guangdong518000,China;5.DepartmentofEndocrinology,ZhengzhouMunicipalPeople′sHospital,Zhengzhou,Henan450003,China;6.LaboratoryofDisordersGenesand>DepartmentofPharmacology,MedicineSchoolofJishouUniversity,Jishou,Hunan416000,China)

Objective To investigate the correlation between the polymorphisms of forkhead box O1 (FOXO1) gene and type 2 diabetes (T2DM) in Chinese Han people from Chongqing.Methods (1) Among 105 unrelated Chinese Chongqing Han people,the PCR-RFLP and gene sequencing method were adopted to conducting the screening of 15 SNPs at FOXO1 gene coding region and non-coding region,linkage disequilibrium (LD) analysis and haplotype construction.(2)Seven hundreds and four Han people in Chongqing area(414 cases of T2DM and 290 healthy people) were performed the case control study.Five SNPs at the same haplotype block were performed the genotype identification.The association between SNPs and haplotype with T2DM was analyzed.Results (1) Twelve SNPs were screened out;the polymorphism phenomenon of Thr488Asn in exon was not found in this population.The LD analysis suggested that rs17592236,rs9577066,rs7986407,rs4581585 and rs4325426 belonged to the same haplotype block (D′>0.7).(2) rs7986407 and rs4581585 were associated with T2DM onset.The risk of T2DM in the subjects with AA genotype of rs7986407 was 1.42 times of those with GG genotype (additive modeOR=1.420,95%CI：0.783-2.577,P=0.01).And the subjects with CC genotype of rs4581585 had the 2.57 times risk suffering from T2DM of those with TT genotype (OR=2.571,95%CI：1.404-4.695,P=0.002).However,there was no statistically significant difference of age,body mass index,plasma glucose,lipid profile,serum insulin,Homa-IR and Homa-β between different genotypes (P>0.05).Conclusion FOXO1 gene may be the susceptibility gene of T2DM in Chinese Han population from Chongqing.

type 2 diabetes mellitus;forkhead box O1;single nuclear polymorphism;association analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.31.007

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目([2011]170)；重慶市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科技課題(2010-2-134)。

龔莉琳(1979-)，博士，主治醫(yī)師，主要從事2型糖尿病分子遺傳學(xué)研究。

R

A

1671-8348(2016)31-4340-05

2016-03-13

2016-04-27)