王駿臣，張 煦

（蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

透明質(zhì)酸診斷膀胱癌準(zhǔn)確性的Meta分析

王駿臣，張 煦

（蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

評價(jià)透明質(zhì)酸診斷膀胱癌準(zhǔn)確性的準(zhǔn)確性。計(jì)算機(jī)檢索7個國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，全面收集以國人為研究對象的透明質(zhì)酸診斷膀胱癌的研究，依據(jù)QUADAS-2評價(jià)納入診斷試驗(yàn)的質(zhì)量，并對結(jié)果進(jìn)行Meta分析。最終納入14個研究。結(jié)果顯示：與膀胱鏡活檢或術(shù)后病理檢查結(jié)果相比，透明質(zhì)酸診斷膀胱癌的診斷比值比、敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及SROC曲線下面積分別為32.76(95%CI:18.60,57.71)、0.84(95%CI:0.81,0.87)、0.86(95% CI:0.83,0.89)、5.66(95%CI:4.05,7.91)、0.19(95%CI:0.13,0.26)和0.9194。與膀胱鏡活檢或術(shù)后病理檢查相比，透明質(zhì)酸具有一定敏感度和特異度，且方便、無創(chuàng)，對膀胱癌的監(jiān)測有較高的臨床價(jià)值。

透明質(zhì)酸；膀胱癌；Meta分析

膀胱癌發(fā)生數(shù)量和死亡數(shù)量均位居男性癌癥新發(fā)和死亡的第六位，據(jù)國際癌癥研究中心(InternationalAgencyforResearchonCancer，簡稱IARC)預(yù)測2020年至2035年全球膀胱癌癌新發(fā)病例數(shù)也逐年增加，且男性新發(fā)例病例數(shù)多于女性[1-2]。

膀胱癌的正確診斷是臨床治療的基礎(chǔ)，只有正確診斷，才能保證有效干預(yù)。盡管膀胱鏡檢查是金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其是侵入性檢查，給患者帶來了極大的痛苦，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，許多膀胱癌新的尿腫瘤標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)便是其中之一，HA是一種降解細(xì)胞外基質(zhì)透明質(zhì)酸的內(nèi)生性糖苷酶，在腫瘤侵襲過程中發(fā)揮重要作用，在膀胱癌患者的尿液中，HA的含量升高5至7倍[3]。為了全面評價(jià)HA診斷膀胱癌的準(zhǔn)確性，本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方法全面評價(jià)當(dāng)前以國人為研究對象的HA診斷膀胱癌研究的質(zhì)量，了解偏倚、變異產(chǎn)生來源，比較各種診斷方法，為HA診斷膀胱癌提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：關(guān)于透明質(zhì)酸與膀胱鏡活檢或術(shù)后病理檢查比較的診斷性試驗(yàn)，可提取四格表數(shù)據(jù)；②研究對象：經(jīng)膀胱鏡活檢或術(shù)后病理證實(shí)的膀胱癌患者以及膀胱癌患者的疑似者；③測量指標(biāo)：合并敏感度（SEN）、合并特異度（SPE）、合并陽性似然比（+LR）、合并陰性似然比（LR）、合并SROC曲線下面積。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

動物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“膀胱腫瘤、膀胱癌、膀胱瘤、透明質(zhì)酸、HA、hyaluronic acid、vesical neoplasms、vesical neoplasm、vesical tumors、vesical tumor、vesical cancer、vesical cancers、bladder neoplasms、bladder neoplasm、bladder tumors、bladdertumor、bladdercancer、bladdercancers”檢索PubMed PubMed（1966～2016.9）、The Cochrane Library（～2013.7）、EMbase.com（1974～2016.9）、維普資訊網(wǎng) （1989～2016.9）、萬方數(shù)據(jù)資源 （1997～ 2016.9）、中國知網(wǎng)（1994～2016.9），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978～2016.9），時間和語種不限。同時采用Google引擎搜索，并追蹤納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，部分缺失資料通過網(wǎng)絡(luò)或電話與作者聯(lián)系。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2個評價(jià)者獨(dú)立地按預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并對最終納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，如有不一致，通過協(xié)商解決或與第三者討論解決。提取資料包括：作者、年代、國家、藥物名稱、試驗(yàn)方法、是否盲法、納入樣本數(shù)、透明質(zhì)酸與膀胱鏡活檢或術(shù)后病理檢查比較所得結(jié)果（敏感度、特異度、優(yōu)勢比、似然比等）。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

由2名評價(jià)者獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，遇有分歧時討論解決，做出判斷。根據(jù)QUADAS-2[4]條目進(jìn)行質(zhì)

量評價(jià)納入研究的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

用Meta-Disc軟件(version1.4）進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對可提取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，計(jì)算合并敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷性試驗(yàn)比值比，及進(jìn)行異質(zhì)性分析（Q-檢驗(yàn)，P），當(dāng)P＞0.10，且＜50%時無異質(zhì)性。對無異質(zhì)性的文獻(xiàn)軟件繪制SROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)128篇。閱讀題名及摘要排除綜述、無對照等89篇，初步納入文獻(xiàn)29篇。通過閱讀全文排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)15篇。最終納入14個研究[5-18]。

2.2 納入研究基本特征和質(zhì)量評價(jià)

研究數(shù)據(jù)可知，納入研究2個為橫斷面研究，其余為病例對照研究，樣本量介于60-127,4個研究未報(bào)告研究實(shí)施時間，在質(zhì)量評價(jià)方面，2個研究的病例選擇為低偏倚，其余為高偏倚，2個研究金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)為不清楚，其余為低偏倚，納入研究在待評價(jià)診斷試驗(yàn)均為低偏倚，而納入研究在失訪、金標(biāo)準(zhǔn)和待評價(jià)試驗(yàn)檢測的間隔時間均為不清楚，見表1。

表1 納入研究基本特征和質(zhì)量評價(jià)結(jié)果一覽表

2.4 Meta分析結(jié)果

14個研究[5-18]報(bào)道了透明質(zhì)酸診斷膀胱癌準(zhǔn)確性，參考診斷方法為與膀胱鏡活檢或術(shù)后病理檢查。Meta分析顯示合并DOR、合并SEN、合并SPE、合并+LR、合并-LR、SROC曲線下面積分別為32.76 (95%CI:18.60,57.71)（圖 1）、0.84(95%CI:0.81,0.87)（圖2）、0.86(95%CI:0.83,0.89)（圖3）、5.66(95%CI: 4.05,7.91)（圖 4）、0.19(95%CI:0.13,0.26)（圖 5）和0.9194（圖6）。

圖1 HA診斷膀胱癌的DOR的Meta分析

圖2 HA診斷膀胱癌的SEN的Meta分析

圖3 HA診斷膀胱癌的SPE的Meta分析

圖4 HA診斷膀胱癌的+LR的Meta分析

圖5 HA診斷膀胱癌的-LR的Meta分析

圖6 HA診斷膀胱癌的曲線面積的Meta分析

3 討論

本Meat分析的結(jié)果顯示：顯示了相對中等程度的SEN和SPE，其合并SEN為84%，合并為SPE86%，漏診率為16%，誤診率為14%。合并+LR為5.66，表明Survivin陽性其患者患膀胱癌的中等可能性，合并-LR為0.25，提示疑似病例基本可排除的可能。SROC曲線下面積為0.9194，表明其有較高的診斷價(jià)值。

依據(jù)QUADAS-2質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，在研究對象選擇方面，只有2研究存在高偏倚；待評價(jià)診斷試驗(yàn)方面均為低偏倚；在金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方面，12個研究為低偏倚。在失訪、金標(biāo)準(zhǔn)和待評價(jià)試驗(yàn)檢測的間隔時間方面，均評價(jià)為不清楚。由于大多數(shù)研究采用病例對照研究，因此結(jié)果可能夸大了特異度，同時未對納入研究對象的特征、試驗(yàn)方法、質(zhì)量控制、測量指標(biāo)等進(jìn)行詳細(xì)描述和說明，大部分納入文獻(xiàn)的研究對象代表性有限，均未對試驗(yàn)所需樣本量進(jìn)行估計(jì)，并且在測量結(jié)果時沒有采用盲法，存在測量偏倚的可能性。

今后的研究應(yīng)采用：①盡量采用STARD提高診斷性試驗(yàn)的報(bào)告質(zhì)量，使診斷性試驗(yàn)的結(jié)果更準(zhǔn)確，更有利于臨床決策；②應(yīng)詳細(xì)描述研究對象的特征、試驗(yàn)的方法、質(zhì)量控制、試驗(yàn)的測量指標(biāo)等，以便于他人重復(fù)加以證實(shí)或?qū)⒃囼?yàn)結(jié)果應(yīng)用于實(shí)踐；③文獻(xiàn)中應(yīng)報(bào)告原始數(shù)據(jù)、計(jì)算有關(guān)的診斷性試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)及其可信區(qū)間，以便為其實(shí)際應(yīng)用和醫(yī)療決策提供參考；注意報(bào)告因診斷試驗(yàn)或參考試驗(yàn)不可行或結(jié)果不確定而被排除的研究對象數(shù)；④應(yīng)盡可能采用前瞻性研究方法，以避免回顧性偏倚的影響。⑤對用于診斷膀胱癌的尿液標(biāo)記物，不僅應(yīng)當(dāng)評價(jià)其診斷準(zhǔn)確性同時還應(yīng)當(dāng)關(guān)注安全性和成本一效果等問題。⑥應(yīng)該開展不同尿液標(biāo)志物聯(lián)合診斷膀胱癌的準(zhǔn)確性評價(jià)。綜上所述，與膀胱鏡活檢或術(shù)后病理檢查相比，透明質(zhì)酸具有一定敏感度和特異度，且方便、無創(chuàng)，對膀胱癌的監(jiān)測有較高的臨床價(jià)值。

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