李健，陸偉，張占卿，，王雁冰，翁齊鋮，張智勇，丁榮蓉，周新蘭

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心 肝炎二科，上海201508；3.日本富士瑞必歐株式會社 上海代表處，上海 200336）

慢性乙型肝炎抗病毒治療與血清HBsAg和HBcrAg水平的變化

李健1，陸偉2，張占卿1，2，王雁冰2，翁齊鋮3，張智勇3，丁榮蓉2，周新蘭2

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心 肝炎二科，上海201508；3.日本富士瑞必歐株式會社 上海代表處，上海 200336）

目的：探討核苷（酸）類抗病毒治療與慢性乙型肝炎（CHB）患者血清HBsAg和HBcrAg水平的變化。方法：108例CHB患者入選本研究，其中HBeAg陽性患者分別進(jìn)入抗病毒組46例和非抗病毒組20例，HBeAg陰性患者進(jìn)入抗病毒組31例和非抗病毒組11例。血清HBsAg和HBcrAg分別采用化學(xué)發(fā)光微粒免疫法和化學(xué)發(fā)光酶免疫法檢測。結(jié)果：無論HBeAg陽性或陰性患者，抗病毒組與非抗病毒組隨訪時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；抗病毒組隨訪起點與終點血清HBsAg和HBcrAg水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），非抗病毒組隨訪起點與終點血清HBsAg和HBcrAg水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；抗病毒組與非抗病毒組從隨訪起點到終點血清HBsAg下降幅度和下降比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），從隨訪起點到終點血清HBcrAg下降幅度和下降比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：CHB患者的抗病毒治療能導(dǎo)致顯著的血清HBsAg和HBcrAg下降，但只能獲得顯著的血清HBcrAg下降幅度和下降比例。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）類；抗病毒治療；乙型肝炎表面抗原；乙型肝炎核心相關(guān)抗原

核苷（酸）類抗病毒藥物是目前治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的主流，能夠使CHB及其相關(guān)肝硬化患者的肝臟炎癥得到改善、纖維化發(fā)生回歸和肝臟功能趨向正常[1]。抗病毒治療的一個直接后果是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）復(fù)制水平的下降，同時伴隨HBV相關(guān)抗原如乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、乙型肝炎核心相關(guān)抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）表達(dá)水平的下降[2-3]。抗病毒治療后血清HBV DNA下降幅度與肝臟炎癥改善程度和纖維化回歸程度呈顯著正相關(guān)[4-5]，但抗病毒治療后血清HBV相關(guān)抗原變化與肝組織病理狀態(tài)相關(guān)性的研究較少。本研究根據(jù)接受抗病毒治療的77例和未接受抗病毒治療的31例CHB患者血清HBsAg和HBcrAg定量檢測的結(jié)果，探討抗病毒治療與血清HBsAg和HBcrAg水平的變化；并參照血清HBV DNA水平的變化，推斷血清HBsAg和HBcrAg水平的變化與肝組織病理學(xué)改變的潛在相關(guān)性。

1　資料和方法

1.1一般資料 2012年8月至2015年7月上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心住院的CHB患者108例，其中乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性和陰性患者分別為66例和42例。診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)。在綜合評估病情的基礎(chǔ)上，根據(jù)病情需要，46例HBeAg陽性和31例HBeAg陰性患者接受了核苷（酸）類抗病毒治療（抗病毒組），20例HBeAg陽性和11例HBeAg陰性患者未接受抗病毒治療（非抗病毒組）。HBeAg陽性患者，抗病毒組和非抗病毒組男:女比例分別為35:11和11:9，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=2.935，P=0.087）；平均年齡分別為（35.74±10.33）歲和（36.45±12.52）歲，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.241，P=0.810）。HBeAg陰性患者，抗病毒組和非抗病毒組男:女比例分別為24:7和7:4，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher精確檢驗，P=0.437）；平均年齡分別為（43.42± 12.31）歲和（39.09±7.34）歲，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.383，P=0.177）。

1.2實驗室檢查 血標(biāo)本留用得到了上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會的批準(zhǔn)。血清HBsAg和HBeAg采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法（chemiluminescence microparticle immunoassay，CMIA）和Abbott Architect I2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)及其配套試劑檢測，正常參考值分別為＜0.05 IU/mL和＜1.0 S/CO；其中HBsAg檢測上限為250 IU/mL，如超過檢測上限，則血清作500倍稀釋后重新檢測。血清HBcrAg采用化學(xué)發(fā)光酶免疫法（chemiluminescence enzyme immunoassay，CLEIA）和Fujirebo Lumipulse G1200全自動化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測，試劑由Fujirebo株式會社提供，批準(zhǔn)文號：SAX5031（日本），正常參考值為＜1 kU/mL；檢測上限為10 000 kU/mL，如超過檢測上限，則血清作50倍稀釋后重新檢測。血清HBV DNA采用Bio-Rad Icycler熒光定量PCR儀檢測，試劑購自深圳匹基生物工程有限公司，檢測范圍5×102～5×107IU/mL。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理方法 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。抗病毒組與非抗病毒組隨訪時間以及隨訪起點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平的差異比較采用兩獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗；隨訪起點與終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平的差異采用兩相關(guān)樣本的Wilcox-on符號秩檢驗；抗病毒組與非抗病毒組從隨訪起點到終點的血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA下降幅度的差異比較采用兩獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗；抗病毒組與非抗病毒組從隨訪起點到終點的血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA下降比例的差異比較采用pearson x2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1抗病毒組與非抗病毒組的治療方案和隨訪時間 無論HBeAg陽性或陰性患者，抗病毒組從隨訪起點到終點接受持續(xù)的核苷（酸）類藥物（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯等）單藥或聯(lián)合治療；非抗病毒組從隨訪起點到終點只接受臨床觀察或胸腺肽治療?？共《窘M和非抗病毒組在隨訪期間均未同時接受甾體激素類和甘草酸類藥物治療。HBeAg陽性患者，抗病毒組和非抗病毒組隨訪起點抗病毒:未抗病毒治療的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），從隨訪起點到終點的隨訪時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。HBeAg陰性患者，抗病毒組和非抗病毒組隨訪起點抗病毒:未抗病毒治療的比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；從隨訪起點到終點的隨訪時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。HBeAg陽性非抗病毒組隨訪起點有3例曾接受抗病毒治療，其終止抗病毒治療的原因：1例先后使用阿德福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定，均未實現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，基因測序法證實發(fā)生HBV rs L180M和rs M204I耐藥變異；1例先后使用拉米夫定、恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯、替諾福韋酯均未實現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，基因測序法證實發(fā)生HBV rs M204I耐藥變異；1例為不符合抗病毒治療指征短期（5個月）使用恩替卡韋。

2.2抗病毒組與非抗病毒組隨訪起點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平 HBeAg陽性患者，抗病毒組與非抗病毒組隨訪起點血清HBsAg和HBV DNA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），血清HBcrAg水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。HBeAg陰性患者，抗病毒組與非抗病毒組隨訪起點血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3隨訪起點與終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平 無論HBeAg陽性或HBeAg陰性患者，抗病毒組隨訪起點與終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。無論HBeAg陽性或HBeAg陰性患者，非抗病毒組隨訪起點與隨訪終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3-4和圖1-2。

表2　抗病毒組與非抗病毒組隨訪起點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平比較

表3　HBeAg陽性患者隨訪起點與隨訪終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平比較

表4　HBeAg陰性患者隨訪起點與隨訪終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA水平比較

圖1　HBeAg陽性患者抗病毒組（A～C）與非抗病毒組（D～F）隨訪起點和隨訪終點的血清HBsAg、HBV DNA水平（log10IU/mL）以及HBcrAg水平（log10kU/mL）

圖2　HBeAg陰性患者抗病毒組（A～C）和非未抗病毒組（D～F）隨訪起點和隨訪終點的血清HBsAg、HBV DNA水平（log10IU/mL）以及HBcrAg水平（log10kU/mL）

2.4 抗病毒組與非抗病毒組從隨訪起點到終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA下降幅度 無論HBeAg陽性或HBeAg陰性患者，抗病毒組與非抗病毒組血清HBsAg下降幅度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），血清HBcrAg、HBV DNA下降幅度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表5。

表5　抗病毒組與非抗病毒組血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA下降幅度比較

2.5抗病毒組與非抗病毒組從隨訪起點到終點血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA下降比例 以血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA的下降分別＞1 log10IU/mL、＞1 log10kU/mL和＞1 log10IU/mL為標(biāo)準(zhǔn)，無論HBeAg陽性或HBeAg陰性患者，抗病毒組與非抗病毒組血清HBsAg下降比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），血清HBcrAg、HBV DNA下降比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表6。

表6　抗病毒組與非抗病毒組血清HBsAg和HBcrAg、HBV DNA下降比例比較[n（%）]

3　討論

慢性HBV感染依次經(jīng)歷免疫耐受、免疫激活、免疫控制和免疫再激活等多個階段[6]。近年來，血清HBsAg和HBV DNA、HBcrAg水平在慢性HBV感染自然史不同階段的變化已經(jīng)被研究。血清HBsAg水平從免疫耐受期經(jīng)免疫激活期到免疫控制期或免疫再激活期逐步降低，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期或免疫再激活期之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但在免疫控制期與免疫再激活期之間的差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義尚無定論[7-13]；血清HBV DNA載量從免疫耐受期經(jīng)免疫激活期到免疫控制期逐步降低，但從免疫控制期到免疫再激活期再度升高，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期、免疫控制期與免疫再激活期之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[7-13]。血清HBcrAg水平在慢性HBV感染不同階段的變化方向和幅度與血清HBV DNA水平基本一致，但與血清HBsAg水平的變化不完全一致[13-14]。

有研究指出，HBeAg陽性患者，血清HBsAg、HB-crAg、HBV DNA水平與肝組織病理學(xué)分級和分期均呈顯著負(fù)相關(guān)，其中血清HBsAg和HBcrAg對病理學(xué)分級≥G3和分期≥S4有顯著的預(yù)測價值，但血清HBV DNA對病理學(xué)分級和分期的預(yù)測效能尚存爭議[15-18]；HBeAg陰性患者，血清HBsAg與肝組織病理學(xué)分級和分期均無顯著相關(guān)性，血清HBcrAg、HBV DNA水平與肝組織病理學(xué)分級和分期均呈顯著正相關(guān)，并且血清HBcrAg、HBV DNA對病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2有顯著的預(yù)測價值[19-24]。提示HBeAg陽性與陰性患者發(fā)病和進(jìn)展的病毒學(xué)和免疫學(xué)機(jī)制存在差異。

核苷（酸）類抗病毒藥物具有延緩、阻止和逆轉(zhuǎn)HBeAg陽性和陰性CHB患者肝組織病理狀態(tài)的效能已經(jīng)為臨床試驗和臨床實踐所證實。早期有研究認(rèn)為，抗病毒治療誘導(dǎo)的血清HBV DNA下降幅度與CHB患者的肝臟炎癥改善程度和纖維化回歸程度呈顯著正相關(guān)[4]；最近有研究指出，抗病毒治療誘導(dǎo)的血清HBV DNA下降幅度與HBV相關(guān)肝硬化患者的肝臟炎癥改善程度和纖維化回歸程度呈顯著正相關(guān)[5]。本組資料顯示，無論HBeAg陽性或陰性患者，抗病毒組隨訪起點與終點血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而非抗病毒組隨訪起點與終點血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示抗病毒治療不僅能降低HBV復(fù)制而且能減少HBV相關(guān)抗原表達(dá)；伴隨HBV復(fù)制水平下降的HBV相關(guān)抗原表達(dá)減少可能是抗病毒治療獲得肝臟組織學(xué)改善的根本原因。

慢性HBV感染的發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制尚未闡明。除病毒學(xué)和免疫學(xué)因素外，還受性別、年齡、內(nèi)分泌環(huán)境、病毒-宿主相互作用等的影響[25]。自然條件下，雖然HBV感染誘導(dǎo)肝臟免疫損傷的病毒特異性抗原還不能最終確定，但多數(shù)研究認(rèn)為，無論HBeAg陽性或陰性患者，肝組織HBcrAg的表達(dá)形式和表達(dá)水平與肝臟炎癥的發(fā)生和發(fā)展有顯著相關(guān)性，而HBsAg的表達(dá)形式和表達(dá)水平與肝臟炎癥的發(fā)生和發(fā)展無顯著相關(guān)性[26-28]。本組資料顯示，無論HBeAg陽性或陰性患者，抗病毒組與非抗病毒組從隨訪起點到終點的血清HBcrAg、HBV DNA下降幅度和下降比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但抗病毒組與非抗病毒組從隨訪起點到終點的血清HBsAg下降幅度和下降比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示抗病毒治療導(dǎo)致的肝組織HBcrAg而非HBsAg表達(dá)的顯著減少可能是獲得肝臟組織學(xué)改善的關(guān)鍵因素。

概言之，CHB患者的抗病毒治療能導(dǎo)致顯著的血清HBsAg和HBcrAg下降，但只能獲得顯著的血清HBcrAg下降幅度和下降比例?？共《局委煂?dǎo)致的血清HBcrAg顯著下降可能有潛在的預(yù)測肝臟炎癥改善和纖維化回歸的效能。本研究的不足之處在于只觀察了抗病毒治療一定時間內(nèi)血清HBsAg和HBcrAg的變化，而缺乏治療前后的肝臟組織學(xué)變化及其與血清HBsAg和HBcrAg的變化的相關(guān)性分析。

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（本文編輯：趙翠翠）

Nucleos(t)ides antiviral therapy and the changes of serum HBsAg and HBcrAg levels in patients with chronic hepatitis B

LI Jian1, LU Wei2, ZHANG Zhanqing1,2, WANG Yanbing2, WENG Qicheng3, ZHANG Zhiyong3, DING Rongrong2, ZHOU Xinlan2. 1.The First Clinical Medical College, Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035; 2.Department of Division II Hepatitis, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai, 201508; 3.Shanghai Representative Off ce, Fujirebio Incorporation of Japan, Shanghai, 200336

Objective: To investigate the changes of serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) levels in patients with chronic hepatitis B treated with nucleos(t)ides antiviral therapy. Methods: One hundred and eight patients of chronic hepatitis B patients were enrolled in this study, 46 patients and 20 patients of HBeAg-positive patients respectively were divided into the antiviral group and the non-antiviral group, 31 patients and 11 patients of HBeAg-negative patients respectively were into the antiviral group and the non-antiviral group. Serum HBsAg and HBcrAg levels were respectively detected by chemiluminescence microparticle immunoassay and chemiluminescence enzyme immunoassay. Results: In both HBeAgpositive and HBeAg-negative patients, the differences of the follow-up time between antiviral and non-antiviral group were no statistically signifi cant (P＞0.05); the differences of serum HBsAg and HBcrAg levels between the follow-up start and the follow-up end were statistically signifi cant in antiviral group (P＜0.05), and which of serum HBsAg and HBcrAg levels between the follow-up start and the follow-up end were not statistically signifi -cant in non-antiviral group (P＞0.05); the differences of serum HBsAg levels decline extent and proportion from follow-up start to the follow-up end between antiviral and non-antiviral group were not statistically signifi cant (P＞0.05), and which of HBcrAg decline extent and proportion from follow-up start to the follow-up end between antiviral and non-antiviral group were statistically signifi cant. Conclusion: The antiviral therapy of CHB patients can lead to the signifi cant decrease of serum HBsAg and HBcrAg levels, but can only get the signifi cant decline extent and proportion of serum HBcrAg.

chronic hepatitis B; nucleos(t)ides; antiviral therapy; hepatitis B surface antigen; hepatitis B corerelated antigen

R575.2

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.11.005

2016-01-12

上海市衛(wèi)計委重點科研項目（20134032）；國家“十二五”傳染病防治重大科技專項（2013ZX10002005）。

李健（1991-），男，浙江杭州人，碩士生。

張占卿，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：doctorzzqsphc@163.com。