梁賓勇 黃志勇 張尊義 張二雷

·講 座·

肝門部膽管良性狹窄的病因、診斷及治療

梁賓勇 黃志勇 張尊義 張二雷

良性膽管狹窄是由各種非腫瘤性因素導致的膽管纖維組織增生、瘢痕攣縮形成的膽管纖維性狹窄，多由醫(yī)源性膽管損傷、肝膽管結(jié)石及膽管炎反復發(fā)作所致，其中以腹腔鏡膽囊切除術后膽管損傷性狹窄尤為常見。肝門部膽管狹窄部位較高，治療難度大，術后再狹窄的發(fā)生率高，是當前膽道外科的難題之一。本文闡述了肝門部膽管良性狹窄發(fā)生的常見原因及其發(fā)生機制，膽管狹窄的診斷、分型及其與惡性狹窄的鑒別，并詳述了膽腸吻合、自體組織修補及內(nèi)鏡下治療肝門部膽管良性狹窄的優(yōu)缺點和適應證。肝門部膽管良性狹窄的病變具有復雜性和多樣性的特點，目前難以形成單一固定的治療模式，應根據(jù)不同病因及分型選擇合理、有效的治療方法。

良性膽管狹窄; 肝門; 病因; 診斷; 治療

肝門部膽管狹窄是指位于膽囊管開口以上肝總管及左右二級肝管的狹窄，根據(jù)狹窄的原因可分為惡性狹窄和良性狹窄。良性膽管狹窄是指各種非腫瘤性因素導致的膽管纖維組織增生、瘢痕攣縮形成的膽管纖維性狹窄。多由醫(yī)源性膽管損傷、肝膽管結(jié)石及膽管炎反復發(fā)作所致[1]。近年來，隨著肝臟外科手術的逐步普及和腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy,LC)的廣泛開展，醫(yī)源性膽管損傷的發(fā)生率有所上升，良性膽管狹窄的發(fā)生率也隨之升高[2]。肝門部膽管狹窄部位較高，治療難度大，術后再狹窄的發(fā)生率高，因此，肝門部膽管狹窄是當前膽道外科的難題之一，如何根據(jù)不同病因選擇更合理、更有效的治療方法目前仍存在諸多爭議與挑戰(zhàn)。本文就肝門部膽管良性狹窄的病因、診斷及治療對策進行了闡述。

一、病因及發(fā)生機制

肝門部膽管良性狹窄的病因主要包括醫(yī)源性膽管損傷、肝膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽道蛔蟲癥和先天性膽管病變。其他罕見病因還包括腹部創(chuàng)傷、門靜脈海綿樣變性壓迫、淋巴漿細胞性硬化性胰腺炎/膽管炎、濾泡性膽管炎等[3]。外科手術造成的膽管損傷是肝門部膽管良性狹窄的最常見原因，其中以LC術后膽管損傷性狹窄尤為常見，占所有肝門部膽管良性狹窄病例的80%以上[4]。開腹膽囊切除術所致的膽管狹窄發(fā)生率約為0.2%，自開展LC術后，膽管狹窄的發(fā)生率迅速上升至2%，隨著外科醫(yī)生腹腔鏡操作技術的成熟，LC術后膽管狹窄的發(fā)生率又逐漸降至0.2%～0.7%，但仍高于開腹膽囊切除術后膽管狹窄的發(fā)生率[5]。隨著肝臟移植的普及，肝移植術后膽管狹窄的病例逐漸增多。膽管狹窄是肝移植術后病人最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為8%～30%[6]。其中以吻合口狹窄最為常見，與吻合口血供、炎癥反應及術者膽道重建技術有關。肝移植術后非吻合口狹窄常累及肝內(nèi)多段膽管，與肝動脈栓塞引起的缺血、移植器官低灌注、較長的冷熱缺血時間、缺血再灌注、巨細胞病毒感染等因素密切相關[7]。醫(yī)源性膽管損傷的發(fā)生機制主要包括機械損傷、熱力損傷、化學損傷和缺血損傷等[8]。膽管的機械損傷與術者的操作有關，靠近膽管壁的鉗夾、結(jié)扎、縫扎均有可能損傷膽管。電外科手術器械的使用不當，熱傳導效應可導致膽管壁的損傷，由于受損傷的膽管壁可能僅組織失活變白，術中很難被發(fā)現(xiàn)，術后可發(fā)生遲發(fā)型膽管狹窄。在化學性消融治療中使用無水乙醇等溶液可導致膽管受侵蝕而發(fā)生組織變性或壞死并導致膽管硬化狹窄。肝外膽管僅由與膽管伴行的動脈細小終末支供血，且膽管壁外的交通支較少。術中解剖不清誤傷變異肝外動脈，膽管周圍組織剝離過多均易產(chǎn)生缺血性膽管損傷[9]。膽管損傷后，瘢痕形成是最基本的病理變化，過多的膠原沉積促進瘢痕的形成，瘢痕性攣縮進一步促進膽管狹窄。在膽管上皮修復過程中，膽管上皮細胞修復緩慢，慢性炎癥刺激持續(xù)存在，與成纖維細胞過度激活，以及黏膜下層膠原過度沉積，共同導致膽管的修復不良及膽管狹窄的發(fā)生。

二、診斷

隨著B超、CT、MRI、磁共振胰膽管成像(MRCP)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)及經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(PTC)的廣泛應用，膽管狹窄相關疾病的診斷水平有了較大的提高。MRCP可直觀地顯示膽管狹窄的部位和范圍，且不受梗阻部位的影響，不僅可顯示梗阻近端膽管，也可顯示梗阻遠端膽管，對膽管狹窄的分型和治療方式的選擇具有重要價值[10]。ERCP的優(yōu)勢在于可在診斷的同時進行相應的治療，如對狹窄膽管的擴張，內(nèi)支架植入等。但對于狹窄嚴重的病人，導絲常難以通過狹窄部位，此時ERCP無法顯示狹窄膽管上段的病變，治療也受到限制[11]。PTC適用于伴有肝內(nèi)膽管擴張的膽管狹窄病人，不僅可明確膽管狹窄的部位，且可置管引流進行減黃。PTC對顯示膽管狹窄部位以上膽管具有優(yōu)勢，這正好彌補ERCP的不足[12]。根據(jù)術前影像學檢查結(jié)果，可對膽管狹窄進行分型。良性膽管狹窄的分型方法較多，目前常用的分型方法有：Bismuth、Strasberg、Davidoff、Stewart-Way等[13]。肝門部膽管良性狹窄作為膽管狹窄的一種特殊類型，為了規(guī)范治療，在分型上宜借鑒Bismuth損傷性膽管狹窄分型：Ⅰ型：左右肝管匯合部下方肝總管或膽管殘端長度≥2 cm；Ⅱ型：左右肝管匯合部下方肝總管殘端長度<2 cm；Ⅲ型：左右肝管匯合部完整，左右肝管系統(tǒng)相通；Ⅳ型：左右肝管匯合部損傷，左右肝管系統(tǒng)不相通；Ⅴ型：Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅲ型+右側(cè)副肝管狹窄[14]。

根據(jù)病人的典型病史，結(jié)合影像學檢查，膽管狹窄的診斷一般不難，但對膽管狹窄性質(zhì)的判斷一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。值得注意的是，病史對鑒別肝門部膽管狹窄的性質(zhì)非常重要，需要認真地收集病史。臨床上常根據(jù)影像學表現(xiàn)及血清腫瘤標志物結(jié)果進行綜合判斷，若癌抗原19-9(CA19-9)升高伴有膽管壁厚度≥5 mm及周圍淋巴結(jié)腫大(>1 cm)的影像學表現(xiàn)，或膽道造影發(fā)現(xiàn)擴張的膽管突然截斷，常提示惡性狹窄[15]。然而，該診斷標準的誤診率較高。在一項包括48例膽管狹窄病人的研究中，影像學檢查(腹部超聲、CT、MRI)發(fā)現(xiàn)肝門部腫塊伴血清學癌胚抗原(CEA)或CA199升高，術前均診斷為惡性膽管狹窄，然而，術后組織學病理檢查卻發(fā)現(xiàn)高達24%的病人為良性病變[16]。ERCP結(jié)合膽管刷片細胞學檢查(Brush cytology)、管腔內(nèi)超聲檢查(IDUS)或超聲內(nèi)鏡下細針穿刺活檢(EUS-FNA)有助于確診惡性膽管狹窄。膽管刷片細胞學檢查具有簡便、安全、快捷等優(yōu)點，是ERCP檢查時獲取組織標本的最常用技術手段[17]。然而，Burnett等[18]總結(jié)了包括1 556例病人的16項研究中，發(fā)現(xiàn)ERCP結(jié)合膽管刷片細胞學檢查對惡性膽管狹窄的診斷敏感性僅為41.6%，陰性預測值為58%。反復刷片有助于提高診斷的敏感性。新技術的應用，如數(shù)字成像分析(DIA)和熒光原位雜交(FISH)，也可提高膽管刷片細胞學診斷的準確率。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ISH檢測可將膽管刷片細胞學檢查的診斷敏感性和特異性由15%和91%分別提高到34%和98%[19]。若FISH聯(lián)合DIA檢測，可進一步提高膽管刷片細胞學的診斷準確率[20]。管腔內(nèi)超聲檢查(IDUS)時膽管壁正常聲像結(jié)構(gòu)的破壞伴有不規(guī)則邊界或浸潤周圍組織的低回聲腫塊常高度懷疑惡性狹窄[21]。Stavropoulos等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ERCP聯(lián)合IDUS檢查可將膽管狹窄診斷的準確率由ERCP的58%提高到90%。EUS-FNA因操作技術要求較高，目前仍應用不多。Fritscher-Ravens等[23]對44例懷疑肝門部膽管癌但膽管刷片細胞學檢測陰性的病人行EUS-FNA，其診斷準確率、敏感性和特異性分別為91%、89%和100%。因EUS-FNA的檢查結(jié)果而改變治療方法的病人比例高達61%。然而，EUS-FNA的陰性預測值較低，為30%左右，檢查結(jié)果陰性并不能完全排除惡性膽管狹窄[24]。盡管EUS-FNA有助于確診膽管狹窄的性質(zhì)，但為有創(chuàng)性檢查，且目前操作經(jīng)驗不多，存在一定的風險和并發(fā)癥，應謹慎使用。

三、治療

1.膽腸吻合術 膽腸吻合術是治療膽管良性狹窄的常用方法，其中又以膽管空腸Roux-en-Y型吻合術最為常用。該術式由Allen在20世紀40年代初最先用于重建膽道引流，其適應證廣，幾乎適用于各種因素所致的肝膽管狹窄，包括肝膽管狹窄修復術后再狹窄以及肝移植術后膽管狹窄[25-26]。膽腸吻合術后膽道引流效果確切，遠期通暢率高。有文獻報道，其術后1年膽道通暢率為80%～90%[2, 13]。然而，Monteiro等[27]研究表明，肝門部膽管良性狹窄病人行膽腸吻合術后再狹窄的發(fā)生率遠高于膽總管遠端良性狹窄病人(14%比0)。Sugawara等[28]最近研究發(fā)現(xiàn)，對波及二級膽管分支的肝門部膽管良性狹窄病人行右半肝切除聯(lián)合膽腸吻合術是安全可行的，5例病人的平均隨訪時間為80個月，均未再發(fā)膽管狹窄。為了避免膽腸吻合術后吻合口再狹窄，術中需特別注意近端狹窄膽管的結(jié)構(gòu)和血運，保證吻合處膽管為正常膽管結(jié)構(gòu)。吻合的要點包括：①在完成狹窄段以上正常膽管的顯露后，一般需將各肝管分支的開口進行整形，盡量做到“單口大口吻合”。若左右肝管開口距離太大，難以拼縫，應分別進行吻合。②盡量做到黏膜對黏膜的吻合，依據(jù)吻合口的大小選擇間斷或連續(xù)縫合。③對于縫線的選擇目前尚有爭議。有學者建議使用4-0或5-0可吸收縫線進行吻合，應避免膽腸吻合的后壁留有不可吸收的線結(jié)。④在膽道引流管的放置上仍有爭議。筆者建議放置引流管以減壓或者支撐。對吻合口長度≥l cm者，僅作減壓之用，不需長期安放；對吻合口長度<1 cm者則需放置3個月以上。然而，由于膽腸吻合術改變了膽道的生理解剖通路，廢棄了Oddi括約肌的正常生理功能，可能導致術后遠期存在反流性膽管炎、腸道菌群移位等并發(fā)癥[28]。盡管有學者針對上述并發(fā)癥對術式做了一些改進，增加了多種抗反流術式，但仍難以避免上述并發(fā)癥的發(fā)生[29-30]。

2.自體組織修補術 自體組織修補術是指利用病人自體鄰近組織如膽囊、帶血管蒂胃壁、帶血管蒂空腸片、臍靜脈、肝圓韌帶等對狹窄、缺損的膽管進行修補，此類治療方法有以下優(yōu)點：①保留了膽道的生理解剖通路，最大限度地恢復了膽道的連續(xù)性和完整性。 保留了Oddi括約肌的生理功能，維持了膽汁引流的正常通道，不存在膽腸吻合術后可能引起的膽汁反流等并發(fā)癥。②自體組織取材方便、無排異性，修復成功率高。Mi等[31]分析了149例分別行膽囊?guī)У僖浦埠湍懩c吻合治療肝門部膽管良性狹窄的病人，二者的圍手術期膽漏和炎癥梗阻發(fā)生率無明顯差異(1.89%比2.08%，3.77%比5.21%)。但膽囊?guī)У僖浦膊∪说倪h期膽管炎和反流性膽管結(jié)石發(fā)生率顯著低于膽腸吻合術病人(5.66%比21.88%，3.77%比16.67%)。該研究提示膽囊?guī)У僖浦草^膽腸吻合更安全有效。然而，自體組織修補術的適應證較局限，僅適用于膽管狹窄段較短、周圍炎癥輕，且狹窄修補部位以上膽管無狹窄、Oddi括約肌功能正常的病人[32]。因此，該類手術因適應證少而難以得到廣泛應用。近年來隨著組織工程技術的發(fā)展，關于人工膽管替換物的研究越來越多，但目前僅處于臨床研究階段，其應用前景仍有待于進一步觀察。

3.內(nèi)鏡下治療 內(nèi)鏡下治療具有操作簡單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點，其臨床應用越來越廣泛。成功的內(nèi)鏡治療應以消除膽管狹窄為目標，及時解除梗阻，盡可能避免手術治療并提高長期療效。內(nèi)鏡下治療包括球囊擴張、放置暫時性塑料支架或永久性內(nèi)支撐支架等[33]。球囊擴張治療膽管狹窄相對簡單易行，對合并有門靜脈高壓癥、膽腸吻合術后狹窄等特殊病人采用該治療方法較為安全。其缺點是置入球囊容易滑脫移位，導管易破損，治療過程漫長。單純球囊擴張治療后近期效果明顯，但再狹窄發(fā)生率較高，可高達50%[34-35]。內(nèi)鏡下放置暫時性塑料支架是目前治療肝門部膽管良性狹窄的經(jīng)典方法，有效率為74%～90%[36]。為了避免因支架堵塞而引發(fā)的膽管炎，每3個月需更換一次支架且持續(xù)1年的時間。Bergman等[37]報道了74例因術后膽管良性狹窄行塑料支架植入術的病人，支架放置成功率為80%；去除支架后中位隨訪時間為9.1年，20%的病人再發(fā)膽管狹窄，再狹窄的平均發(fā)生時間為去除支架后的2.6個月(1周～2年)。同時放置多個支架可增加膽管擴張的程度，降低術后支架堵塞的風險。Costamagna等[36]回顧性研究47例因術后膽管狹窄行塑料支架植入術的病人，術中放置盡可能多的支架[平均(3.2±1.3)個]，取出支架后平均隨訪48.8個月，無一例再發(fā)膽管狹窄。然而，相比其他部位的膽管狹窄而言，內(nèi)鏡下放置塑料支架治療肝門部膽管狹窄的技術難度更大，術后再狹窄的發(fā)生率更高[38]。近年來，自膨式金屬支架在臨床上逐漸得到廣泛應用。最近，Cote等[39]比較了覆膜自膨式金屬支架和塑料支架治療膽管良性狹窄的療效，該隨機臨床對照研究包括8個內(nèi)鏡治療中心共112例病人，覆膜自膨式金屬支架和塑料支架術后12個月的狹窄緩解率分別為92.6%和85.4%，二者療效無明顯差異。然而，覆膜自膨式金屬支架的平均治療次數(shù)明顯少于塑料支架(2.14比3.24)。對于存在嚴重膽汁淤積性肝硬化或一般情況較差難以耐受手術或者有手術禁忌證的病人，可選擇放置永久性金屬支架進行治療。肝移植術后肝門部膽管狹窄多為膽道缺血、吻合口漏所致，病人通常一般情況較差、腹腔粘連嚴重、手術復雜、風險大，膽道內(nèi)金屬支架植入可能是較為理想的治療方法[40]。然而，也有學者認為，對膽道良性狹窄的病人，應慎用金屬支架，因其存在支架堵塞、誘發(fā)感染等風險。此外，支架可突入膽管黏膜或黏膜下層引起管壁纖維化、膽管周圍血管增生，增加了后期再次手術的難度[41]。對于不同Bismuth分型及嚴重程度不同的膽管狹窄病人，內(nèi)鏡治療的方案及療效不盡相同。Bismuth Ⅰ、Ⅱ型病人采用內(nèi)鏡治療效果較好，CO2或泛影葡胺造影成功后，可放置可回收覆膜金屬膽管支架或塑料膽管支架；Bismuth Ⅲ型病人需盡可能放置左右肝管內(nèi)雙支架，以保證左右肝管均能得到通暢引流；Bismuth Ⅳ型病人采用內(nèi)鏡治療效果不佳，放置支架成功率較低，若強行治療容易造成膽管出血、穿孔[42]。術前對病人的膽管狹窄程度、部位、長度及全身狀況的全面評估是保證療效的關鍵。對于預計放置支架后仍無法完全解除狹窄并且身體狀況能夠耐受手術的病人，應停止內(nèi)鏡治療，及時行開腹手術治療。

肝門部膽管良性狹窄的病變具有復雜性和多樣性的特點，目前難以形成單一固定的治療模式。無論何種治療方式都有其利弊，因此應根據(jù)狹窄的不同類型和病人身體狀況綜合分析后采取個體化治療，以達到最理想的遠期治療效果。如何選擇治療方法，仍然需要外科醫(yī)師們的繼續(xù)探索。

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國家自然科學基金面上項目(81172293)

430030 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心

黃志勇，Email:zyhuang@medmail.com.cn

R657.4+6

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.05.003

2016-09-09)