彭開勤

·述 評(píng)·

勿將直腸癌與結(jié)腸癌混為一談

彭開勤

有關(guān)直腸癌診治的研究中，外科醫(yī)生集中精力推進(jìn)了手術(shù)方式改進(jìn)和腔鏡運(yùn)用技能提高，取得了較為滿意的結(jié)果。盡管直腸癌病人生存期在過去20年中明顯延長(zhǎng)，但其5年無病生存率約61%，這說明還有可改進(jìn)的空間。

直腸與結(jié)腸相延續(xù)，臨床上二者具有某些相同之處。習(xí)慣上，部分論文將直腸癌和結(jié)腸癌一并討論，提供的一些信息有失偏頗，不利于交流和學(xué)術(shù)引導(dǎo)。一些生物學(xué)和臨床特點(diǎn)表明，直腸癌不同于結(jié)腸癌。直腸和結(jié)腸的胚胎起源、解剖和功能皆不相同，因此，對(duì)原發(fā)性直腸癌和結(jié)腸癌的治療是不同的。直腸癌需要特定的手術(shù)治療，即，全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)，有的尚需在新輔助放療或放化療之后施行，可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。明確二者差別，有利于獲取更加準(zhǔn)確的信息，促進(jìn)研究發(fā)展。

一、流行病學(xué)及生活方式危險(xiǎn)因素

近幾十年來，結(jié)腸和直腸腫瘤顯示出不同的發(fā)病趨勢(shì)。在一些西方國(guó)家，包括美國(guó)、加拿大、澳大利亞、新西蘭、日本和歐洲的一些國(guó)家，最近5年近端結(jié)腸癌的發(fā)病率上升，但直腸癌發(fā)病率在過去的3年呈下降趨勢(shì)。我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率近年有所上升，直腸癌發(fā)病率穩(wěn)定?；\統(tǒng)地說結(jié)直腸癌發(fā)病率上升是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。結(jié)腸癌更常見于女性，直腸癌更常見于男性。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素，如飲食、吸煙和運(yùn)動(dòng)，對(duì)結(jié)腸癌和直腸癌的影響有所不同。最全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和流行病學(xué)研究的薈萃分析表明，至少在西方國(guó)家，運(yùn)動(dòng)可減少結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但在直腸癌中并非如此。這一觀察結(jié)果與美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果相吻合，1995～2006年美國(guó)506 488名受試者參與此項(xiàng)研究。在這一分析中，行為因素(運(yùn)動(dòng)、飲食、吸煙)和體質(zhì)量指數(shù)對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響大于直腸癌?？傮w而言，健康的生活方式對(duì)預(yù)防直腸癌的影響似乎比結(jié)腸癌小。

二、腫瘤組織學(xué)、分子特征及解剖部位

結(jié)直腸癌是一類遺傳學(xué)背景比較突出的惡性腫瘤，10%～15%為遺傳性結(jié)直腸癌。兩個(gè)綜合征均為基因突變導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生。一是家族性腺瘤性息肉病綜合征(familial adenomatous polyposis syndrome，F(xiàn)AP)，在這種綜合征的病人中，存在結(jié)腸腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)腫瘤抑制基因突變。腫瘤60%發(fā)生在遠(yuǎn)端結(jié)腸，25%發(fā)生在直腸。二是Lynch綜合征，即，遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，該征緣自DNA錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)失活突變，此種腫瘤55%發(fā)生在近端結(jié)腸，15%發(fā)生在直腸。2012年癌癥基因組圖譜網(wǎng)絡(luò)(the Cancer Genome Atlas Network，TCGA)發(fā)布了結(jié)腸癌和直腸癌的基因信息，明確了二者之間的遺傳差異。對(duì)此，研究人員認(rèn)為原因是不同的起源：近端結(jié)腸來源于胚胎中腸，而遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸來源于胚胎后腸。這種差異將影響病人分類和靶向藥物應(yīng)用。

三、轉(zhuǎn)移方式

結(jié)腸靜脈血流入門靜脈，因此，結(jié)腸癌血源性傳播的第一個(gè)站點(diǎn)通常是肝臟，其次是肺、骨和其他部位，包括大腦。然而，遠(yuǎn)端直腸腫瘤最早可轉(zhuǎn)移到肺部，因?yàn)橹蹦c下靜脈匯入下腔靜脈而不是門靜脈系統(tǒng)。一項(xiàng)567例結(jié)腸癌和1 013例直腸癌病人的分析顯示，11.5%的直腸癌病人有肺轉(zhuǎn)移，結(jié)腸癌病人中僅3.5%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。對(duì)于組織學(xué)類型為腺癌和黏液腺癌的結(jié)、直腸癌，結(jié)腸癌更常見腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移(腹膜28.8%比16%，網(wǎng)膜9.1%比2.9%，卵巢3.2%比1.1%)，而腹腔外轉(zhuǎn)移多發(fā)生在直腸癌病人(肺42%比30.7%，腦5%比2.6%)。另一項(xiàng)研究報(bào)道，相對(duì)于結(jié)腸腺癌(108例)，直腸癌病人(35例)肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加(OR3.32)。

四、原發(fā)性腫瘤的分期、新輔助治療及手術(shù)

經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查并經(jīng)組織病理證實(shí)，原發(fā)性直腸和結(jié)腸腫瘤在分期和治療上呈現(xiàn)重要差異。

直腸位于狹窄的骨盆內(nèi)，其周圍有眾多重要結(jié)構(gòu)，如大血管、神經(jīng)、膀胱、內(nèi)生殖器或骶骨。因此，直腸癌的局部治療比結(jié)腸癌更具侵襲性。新輔助放療或放化療后施行全直腸系膜切除術(shù)(TME)是局部晚期直腸癌目前的治療標(biāo)準(zhǔn)，5年局部復(fù)發(fā)率<10%。結(jié)腸癌除非肝轉(zhuǎn)移，不推薦病人術(shù)前行新輔助治療。雖然指南已公布數(shù)年，迄今直腸癌新輔助治療的報(bào)告較少見；另一方面，有作者報(bào)告對(duì)結(jié)腸癌病人實(shí)施新輔助治療。

術(shù)前應(yīng)對(duì)原發(fā)腫瘤(T)、淋巴結(jié)(N)和直腸環(huán)周切緣(CRM)進(jìn)行可靠評(píng)估，根據(jù)局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)選擇直腸癌最佳新輔助治療和手術(shù)治療方案。不同于結(jié)腸腫瘤，術(shù)前直腸腔內(nèi)超聲(EUS)和磁共振成像(MRI)在直腸腫瘤的診斷治療中扮演重要角色。侵入黏膜下層的表淺癌(T1)可經(jīng)肛門內(nèi)鏡下微型手術(shù)治療(transanal endoscopic microsurgery，TEM)，不同于侵及固有肌層的直腸癌(T2)。1985～2002年之間發(fā)表的90項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，MRI在評(píng)估直腸腫瘤侵犯腸壁深度方面靈敏度高(94%)，并可提供直腸周圍骨盆軟組織結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確圖像。因此當(dāng)前，MRI是非表淺直腸腫瘤標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前準(zhǔn)備的一部分，用以明確直腸腫瘤局限于腸壁(T2)，或腫瘤穿透肌層(T3)，或穿透臟層腹膜(T4a)，或侵犯鄰近器官(T4b)。

腫瘤侵犯直腸系膜筋膜深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度對(duì)于直腸癌特別重要，是選擇最佳的輔助治療的兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)。高分辨率T2加權(quán)MRI是術(shù)前評(píng)估直腸系膜筋膜受累情況的可靠工具。一些研究和薈萃分析介紹了術(shù)前MRI預(yù)測(cè)CRM和淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確性。MERCURY試驗(yàn)對(duì)374例直腸癌病人進(jìn)行MRI與組織病理學(xué)相關(guān)性多因素分析，結(jié)果表明，MRI掃描時(shí)原發(fā)腫瘤距直腸系膜筋膜超過1 mm者，CRM腫瘤侵犯的風(fēng)險(xiǎn)較低(風(fēng)險(xiǎn)比為3.72，95%可信區(qū)間1.43～9.71)，與病理檢查一致。因此，MRI目前用于術(shù)前判斷直腸腫瘤邊緣與直腸系膜筋膜關(guān)系，這是確定治愈性TME可行性的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

與結(jié)腸癌相比，直腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)新輔助治療的選擇有更大的影響。一項(xiàng)對(duì)1985～2004年之間的84項(xiàng)組織病理學(xué)證實(shí)的直腸癌病人研究的薈萃分析表明，盆腔MRI基于尺寸的N分期的準(zhǔn)確性為57%～85%。這種中度敏感的原因主要是忽視了小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(<5 mm)，而直腸癌大多轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)小于5 mm。一項(xiàng)研究中，42例直腸癌病人行TME，提示陽性淋巴結(jié)在MRI時(shí)表現(xiàn)為邊界不規(guī)則或信號(hào)不均勻，而非根據(jù)淋巴結(jié)大小，如此可能提高M(jìn)RI的敏感性和特異性。因此，在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，MRI淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判定標(biāo)準(zhǔn)基于上述形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)直徑大于5 mm、信號(hào)不均勻和(或)邊界不規(guī)則。

轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌行姑息性切除常常是合理的。然而，在直腸癌病人中，由于較高的術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，TME通常僅用在根治性手術(shù)才合理。因此，決定根治性TME手術(shù)前必須進(jìn)行準(zhǔn)確分期，充分考慮直腸癌肺轉(zhuǎn)移率高這一事實(shí)。為此，一些指南推薦術(shù)前腹部和胸部CT，進(jìn)行肝臟和肺部轉(zhuǎn)移性疾病的篩查。

五、輔助化療

在淋巴結(jié)陽性(Ⅲ期)結(jié)腸癌，全身輔助化療可提高生存率。在手術(shù)后8周內(nèi)開始，5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑(FOLFOX方案)或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(CAPOX方案)，每療程3周，總共超過24周取得了5%～25%總生存獲益。

直腸癌病人接受新輔助放療或放化療后是否應(yīng)接受輔助化療，這一問題仍存爭(zhēng)議。由于新輔助治療后經(jīng)歷復(fù)雜的TME手術(shù)，術(shù)后常會(huì)有較長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)期，以致失去實(shí)施全身輔助治療的積極性。此外，新輔助化療及TME后再行輔助放化療，有時(shí)只能減少劑量。歐洲腫瘤治療與研究組織的一項(xiàng)直腸癌隨機(jī)研究(EORTC 22921；n=1011)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，T3或T4腫瘤包括淋巴結(jié)陽性病人未能從新輔助放療或放化療后5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣輔助化療中獲得生存益處，其10年無瘤生存率為47%，未行新輔助治療后輔助治療組為43.7%(HR0.91，95%CI0.77～1.08，P=0.29)。附加輔助治療組10年的總生存率為51.8%，未附加輔助治療組為48.4%(HR0.91，95%CI0.77～1.09，P=0.32)。接受輔助化療的506例病人中，57%未接受預(yù)定的4個(gè)周期，27%完全不能啟動(dòng)輔助治療。在另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，635例臨床分期T3～T4直腸癌病人在進(jìn)行長(zhǎng)療程方案新輔助放化療后，治療組接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸輔助化療，對(duì)照組接受觀察。二者10年總生存率無明顯差異，輔助治療組為63.4%，對(duì)照組為63%。同樣，PROCTOR/SCRIPT隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)比5-氟尿嘧啶/亞葉酸或卡培他濱化療與否(n=470)，結(jié)果表明Ⅱ～Ⅲ期直腸癌新輔助放療(放化療)后再行輔助性全身化療并無長(zhǎng)期生存獲益。在這項(xiàng)研究中，75%的病人接受了預(yù)定的輔助化療。此外，CHRONICLE試驗(yàn)(新輔助放化療后奧沙利鉑/卡培他濱輔助治療)由于獲益微薄而不得不提前終止。入選的113例病人中，只有48%完成了預(yù)定的6個(gè)療程輔助化療。

新近的二期隨機(jī)對(duì)照研究，321例直腸癌病人術(shù)后病理分期(YP)Ⅱ或Ⅲ期，經(jīng)術(shù)前氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的放化療后給予輔助化療，結(jié)果顯示，奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組與5-氟尿嘧啶/亞葉酸組相比，能提高3年無瘤生存率(71.6%比62.9%；HR0.657，95%CI0.434～0.994，P=0.047)。本研究的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是，96%的病人完成了預(yù)定的4個(gè)周期的輔助化療。此外，該研究沒有提供從手術(shù)到開始輔助化療的確切時(shí)間間隔數(shù)據(jù)。因此，兩組之間的差異可能因此產(chǎn)生?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明，經(jīng)過以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的新輔助放化療后加用奧沙利鉑輔助化療，YP Ⅱ～Ⅲ期直腸癌病人可能從中受益，尚需長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)證實(shí)。

由于這些試驗(yàn)的不足，直腸癌輔助全身治療目前由ESMO和NCCN指南推薦，荷蘭臨床實(shí)踐指南并未推薦。

總之，結(jié)、直腸癌具有不同的特點(diǎn)。認(rèn)清二者生物學(xué)以及其臨床行為的異同點(diǎn)，有助于進(jìn)一步研究、設(shè)計(jì)新的診療方法，確定最佳輔助治療方案。

430016 武漢，江漢大學(xué)附屬醫(yī)院

彭開勤，Email:pkq0707@medmail.com.cn

R657.1

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.04.001

2016-06-29)