黃寶蓓，洪敏俐（.福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350；.福建中醫(yī)藥大學附屬漳州市中醫(yī)院，福建 漳州363000）

·綜述·

嗜酸粒細胞性支氣管炎研究進展

黃寶蓓1，洪敏俐2
（1.福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學附屬漳州市中醫(yī)院，福建 漳州363000）

嗜酸粒細胞性支氣管炎；發(fā)病機制；診斷；治療；預后

Gibson等［1］于1989年報道了7例慢性咳嗽患者，臨床上表現為慢性刺激性干咳或咳少許黏痰，誘導痰嗜酸粒細胞增高，糖皮質激素（ICS）治療效果良好，但患者肺通氣功能正常，無氣道高反應性，峰流速變異率正常，不符合支氣管哮喘（簡稱哮喘）的診斷，因此將其定義為嗜酸粒細胞性支氣管炎（eosinohilic bmnchitis，EB）。我國一項前瞻性、多中心的慢性咳嗽病因研究［2］顯示EB發(fā)生率為17.2%，僅次于咳嗽變異性哮喘（CVA）及上氣道咳嗽綜合征（UACS）?，F就近年來對該病的最新進展從以下幾方面作一綜述。

1病因

目前EB的病因尚不清楚，從近幾年的臨床研究來看，部分患者可由吸入變應原引起，如塵螨、花粉、面粉、蘑菇孢子［3］等；也有學者認為與職業(yè)暴露相關，如天然橡膠乳汁［4］、丙烯酸鹽［5］、異氰酸鹽［6］等；EB與吸煙沒有明確的關系，僅少數患者有吸煙史［7］。

2發(fā)病機制及病理生理特征

EB存在與哮喘相似的氣道炎癥，為嗜酸粒細胞性氣道炎癥，但缺乏氣道高反應性（airway hyperresponsiveness，AHR）。付杰偉等［8］研究發(fā)現：EB和哮喘患者誘導痰中的嗜酸細胞趨化因子（eotaxin）濃度明顯高于普通慢支患者和健康對照者，而且和嗜酸粒細胞與中性粒細胞的比值成正相關。同時EB和哮喘比較差異也有顯著性，表明EB雖然具有哮喘相同類型的氣道炎癥，但在程度上可能低于后者，這可能是其不具有哮喘氣道功能特征（可逆性氣流受限和/或氣道高反應性）的部分原因。其他可能的原因還包括EB氣道炎癥的部位局限于中心氣道［9］，而外周氣道無嗜酸粒細胞浸潤或炎癥程度較輕。相對于哮喘，EB的炎癥細胞往往以浸潤呼吸道黏膜的黏膜層為主，因此，這些炎癥細胞分泌的炎性介質或細胞因子對黏膜下層平滑肌的作用相對較弱，可能是EB不出現AHR的原因之一［10］。

EB引起的慢性咳嗽與哮喘具有相似的病理生理進程。Sastre等［11］運用PCR技術檢測誘導痰細胞細胞因子mRNA的表達，發(fā)現哮喘和EB患者誘導痰細胞IL-5、IL-4、IL-10、IL-13表達無差異；同時發(fā)現EB組誘導痰中前列腺素E2（PGE2）水平明顯高于哮喘組。但Berry［12］研究發(fā)現：相對于EB，輕度哮喘誘導痰IL-13（主要由嗜酸粒細胞分泌）的濃度及支氣管黏膜下層IL-l3表達顯著增高；哮喘呼吸道平滑?。ˋSM）肥大細胞高表達IL-4、IL-13，而EB無此病理生理特點。有文獻［13］報道EB、咳嗽變異性哮喘（CVA）和哮喘三者的氣道黏膜均有IL-1、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和Th2的基因表達。近年發(fā)現EB患者的重要前炎癥因子IL-8水平也增高，且誘導痰中性粒細胞比例也增高，提示EB不單純是嗜酸粒細胞性氣道炎癥，可能與哮喘類似，是以嗜酸粒細胞浸潤為主、多種炎細胞參與的炎癥反應［14］。王嬌莉等［15］通過探究EB和CVA患者氣道炎癥細胞、細胞因子和炎性介質的特征，發(fā)現CVA和哮喘誘導痰的LTC4表達顯著高于EB組，在EB的PGE2表達較CVA和哮喘顯著增高，而EB患者的誘導痰中高表達的PGE2可能是其無氣道高反應性的氣道炎癥基礎。EB患者誘導痰中LTC4水平無明顯增高，亦可能部分解釋了EB無氣道高反應性的原因［9］。

目前普遍認為EB的發(fā)生機制與氣道重塑有關。羅煒等［9］對11例EB患者行纖支鏡支氣管黏膜活檢，發(fā)現EB皮下黏膜層纖維蛋白增多，氣道黏膜基底膜厚度顯著低于CVA和哮喘，炎癥細胞浸潤程度低于CVA。李懷臣等［16］認為轉化生長因子 β1（TGF-β1）和血小板衍化生長因子（PDGF）過度表達可能是EB患者形成氣道黏膜下纖維化的主要環(huán)節(jié)。王嬌莉等人［17］用高分辨CT（HRCT）掃描測量哮喘患者和EB患者段及亞段水平氣道壁的厚度，評估哮喘與EB的氣道重構，結果顯示EB患者同樣存在氣道壁增厚，但程度遠低于哮喘，弱于CVA；EB患者的氣道腔面積與健康人無顯著性差異，說明EB患者氣道腔沒有狹窄。因此，推測EB患者輕微的氣道壁增厚可以影響氣道反應性的程度，但不足以達到產生AHR。

3診斷

2009版中國咳嗽指南中EB診斷標準為：① 慢性咳嗽，表現多為刺激性干咳，或伴少量黏痰；②X線胸片正常；③ 肺通氣功能正常，氣道高反應性陰性，呼氣峰流速PEF日間變異率正常；④ 痰細胞學檢查嗜酸粒細胞比例≥2.5%；⑤ 排除其它嗜酸粒細胞增多性疾?。虎蘅诜蛭胩瞧べ|激素有效。

誘導痰細胞學分類計數檢查是目前公認的診斷EB的最重要、最關鍵的檢查。我國2009版咳嗽指南中EB診斷標準之一為痰細胞學檢查嗜酸粒細胞比例標準值≥2.5%。目前EB的診斷主要還是依靠誘導痰技術。在我國，由于經濟條件、醫(yī)院設備和技術的限制、醫(yī)務人員對疾病的認識不足等因素，很多EB患者被漏診或誤診。而隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，誘導痰檢查技術已日趨成熟，對氣道疾病的診斷、病情的評估及治療的選擇具有很高的價值，因此將誘導痰轉化為常規(guī)臨床檢測項目是有必要的。

近年來呼出一氧化氮 （fractional exhaled nitric oxide，FeNO）測試作為一種無創(chuàng)檢測方法，以其無創(chuàng)、快速、簡便、重復性好等優(yōu)點受到廣泛關注。張永明等［18］通過對106例慢性咳嗽患者進行病因診斷，同時進行FeNO檢測，發(fā)現FeNO從非哮喘慢性咳嗽中診斷EB的ROC曲線下面積為0.78，通過計算在不同界值時的敏感度和特異度，發(fā)現以FeNO≥31 ppb為標準從非哮喘慢性咳嗽患者中診斷EB的敏感度為63%，特異度為92%。有研究［19］認為在非哮喘的慢性咳嗽患者中如果以31.7 ppb作為FeNO界值可能會將EB識別出來，且具有較好的陰性預測值（95%），提示根據FeNO有助于EB的排除性診斷。有研究［20］顯示FeNO與未經ICS治療的EB患者痰液中的嗜酸粒細胞呈正相關，一旦激素治療后此相關性明顯減弱，提示FeNO可預測EB患者ICS的治療效果。FeNO目前還未廣泛應用于臨床，但可作為一種輔助手段來協助EB的診斷與治療。

4治療

4.1西醫(yī)治療2009版中國咳嗽指南推薦采用吸入ICS治療EB，但具體劑量、療程及是否需要與其他藥物并用未提及，現有的國內外研究對此也尚未有明確定論。丁宇等［21］對不同劑量ICS對EB的臨床效果進行了研究，其將120例患者隨機分為3組，分別吸入布地奈德400μg/d、800μg/d、1600 μg/d，療程為6個月，結果表明治療EB患者以吸入ICS（布地奈德）劑量800μg/d為最佳劑量。一項隨機對照試驗［22］結果顯示布地奈德400μg/d聯合孟魯司特10 mg/d和布地奈德800μg/d治療EB有相似的抗炎和鎮(zhèn)咳效果。易芳等［23］對不同療程ICS對EB療效進行了研究，該研究將66例EB患者隨機分為4周、8周和16周3組，均給予布地奈德200μg/次，每天2次。結果顯示：16周組治療后臨床控制率顯著高于4周組，且復發(fā)比率較4周組低；4周組與8周組、8周組與16周組臨床控制率、復發(fā)率無顯著性差異。由此可見規(guī)律使用小劑量ICS l6周更有利于EB的臨床控制，隨著ICS療程增加，EB患者6個月內復發(fā)比例呈下降趨勢，ICS l6周較4周可明顯降低6個月內復發(fā)率。

4.2中醫(yī)治療EB屬于中醫(yī)“咳嗽”范疇。近年來，有報道中醫(yī)藥治療EB取得較好療效，且毒副作用較小。程光宇等［24］將EB辨證為風燥傷肺，久郁化熱，兼氣滯血瘀，中藥予清燥潤肺，理氣活血法治療，治療結果顯示中藥能有效治療EB，特別是對于拒絕使用激素的患者更顯優(yōu)勢。何夢璋［25］為探討中西醫(yī)治療EB的療效及作用機制，將病人隨機分成2組，分別予口服咳喘定口服液、吸入丙酸倍氯米松氣霧劑，療程2個月。結果顯示咳喘定口服液與丙酸倍氯米松氣霧劑均可抑制嗜酸粒細胞性支氣管炎的氣道炎癥，從而改善其臨床癥狀，而咳喘定口服液具有較少的毒副作用。有研究［26］表明清肝寧肺方對EB中醫(yī)證屬肝火犯肺者咳嗽癥狀控制的療效可達普米克氣霧劑水平，說明中醫(yī)藥對EB療效確切，且其毒副作用較普米克氣霧劑少。謝建農等［27］通過觀察潤肺止咳顆粒對60例EB患者的療效，療效滿意，總有效率在96.7%，提示潤肺止咳顆粒是治療EB的有效方法。西醫(yī)EB治療推薦吸入ICS，而長期應用ICS存在毒副作用，且部分患者對吸入用藥的依從性較差。相較之下，中醫(yī)中藥治療EB具有良好療效，且毒副作用小，因此中醫(yī)中藥治療EB具有良好的應用前景。

5預后與轉歸

目前為止關于EB的預后及疾病轉變的研究結果各異［28-29］。有研究［30］認為EB是一種獨立的疾病，也有研究［31］認為EB、CVA和哮喘是同一疾病的不同階段。Park［29］的研究中79%的EB患者治療后未再復發(fā)，僅21%復發(fā)；同時，其研究對24例EB患者進行了48個月的隨訪，發(fā)現復發(fā)組5例中有3例出現FEV1%下降＞20%。Berry等［32］進行的一項觀察性研究顯示僅有3%EB患者咳嗽完全緩解，痰液嗜酸粒細胞計數恢復正常，72%患者表現為持續(xù)性咳嗽和痰嗜酸粒細胞增多，其中3例發(fā)展成哮喘，5例發(fā)展成不可逆的氣流受限。賴克方等［33］對141例EB確診患者進行為期4周吸入布地奈德200μg、每天3次的治療，而后進行了為期1 a的隨訪。發(fā)現停藥1 a后有84例復發(fā)，占59.6%；復發(fā)組合并過敏性鼻炎患者37例，占44.2%；未復發(fā)組合并過敏性鼻炎患者13例，占22.7%，兩者間差異有統(tǒng)計學意義，且有5.7%患者發(fā)展成哮喘。該研究提示EB治療1 a內復發(fā)率高，而超過50%EB患者復發(fā)與治療后痰誘導嗜酸粒細胞增多及合并過敏性鼻炎有關。盡管患者的小氣道功能障礙隨著時間的推移增加，但并未發(fā)展成慢性氣道阻塞。

6展望

EB是慢性咳嗽的重要原因之一，越來越受到國內外研究者的重視。到目前為止，關于其病因、發(fā)病機制及病理生理的研究還不是很明確，長期預后也未有明確定論。因此，對EB進一步研究將有助于明確其病因、發(fā)病機制、病理生理及長期預后，同時能夠提高臨床醫(yī)生對EB的認識并指導診斷及鑒別診斷，避免該病的漏診、誤診，開創(chuàng)更多治療方法。

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R563.1

A

1000-338X（2016）02-0067-03

2016-02-05

黃寶蓓（1990—），女，碩士研究生。

洪敏俐（1967—），女，主任中醫(yī)師。
E-mail：1501499678@qq.com