單忠艷

妊娠期甲狀腺功能減退癥的診治進(jìn)展

單忠艷△

甲狀腺功能減退癥（甲減）是妊娠期最常見的甲狀腺功能異常。妊娠期甲減包括臨床甲減和亞臨床甲減（SCH）。SCH（患病率3%～5%）比臨床甲減（＜1%）常見。目前，臨床傾向采用妊娠特異性促甲狀腺激素（TSH）和血清游離甲狀腺素（FT4）參考值診斷妊娠期甲減。妊娠前已確診的臨床甲減在妊娠期間需增加血清左甲狀腺素（L-T4）的劑量；而妊娠期新診斷的臨床甲減，應(yīng)立即給予L-T4治療并盡快使TSH水平達(dá)到目標(biāo)值。對(duì)于SCH，雖然對(duì)母胎獲益的相關(guān)臨床研究結(jié)果不一致，國內(nèi)外指南的治療建議也不盡相同，但是，最近幾年的研究提示對(duì)SCH無論是否伴有甲狀腺自身抗體陽性均可考慮治療。本文就妊娠期臨床甲減及SCH診治相關(guān)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

甲狀腺功能減退癥；妊娠并發(fā)癥；甲狀腺素；促甲狀腺素；預(yù)后；綜述

甲狀腺功能減退癥（甲減）是妊娠期最常見的甲狀腺功能障礙。妊娠期臨床甲減定義為血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高，血清游離甲狀腺素（FT4）水平降低。妊娠期亞臨床甲減（SCH）定義為血清TSH水平升高，F(xiàn)T4水平正常。甲狀腺激素對(duì)母胎至關(guān)重要，直接關(guān)系到妊娠結(jié)局和后代的智力發(fā)育。所以，防治妊娠期甲減一直是優(yōu)生優(yōu)育領(lǐng)域的重點(diǎn)問題。最近幾年，雖然在這個(gè)領(lǐng)域的研究進(jìn)展很多，但是，對(duì)于SCH和單純低甲狀腺素血癥（低T4血癥）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期SCH、低T4血癥或甲狀腺功能正常的單純甲狀腺自身抗體陽性患者是否需要治療仍存在爭議；是否應(yīng)該對(duì)妊娠女性進(jìn)行甲狀腺疾病的普遍篩查，不同指南也有不同的推薦意見。本文旨在就妊娠期臨床甲減及SCH診治相關(guān)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行介紹，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

1 妊娠期甲減的流行病學(xué)

根據(jù)甲狀腺功能衰竭的程度，妊娠期甲減分為臨床甲減和SCH。SCH（患病率3%～5%）比臨床甲減（＜1%）常見［1-2］。美國甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）指南將妊娠期血清FT4正常和TSH超過10 mIU/L也定義為臨床甲減［1］，但這個(gè)定義，沒有被普遍接受。

血清TSH上限是診斷臨床甲減和SCH的一線指標(biāo)。ATA推薦兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)用于診斷妊娠期甲減［1］。一個(gè)是應(yīng)用妊娠特異性血清TSH參考值；另一個(gè)是TSH上限切點(diǎn)值，在妊娠早期為2.5 mIU/L，妊娠中、晚期為3.0 mIU/L。血清TSH上限切點(diǎn)值是影響判斷甲減患病率的主要因素。筆者前期研究顯示，如果TSH采用2.5 mIU/L為切點(diǎn)值，妊娠早期SCH的患病率高達(dá)27.8%，但是，如果采用妊娠特異性的TSH切點(diǎn)值4.87 mIU/L，妊娠早期SCH的患病率只有4%［3］。

綜上所述，SCH是妊娠期最常見的甲狀腺功能異常表現(xiàn)，其患病率因采用TSH參考值上限的標(biāo)準(zhǔn)不同而有所差異，為避免過度診斷，筆者建議應(yīng)該采用妊娠特異性血清TSH參考值為標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠期甲減。

2 妊娠期甲減的病因?qū)W

2.1 自身免疫甲狀腺自身免疫異常是妊娠期甲減的主要原因；70%～90%妊娠前半期甲減的女性甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性，30%～60%的妊娠期SCH的女性TPOAb陽性［1］。

2.2 碘攝入量中重度碘缺乏是導(dǎo)致地方性克汀病的重要原因。雖然在碘缺乏地區(qū)單純低T4血癥患病率升高［4］，但是碘過量也能導(dǎo)致妊娠婦女SCH患病率升高［5］。筆者在碘攝入量充足地區(qū)（遼寧省）調(diào)查了7 190例妊娠4～8周的女性，根據(jù)WHO推薦的妊娠期碘營養(yǎng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，妊娠早期女性碘營養(yǎng)充足［尿碘濃度（UIC）150～249 μg/L］者甲狀腺疾病患病率最低；與碘充足妊娠女性相比，邊緣性碘缺乏（UIC 100～149 μg/L）并沒有增高甲狀腺功能異常的患病率和TPOAb陽性率；中重度碘缺乏（UIC＜100 μg/L）增高了臨床甲減的患病率，而碘超足量（UIC 250～499 μg/L）和碘過量（UIC≥500 μg/L）分別使SCH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較碘充足者升高了72%（OR=1.72，95%CI 1.13～2.61)和1.17倍（OR=2.17，95% CI 1.13～4.19)，碘過量還使低T4血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高1.85倍（OR=2.85，95%CI 1.40～5.81)［6］。由于合成甲狀腺激素需要碘，妊娠期母胎合成甲狀腺激素的需求增加，所以指南建議妊娠期女性每天碘的攝入量為250μg，多于普通人群的攝入量（150μg/d）［1］。然而，在碘充足地區(qū)，要盡量避免碘超足量和碘過量。

2.3 鐵營養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，鐵影響甲狀腺過氧化物酶（TPO）的活性，因而鐵缺乏會(huì)影響甲狀腺功能［7］。筆者在碘充足地區(qū)（遼寧?。┧龅娜焉镌缙谂缘恼{(diào)查顯示，妊娠女性鐵缺乏導(dǎo)致的低T4血癥的患病率是鐵營養(yǎng)正常女性的2.3倍［8］。

2.4 其他原因?qū)е氯焉锲诩诇p的病因還包括：甲狀腺部分切除，甲亢放射性碘治療，頭頸部外照射治療，甲狀腺浸潤性病變（如淀粉樣變性），處于亞急性甲狀腺炎的一個(gè)階段，服用了含碘、鋰藥物、干擾素的藥物，甲減未充分治療等。

3 妊娠期甲減的診斷

既往無論ATA、歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)（ETA）指南，還是我國指南，均推薦妊娠早期TSH上限值為2.5 mIU/L［1,9-10］。其主要依據(jù)是來自2004—2009年的8項(xiàng)研究，這些研究共納入妊娠早期女性5 500例，妊娠早期TSH上限值為2.1～3.67 mIU/L［11］。然而，后續(xù)來自亞洲、歐洲以及美國的近兩萬妊娠女性的數(shù)據(jù)表明，與上述指南不同，妊娠早期TSH參考值上限＞2.5 mIU/L，接近4.0 mIU/L［12-13］。

在沒有獲得本國妊娠女性調(diào)查數(shù)據(jù)之前，我國普遍采用ATA指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)來診斷妊娠女性甲減。筆者根據(jù)美國生化學(xué)會(huì)（NACB）建議的方法，應(yīng)用（電）化學(xué)免疫發(fā)光法建立了本地區(qū)（遼寧省）妊娠早期女性血清TSH的參考值［3］。根據(jù)這個(gè)參考值篩查了4 800例妊娠4～12周女性及2 000例非妊娠女性的甲狀腺功能，對(duì)其中535例妊娠女性進(jìn)行妊娠中期及妊娠晚期隨訪，結(jié)果顯示，妊娠早期TSH參考值上限是4.87 mIU/L；筆者對(duì)在妊娠早期按照ATA指南提出的TSH≥2.5 mIU/L標(biāo)準(zhǔn)診斷的SCH隨訪到妊娠晚期，發(fā)現(xiàn)僅有20.3%的患者仍然符合SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)（TSH≥3.0 mIU/L），提示妊娠早期TSH上限2.5 mIU/L不適合中國妊娠女性，診斷妊娠期SCH必須采用妊娠期特異的TSH參考值，否則會(huì)導(dǎo)致過度診斷［3］。來自國內(nèi)的其他研究也證實(shí)我國妊娠早期女性TSH參考值上限＞2.5 mIU/L［14-15］。

甲狀腺素（T4）是診斷妊娠期甲減和低T4血癥的關(guān)鍵指標(biāo)。臨床普遍采用（電）化學(xué)免疫發(fā)光法測定FT4和（或）總T4（TT4）。通常情況下，由于妊娠期雌激素刺激，妊娠女性甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）水平會(huì)增加，使得結(jié)合型T4水平升高，TT4水平隨之升高，可致TT4水平是非妊娠女性的1.5倍。但是，需要注意的是，TT4在妊娠16周后才達(dá)到平穩(wěn)的水平，約是非妊娠時(shí)的1.5倍，并持續(xù)到分娩［1］。妊娠7～16周，TT4呈逐漸升高的過程，其中在妊娠12周TT4僅是基礎(chǔ)值的1.33倍［16］。所以，通常所說的非妊娠狀態(tài)TT4水平乘以1.5倍作為妊娠期TT4參考值只適用于妊娠16周之后，不能用于妊娠早期。

妊娠期FT4檢測最準(zhǔn)確的方法是先采用平衡透析或高效液相色譜超濾將FT4與結(jié)合型的T4分開，然后再應(yīng)用敏感的儀器，例如電感耦合等離子體質(zhì)譜（Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）測定微量的FT4，但因?yàn)榇朔ê臅r(shí)、費(fèi)力而且所需儀器價(jià)格昂貴，尚未能在臨床上廣泛應(yīng)用。

目前廣泛采用的（電）化學(xué)免疫發(fā)光法和ICP-MS方法測得的FT4是否有很好的相關(guān)性決定了臨床能否應(yīng)用FT4作為診斷指標(biāo)，但在這方面一直存有爭議［17-18］。最近，筆者在碘適量地區(qū)根據(jù)NACB的標(biāo)準(zhǔn)選擇妊娠女性，同一人群從妊娠8周觀察到36周，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用（電）化學(xué)免疫發(fā)光法測得的FT4與ICP-MS測得的FT4有相似的變化趨勢，提示（電）化學(xué)免疫發(fā)光法測得的FT4可以作為妊娠期的診斷指標(biāo)［16］。另外，不同的試劑盒得到的FT4參考范圍也有所不同［10］，所以妊娠期FT4應(yīng)采用試劑特異和妊娠期特異的參考值。

通常情況下，妊娠早期由于絨毛膜促性腺激素（hCG）的作用，F(xiàn)T4水平較基礎(chǔ)值可升高10%～15%；妊娠中晚期，F(xiàn)T4水平逐漸下降，可降低至基礎(chǔ)值的15%左右。研究認(rèn)為，F(xiàn)T4下降的原因包括以下幾個(gè)方面：hCG水平下降；TBG水平升高，TT4濃度升高；胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加；鐵缺乏；體質(zhì)量增加等［1,6,8,10］。

4 妊娠期甲減與產(chǎn)科并發(fā)癥

妊娠期甲減與產(chǎn)科并發(fā)癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)：這些并發(fā)癥包括自發(fā)流產(chǎn)、貧血、先兆子癇、妊娠高血壓、胎盤早剝及產(chǎn)后出血；同時(shí)妊娠期甲減也和新生兒不良結(jié)局有關(guān)，如早產(chǎn)、新生兒低體質(zhì)量及新生兒呼吸窘迫綜合征［1］。盡管妊娠期SCH導(dǎo)致產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率低于臨床甲減，但仍有報(bào)道妊娠期SCH女性發(fā)生自發(fā)流產(chǎn)、胎盤早剝、早產(chǎn)、胎兒窘迫的危險(xiǎn)性較正常妊娠者高［19-21］。筆者前期研究對(duì)既往沒有不良妊娠史、妊娠＜9周的3 315例女性根據(jù)妊娠特異性的TSH參考值（0.29～5.22 mIU/L）進(jìn)行分析后顯示，與TSH 0.29～2.5 mIU/L組相比，不伴TPOAb或TgAb陽性、單純TSH 2.5～5.22 mIU/L的妊娠女性流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高了62%（OR=1.62，95%CI 0.96～2.73），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而如果同時(shí)伴甲狀腺自身抗體陽性，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大（OR= 4.96，95%CI 2.76～8.90）［20］。

5 妊娠期甲減與后代神經(jīng)智力發(fā)育

母體甲減特別是SCH，對(duì)后代神經(jīng)智力發(fā)育的影響結(jié)論不一。1999年，Haddow等［22］研究顯示妊娠前半期的女性，如果甲減未能充分治療或患有SCH，她們的后代智力評(píng)分下降。筆者的研究也發(fā)現(xiàn)，妊娠16～20周女性SCH與后代在25～30個(gè)月智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)分降低相關(guān)［23］。2012年，Lazarus等［24］有關(guān)妊娠期甲狀腺功能篩查和干預(yù)研究（CATS）結(jié)果顯示，對(duì)妊娠前半期輕度甲減（包括輕度甲減、SCH和低T4血癥）的女性給予L-T4治療后，她們的后代在3.5歲時(shí)的智力商數(shù)（IQ）值和IQ值低于85分的比例與沒有接受治療的妊娠女性后代均沒有差別。筆者分析，由于影響胎兒腦發(fā)育的甲狀腺激素在妊娠早期完全來自母體，而CATS研究中L-T4起始干預(yù)時(shí)間為妊娠12周±3 d，這可能錯(cuò)過了胎兒腦發(fā)育的最佳時(shí)期，從而導(dǎo)致產(chǎn)生了2組IQ值差異不大的結(jié)論；另外，CATS研究納入的女性甲減程度較輕與得到的陰性結(jié)果也可能有關(guān)。

6 妊娠期甲減的治療

6.1 臨床甲減妊娠前確診為甲減的患者應(yīng)該治療。L-T4是首選藥物，妊娠前血清TSH的治療目標(biāo)為＜2.5 mIU/L［1］。一項(xiàng)回顧性研究顯示，妊娠前血清TSH在1.2～2.4 mIU/L，50%的女性妊娠期間L-T4劑量需要增加；與之相比，妊娠前血清TSH＜1.2 mIU/L，僅有17%的患者需要增加L-T4劑量［25-26］。如果妊娠前確診為甲減的患者的L-T4劑量沒有按需調(diào)整，其甲狀腺功能減退通常會(huì)加重；妊娠后L-T4劑量在妊娠第5周就開始增加，第20周即可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，因此，已經(jīng)確診為甲減的育齡女性，備孕期間，應(yīng)該定期檢測血清TSH，使TSH達(dá)標(biāo)，確定妊娠之后應(yīng)盡快增加L-T4劑量［1］。Yassa等［27］報(bào)道，妊娠期甲減女性L-T4的劑量應(yīng)該增加29%或相當(dāng)于每周再額外增加2 d的劑量。研究認(rèn)為，對(duì)有甲減的妊娠期女性，進(jìn)行治療4周后應(yīng)復(fù)查甲狀腺功能，調(diào)整L-T4劑量，使TSH達(dá)標(biāo)［1,10,26］。妊娠期甲減治療目標(biāo)：在妊娠早期血清TSH水平維持在0.1～2.5 mIU/L；妊娠中期維持在0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期維持在0.3～3.0 mIU/L［1,10,26］。妊娠期間確診為臨床甲減的女性，起始L-T4劑量為2.0～2.4 μg/（kg·d），2～4周監(jiān)測甲狀腺功能，調(diào)整L-T4劑量，使血清TSH盡快達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)［10］。

6.2SCHL-T4治療SCH能否改善妊娠結(jié)局尚有爭議［19，21］。無論是我國還是國外的指南均建議對(duì)于TPOAb陽性的SCH妊娠女性，推薦給予L-T4治療。但是，由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對(duì)于TPOAb陰性的SCH妊娠女性，各指南基本既不反對(duì)，也不推薦給予L-T4治療［1,10］。

是否需要治療的證據(jù)來自于SCH對(duì)妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)后代智力影響程度。研究顯示，根據(jù)妊娠期TSH參考值上限診斷的SCH無論TPOAb是否陽性，流產(chǎn)、早產(chǎn)、高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇和低體質(zhì)量兒等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加，妊娠早期TSH＞妊娠特異性參考值上限者的后代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)均下降［23］；如果在妊娠早期（＜8周）L-T4治療SCH可使后代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)不再受到影響［28］。因此，根據(jù)妊娠特異性TSH參考值診斷的SCH，筆者建議無論TPOAb是否陽性均應(yīng)給予L-T4治療。

妊娠早期TSH＞2.5 mIU/L但低于妊娠特異參考值上限的研究雖然有限，但仍然有部分研究顯示，這些患者流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［19］。筆者前期研究結(jié)果亦顯示，單純TSH 2.5～5.22 mIU/L的妊娠女性，流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高；如果同時(shí)伴甲狀腺自身抗體陽性，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大［20］。因此，筆者建議，對(duì)合并甲狀腺自身抗體陽性或既往有流產(chǎn)等不良妊娠史的妊娠早期女性，如果TSH＞2.5 mIU/L，建議給予L-T4治療，即使不治療也需經(jīng)常監(jiān)測甲狀腺功能。

根據(jù)妊娠期TSH參考值上限診斷的SCH，L-T4治療劑量的選擇、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻率可以參考指南的推薦［1］，要根據(jù)TSH基礎(chǔ)水平進(jìn)行分層，選擇不同的L-T4劑量。本研究組研究顯示，妊娠早期SCH女性，TSH在2.5～5.0 mIU/L者，起始L-T4劑量為每日50 μg，TSH在5.1～8.0 mIU/L者為每日75 μg，TSH＞8.0 mIU/L者為每日100 μg；這些劑量可維持79.3%～90.0%的妊娠女性血清TSH水平在目標(biāo)范圍［26,29］。

7 結(jié)論與展望

妊娠期甲減是最常見的甲狀腺功能異常，SCH明顯多于臨床甲減，其病因以自身免疫異常為主，在碘充足地區(qū)，碘超足量和碘過量以及鐵缺乏都可能是TSH升高和FT4水平降低的原因。目前，在診斷妊娠期甲狀腺功能異常方面，最主要的兩個(gè)指標(biāo)為血清TSH和FT4。雖然對(duì)其正常范圍仍有爭議，但是正在達(dá)成共識(shí)，血清TSH和FT4應(yīng)該采用妊娠特異性的參考值，而且要考慮不同檢查方法的差別。妊娠早期TSH上限為2.5 mIU/L的診斷切點(diǎn)值并不適合中國妊娠女性。妊娠期甲減對(duì)妊娠并發(fā)癥和后代智力有明確的影響，必須治療；而根據(jù)妊娠特異TSH參考值診斷的SCH也要治療，但是對(duì)于TSH介于2.5 mIU/L和妊娠特異性參考值上限的妊娠女性，如果既往有妊娠不良結(jié)局史或TPOAb陽性，也需考慮治療。

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（2016-10-11收稿2016-10-14修回）

（本文編輯陸榮展）

Update in diagnosis and management of hypothyroidism during pregnancy

SHAN Zhongyan△
Department of Endocrinology and Metabolism,The First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China△

Hypothyroidism including overt hypothyroidism(OH)and subclinical hypothyroidism(SCH)is the most frequent condition of thyroid dysfunction during pregnancy.The prevalence of SCH during pregnancy ranges from 3%to 5%. In contrast,OH has a prevalence of less than 1%.Currently,pregnancy-specific reference ranges for serum thyrotropin (TSH)and free thyroxin(FT4)are used in the clinical diagnosis of hypothyroidism during pregnancy.More levothyroxine dosage should be taken in pregnant women with OH diagnosed before pregnancy,whereas,pregnant women with newly diagnosed OH should immediately start on levothyroxine(L-T4)therapy to ensure that TSH reaches the target value as soon as possible.As for pregnant women with SCH,there has been a controversy regarding the benefit of L-T4 therapy in preventing adverse pregnancy-related outcome and the suggestion in national and international guidelines.However,recent studies have recommended L-T4 replacement in all SCH women during pregnancy regardless of whether TPO antibodies are positive or negative.This paper reviews the research status of OH and SCH related diagnosis and treatment in pregnancy.

hypothyroidism；pregnancy complications；thyroxine；thyrotropin;prognosis；review

單忠艷（1964-），二級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊津貼。畢業(yè)于中國醫(yī)科大學(xué)，曾在美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究。現(xiàn)任中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)副主任委員、甲狀腺學(xué)組組長，中國內(nèi)分泌代謝病醫(yī)師協(xié)會(huì)常委。遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)候任主任委員。遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)前任主任委員?！吨腥A糖尿病雜志》、《中國實(shí)用內(nèi)科雜志》副主編，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華內(nèi)科雜志》等編委。研究方向?yàn)榧谞钕偌膊『痛x綜合征。

R581.2，R714.256

A

10.11958/20161144

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科（郵編110001）

作者簡介：單忠艷（1964），女，主任醫(yī)師、教授，主要從事妊娠期甲狀腺疾病的研究

△通訊作者E-mail:shanzhongyan@medmail.com.cn