侯衛(wèi)東，王俊宏△，張志宇，劉艷曉，李進，禹遠遠，田勇，丁紅霞，劉艷峰

橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的臨床研究

侯衛(wèi)東1，王俊宏1△，張志宇1，劉艷曉1，李進1，禹遠遠1，田勇1，丁紅霞1，劉艷峰2

目的探討橋本甲狀腺炎（HT）與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）之間的關(guān)系。方法收集2000年1月—2015年6月6 234例甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)患者的臨床資料，術(shù)后經(jīng)病理確診為PTC 1 016例，依據(jù)合并HT與否分為合并HT及未合并HT兩組，對其臨床特征進行比較分析。結(jié)果（1）6 234例患者中8.66%合并HT（540/6 234）。與未合并HT者相比，合并HT者女性多見、年齡更小、PTC檢出率更高（P＜0.01）。（2）1 016例PTC患者中，與未合并HT者相比，合并HT者女性更多見、平均年齡更小、高發(fā)年齡36～55歲，多發(fā)癌灶更常見、微小癌（≤1 cm）比例更高，原發(fā)灶包膜外侵犯比例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、TNM分期Ⅲ/Ⅳ期比例及BRAF突變率更低（P＜0.01或P＜0.05）。合并HT與PTC的發(fā)生呈正相關(guān)（P＜0.01）。結(jié)論HT與PTC的發(fā)生呈正相關(guān)。PTC合并HT患者女性更多見、預(yù)后更好。

橋本??；甲狀腺腫瘤；癌,乳頭狀；甲狀腺結(jié)節(jié)

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占甲狀腺癌的70.0%～85.9%［1-2］，近年來發(fā)病率呈顯著上升趨勢，大約占每年新增癌癥的1.0%～1.5%［3］?；颊叨嘁约谞钕倌[塊首先就診于內(nèi)分泌代謝科，進而接受后續(xù)外科手術(shù)治療。橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是一種自身免疫性甲狀腺炎，其病變特點是甲狀腺組織內(nèi)淋巴細胞彌漫性浸潤，小葉間隔纖維組織增生伴甲狀腺實質(zhì)萎縮，故又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，臨床上常表現(xiàn)為無痛性彌漫性甲狀腺腫大，血清中存在針對甲狀腺組織的抗體。近年來，HT合并PTC的現(xiàn)象日益增加，但有關(guān)HT與PTC是否存在相關(guān)性及因果關(guān)系一直存在爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HT患甲狀腺癌的風(fēng)險較高，本文通過對HT與PTC的臨床與病理特征進行分析，探討其相關(guān)性，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2000年1月—2015年6月平頂山市第一人民醫(yī)院及解放軍152醫(yī)院行甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)治療并有明確術(shù)后病理學(xué)診斷資料的患者。排除術(shù)前細針穿刺標(biāo)本，既往有甲狀腺手術(shù)史、復(fù)發(fā)癌及其他甲狀腺惡性腫瘤患者，計6 234例，其中病理診斷為PTC的患者1 016例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集通過病歷電子檔案摘錄患者年齡、性別、原發(fā)癌灶數(shù)目及最大直徑、包膜外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及部分病例BRAF（V600E）基因突變情況。DNA提取試劑盒及BRAF（V600E）基因突變檢測試劑盒（DNA測序法）均購自北京鑫諾美迪基因檢測技術(shù)有限公司，檢測設(shè)備主要為美國ABI 7500熒光定量PCR儀和ABI 3130 DNA測序儀。腫瘤TNM分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)（第七版）。入組手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)的局部壓迫癥狀者；甲狀腺結(jié)節(jié)進行性生長者；伴甲狀腺功能亢進，內(nèi)科治療無效者；影像學(xué)檢查考慮為惡性者。

1.2.2 分組依據(jù)是否合并HT將患者分為合并HT組與未合并HT組。分析其臨床與病理特征。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。分類數(shù)據(jù)以例或例（%）表示，采用χ2檢驗進行比較；計量資料以表示，經(jīng)方差齊性檢驗及正態(tài)性檢驗后，組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗。相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合并與未合并HT患者的一般特征比較6 234例患者中合并HT 540例（8.66%），未合并HT 5 694例（91.34%）。與未合并HT者相比，合并HT者女性多見、發(fā)病年齡更小、合并PTC的比例更高（P＜0.01），見表1。

Tab.1Comparison of general characteristics between patients with HT and patients without HT表1 所有患者合并HT與未合并HT的一般特征比較

2.2 PTC合并與未合并HT患者的臨床與病理特征比較1 016例PTC患者中，與未合并HT者相比，合并HT者女性更多見，平均年齡更小，高發(fā)年齡為36～55歲，多發(fā)癌灶更常見，微小癌（≤1 cm）比例更高，原發(fā)灶包膜外侵犯比例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期比例及BRAF突變率更低（P＜0.01或P＜0.05），見表2。

Tab.2Comparison of the clinicopathological factors between 1 016 patients with PTC combined with HT and PTC patients without HT表2 1016例PTC合并HT與未合并HT患者的臨床與病理特征分析

2.3 合并HT與PTC的相關(guān)性合并HT與PTC的發(fā)生呈正相關(guān)（rs=0.164，P＜0.01）。

3 討論

有關(guān)HT合并PTC的患病情況，Jankovic等［4］大宗資料研究顯示，PTC在HT人群中的患病率為9.46%～36.60%，平均27.56%。閆慧嫻等［5］研究結(jié)果顯示HT伴發(fā)PTC占所有HT患者的52.26%（185/354）。本研究結(jié)果HT合并PTC占同期收治HT患者的36.30%（196/540）。各家報道不一致，筆者認(rèn)為既往有些病理報告可能只報主要的惡性病變而忽視合并的良性病變，以及病理醫(yī)師對大體標(biāo)本檢材的局限性重視不夠，可能是導(dǎo)致HT合并的微小癌、隱匿癌及多發(fā)癌灶檢出率低的原因，因此對文獻報道數(shù)據(jù)應(yīng)考慮存在混雜偏倚的可能。隨著病理醫(yī)師對病變認(rèn)知水平的提高，以及高分辨率彩色超聲或B超的廣泛應(yīng)用［6-7］，微小癌檢出率亦隨之顯著上升，因此有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺癌發(fā)病率升高并非是真正意義上的升高，只是診斷技術(shù)提高的結(jié)果［8-9］。

本研究中PTC合并HT患者的臨床特征表現(xiàn)為女性多見，多病灶及微小癌比例高，但原發(fā)癌灶包膜外侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率反而更低，這些因素提示合并HT的PTC患者預(yù)后可能較好。近年來微小癌患者的數(shù)量及所占比例均呈逐年上升趨勢，非微小癌比例有所下降，但發(fā)病人群依然是增加的［9］。值得注意的是，在甲狀腺癌患病率升高的同時，死亡曲線依舊保持平穩(wěn)甚至呈下降趨勢。Cho等［10］研究發(fā)現(xiàn)四十余年來微小癌占PTC的比例由6.1%增至43.1%，而在平均4.8年的隨訪中，5年復(fù)發(fā)率、死亡率均呈明顯下降趨勢。由此可見，雖然甲狀腺癌的檢出率顯著增加，但因微小癌增幅占主要部分，因此其長期預(yù)后顯現(xiàn)出良好的態(tài)勢。HT合并PTC患者預(yù)后較好亦可能與這些患者得到更密切的監(jiān)測，從而使PTC能得到早期的診斷和治療有著重要關(guān)系。

關(guān)于HT與PTC共存的原因和發(fā)病機制，一直是爭議的熱點問題，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為二者的發(fā)生、發(fā)展存在必然的聯(lián)系，討論最多的是炎癥反應(yīng)和促甲狀腺素升高假說。近年來癌前病變觀點的提出使人們對PTC發(fā)生發(fā)展過程的認(rèn)識更為客觀，臨床實踐中HT合并非典型增生性濾泡的現(xiàn)象十分常見，提示HT病變的微環(huán)境可能是培育PTC的溫床。從組織病理切片上觀察，合并HT的甲狀腺癌腫瘤細胞往往被大量淋巴細胞或漿細胞包繞，而HT的病變區(qū)域內(nèi)部分甲狀腺濾泡上皮細胞由于淋巴細胞的刺激可呈乳頭狀增生，甚至出現(xiàn)非典型性增生和微小癌灶移行區(qū)的現(xiàn)象。李劍等［11］研究發(fā)現(xiàn)合并HT的PTC患者多數(shù)癌旁組織中存在Galectin-3免疫標(biāo)記陽性的非典型性濾泡，且呈多灶性分布特征。該研究從病理形態(tài)學(xué)角度及免疫蛋白層面闡釋了HT對PTC發(fā)生的潛在誘導(dǎo)作用，以及與HT合并PTC患者多呈多發(fā)瘤結(jié)節(jié)間的相關(guān)性。隨著研究的不斷深入，PTC相關(guān)基因亦逐漸被認(rèn)識。RET/PTC1重排突變多見于合并HT的PTC患者，且ret基因重排可能是合并HT的甲狀腺癌形成的早期事件，而BRAF（V600E）突變則多見于單純PTC患者，并與其侵襲和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)［12-14］。本組中BRAF（V600E）突變率雖與文獻報道較為接近［13-14］，但由于不是全組病例比較，且樣本偏小，因此，亦可能存在一定的樣本選擇偏差。

本研究發(fā)現(xiàn)，HT和PTC具有相關(guān)性，合并HT的甲狀腺結(jié)節(jié)患者患PTC的風(fēng)險顯著增加，HT合并PTC在所有甲狀腺良性疾病合并PTC患者中所占比例最高，提示HT患者需定期進行臨床隨訪，及早發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性病變的存在。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics for Hispanics/ Latinos，2012［J］.CA Cancer J Clin，2012，62（5）：283-298.doi: 10.3322/caac.21153.

［2］Alok PK，Leslie WD，Klonisch TC，et al.The changing face of thyroid cancer，in a population-based cohort［J］.Cancer Med，2013，2（4）：537-544.doi:10.1002/cam4.103.

［3］Pellegriti G，F(xiàn)rasca F，Regalbuto C，et al.Worldwide increasing incidence of thyroid cancer：update on epidemiology and risk factors［J］.J Cancer Epidemiol，2013，2013：965212.doi:10.1155/2013/ 965212.

［4］Jankovic B，Le KT，Hershman JM.Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid carcinoma：is there a correlation?［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（2）：474-482.doi:10.1210/jc.2012-2978.

［5］Yan HX，Gu WJ，Yang GQ，et al.Relationship of Hashimoto’s thyroiditis with papillary thyroid cancer：A clinical study［J］.Chin J Endocrinol Metab，2014，30（4）：302-306.［閆慧嫻，谷偉軍，楊國慶，等.橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的臨床研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（4）：302-306］.doi:10.3760/cma.j. issn.1000-6699.2014.04.006.

［6］Du TT，Li J，Xia DQ，et al.The diagnostic value of ultrasound elastography and acoustic radiation force impulse imaging in solitary solid thyroid nodule［J］.Tianjin Med J，2015，43（3）：319-322.［杜婷婷，李軍，夏東琴，等.超聲彈性成像與聲輻射力脈沖彈性成像對甲狀腺單發(fā)實性結(jié)節(jié)的診斷價值［J］.天津醫(yī)藥，2015，43（3）：319-322］.doi:10.11958/j.issn.0253-9896.2015.03. 026.

［7］Zhang T，Zhang S，Xin XJ，et al.Diagnostic value of TI-RADS stratification in different ages of thyroid nodule patients［J］.Tianjin Med J，2014，42（11）：1127-1129.［張?zhí)?，張晟，忻曉潔，?TIRADS分級對不同年齡甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診斷研究［J］.天津醫(yī)藥，2014，42（11）：1127-1129］.doi:10.3969/j.issn.0253-9896. 2014.11.023.

［8］Li W，Sun BC，Qiu ZQ.Papillary thyroid microcarcinoma：a clinicopathologic analysis of 326 cases［J］.Tianjin Med J，2012，40（8）：829-830.［李偉，孫保存，邱志強.326例甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理學(xué)特點分析［J］.天津醫(yī)藥，2012，40（8）：829-830］.doi:10.3969/j.jssn.0253-9896.2012.08.027.

［9］Li XJ，Jiang L，Lou PP.A retrospective analysis of clinical and pathological features of thyroid carcinoma［J］.Chin J Endocrinol Metab，2013，29（12）：1010-1017.［李曉靜，蔣玲，婁萍萍.甲狀腺癌臨床及病理學(xué)特點的回顧性分析［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（12）：1010-1017］.doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2013.12.004.

［10］ChoBY，ChoiHS，ParkYJ，etal.Changesinthe clinicopathological characteristics and outcomes of thyroid cancer in Korea over the past four decades［J］.Thyroid，2013，23（7）：797-804.doi:10.1089/thy.2012.0329.

［11］Li J，Ou HT，Yin WH，et al.Morphological features and clinicopathological significance of atypical follicles in peritumoral tissue of papillary thyroid carcinoma［J］.J Clin Exp Pathol，2013，29（2）：180-185.［李劍，歐慧婷，尹為華，等.甲狀腺乳頭狀癌癌旁非典型性濾泡的形態(tài)學(xué)觀察及臨床病理意義［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2013，29（2）：180-185］.doi:10.3969/j.issn.1001-7399.2013.02.016.

［12］Muzza M，Degl’Innocenti D，Colombo C，et al.The tight relationship between papillary thyroid，cancer，autoimmunity and inflammation：clinical and molecular studies［J］.Clin Endocrinof（Oxf），2010，72（5）：702-708.doi:10.1111/j.1365-2265.2009. 03699.

［13］Kim TH，Park YJ，Lim JA，et al.The association of the BRAF（V600E）mutation with prognostic factors and poor clinical outcome in papillary thyroid cancer：a meta-analysis［J］.Cancer， 2012，118（7）：1764-1773.doi:10.1002/cncr.26500.

［14］Yun XW，Liu YZ，Gao M.Correlation of BRAFV600Emutation and clinicalcharacteristicsincoexistenceofpapillarythyroid carcinoma and Hashimoto’s thyroiditis［J］.Chin J Endocrinol Metab，2013，29（11）：931-934.［運新偉，劉友忠，高明.甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的臨床特征與BRAFV600E基因突變的相關(guān)性分析［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（11）：931-934］.doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2013.11.004.

（2016-03-10收稿2016-06-07修回）

（本文編輯李國琪）

A retrospective clinical study on the relationship between Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid cancer

HOU Weidong1,WANG Junhong1△,ZHANG Zhiyu1,LIU Yanxiao1,LI Jin1,YU Yuanyuan1, TIAN Yong1,DING Hongxia1,LIU Yanfeng2
1 Division of Endocrinology,Pingdingshan Municipal First People’s Hospital,Henan 467000，China; 2 Department of Pathology,People’s Liberation Army 152 Hospital△

ObjectiveTo investigate the relationship of Hashimoto’s thyroiditis(HT)and papillary thyroid cancer (PTC).MethodsClinical data of 6 234 patients with thyroid nodule operation were collected from January 2000 to June 2015.PTC was pathologically confirmed after operation in 1 016 cases.Patients were divided into PTC combined with HT group and PTC without HT group.The clinical features were compared and analyzed between two groups.Results(1)In 6 234 patients,8.66%(540/6 234)patients were complicated with HT.Compared with patients without HT,there were more female patients,more younger patients and higher incidence of PTC in this group of patients.(P＜0.01).(2)In 1 016 patients with PTC,compared with patients without HT,there were more female patients combined with HT,more patients with lower average ages,and high incidence of age from 36 to 55 years old,multiple cancers were more common,higher proportion of small cancer(≤1 cm),and lower extracapsular extension ratio,lower rate of lymph node metastasis,and lower ratio of TNM stageⅢ/Ⅳand lower BRAF mutation rate(P＜0.05 or P＜0.01).There was a positive correlation between the occurrence of HT and PTC(P＜0.01).ConclusionThere is a positive correlation between the occurrence of HT and PTC.In patients combined with HT and PTC,there are more female ones,and whose prognosis are better.

Hashimoto disease;thyroid neoplasms;carcinoma,papillary;thyroid nodule

R736.1

A

10.11958/20160150

1河南省平頂山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（郵編467000）；2河南省平頂山市，解放軍152醫(yī)院病理科

侯衛(wèi)東（1981），男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌代謝疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

△通訊作者E-mail:hou_dm@126.com