李 亮，曹昌魁，聶時(shí)南

?

·論 著·

小劑量氫化可的松治療嚴(yán)重膿毒癥患者的療效觀察

李 亮，曹昌魁，聶時(shí)南

目的 觀察小劑量氫化可的松對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)后和炎癥反應(yīng)的影響。方法 按照是否進(jìn)行小劑量氫化可的松治療將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)兩組患者進(jìn)行急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評(píng)分，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小劑量氫化可的松治療。比較兩組患者死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住EICU和總住院時(shí)間及0、1、3、5 d血清白介素-6(interleukin，IL-6)濃度。結(jié)果 共入選治療組56例，對(duì)照組50例。兩組患者入院時(shí)的年齡、性別和APACHE Ⅱ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組患者的死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住急診監(jiān)護(hù)病房(EICU)時(shí)間和總住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者的IL-6水平明顯低于對(duì)照組。結(jié)論 小劑量氫化可的松治療能減輕嚴(yán)重膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)，但不能明顯改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后。

嚴(yán)重膿毒癥；氫化可的松；預(yù)后；炎癥因子

嚴(yán)重膿毒癥是急診監(jiān)護(hù)病房(emergency intensive care unit, EICU)中的常見(jiàn)疾病，也是EICU患者的重要死亡原因，雖然相關(guān)醫(yī)療手段不斷完善，嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率仍很高[1]。在過(guò)去的數(shù)十年中，膿毒癥的診治取得了重大進(jìn)展，激素在嚴(yán)重膿毒癥患者中的應(yīng)用日益成為研究熱點(diǎn)[2-4]。嚴(yán)重膿毒癥患者常合并絕對(duì)或相對(duì)的腎上腺功能不全和或相應(yīng)受體耐受[5-6]，這是膿毒癥糖皮質(zhì)激素治療的理論基礎(chǔ)。氫化可的松具有強(qiáng)大的抗炎作用，關(guān)于氫化可的松用于膿毒癥患者治療的研究很多[7]，然而，多數(shù)研究表明，大劑量(2～8 g/d)的氫化可的松治療并未使患者獲益，且大劑量激素治療或許會(huì)導(dǎo)致患者致命性感染的發(fā)生[8]。有證據(jù)顯示，小劑量(300 mg/d)氫化可的松治療能改善患者脈管系統(tǒng)對(duì)血管活性藥物的敏感性，同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)患者有益[9]。

目前，小劑量氫化可的松對(duì)治療嚴(yán)重膿毒癥患者的研究報(bào)道較少，本文以我院EICU嚴(yán)重膿毒癥患者為對(duì)象，研究小劑量氫化可的松對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)后和炎癥反應(yīng)的影響。

1 對(duì)象與方法

表1 兩組嚴(yán)重膿毒癥患者基本情況比較

指標(biāo) 治療組(n=56)對(duì)照組(n=50) x±s或構(gòu)成比(%)95%CI x±s或構(gòu)成比(%)95%CIP值年齡(歲)5．72±5．544．5，5．95．68±4．893．9，5．10．1432性別(男性)51．844．8，58．855．649．9，61．40．4112APACHEⅡ評(píng)分17．2±8．116．0，18．316．5±8．215．6，17．50．4040

表2 兩組嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)后指標(biāo)的比較

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：患者在可疑或已證實(shí)的感染中出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征即診斷為膿毒癥，在膿毒癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)心血管功能障礙，或急性呼吸窘迫綜合征，或兩個(gè)以上其他臟器功能障礙即診斷為嚴(yán)重膿毒癥[11]。出現(xiàn)下列情況中的兩種(必須包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)或體溫異常)即診斷為全身炎癥反應(yīng)綜合征[12-13]：①體溫：中心體溫大于38.5 ℃或小于36.0 ℃；②心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩：排除其他導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速的情況，患者平均心率大于同年齡組正常值心率的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為心動(dòng)過(guò)速；在排除其他導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的情況，出現(xiàn)平均心率小于同年齡組正常值第10百分位數(shù)為心動(dòng)過(guò)緩；③呼吸：患者需機(jī)械通氣或平均呼吸頻率大于各年齡組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；④白細(xì)胞異常：白細(xì)胞計(jì)數(shù)異?；蛭闯墒焓戎行粤＜?xì)胞大于10%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在免疫缺陷性疾??；②合并原發(fā)性腎上腺疾??；③發(fā)病前15 d內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素治療。

1.2 方法 根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合適患者，將入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，在治療前對(duì)兩組患者進(jìn)行急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評(píng)分，并記錄患者的性別和年齡。兩組患者均按照2012年嚴(yán)重膿毒癥指南[2]進(jìn)行常規(guī)治療。治療組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予氫化可的松5 mg/(kg·d)，分3次給予，在應(yīng)用3～5 d后根據(jù)患者病情減量，5～7 d后根據(jù)病情停用[14]。治療后，比較患者死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住EICU天數(shù)、總住院天數(shù)及0、1、3、5 d血清IL-6的濃度。

2 結(jié) 果

2.1 入選病例 以2013 年1月-2015 年1月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院急診監(jiān)護(hù)病房住院的患者為研究對(duì)象，根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共入選106例嚴(yán)重膿毒癥患者，其中，治療組56例，對(duì)照組50例，嚴(yán)重膿毒癥患者常見(jiàn)感染部位依次為呼吸系統(tǒng)、皮膚軟組織、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。

2.2 兩組患者基本情況比較 入院分組后統(tǒng)計(jì)兩組患者的年齡、性別，并進(jìn)行APACHE Ⅱ評(píng)分，兩組患者在年齡、性別和APACHE Ⅱ評(píng)分方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者預(yù)后指標(biāo)的比較 在兩組患者出院時(shí)統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)，兩組患者在死亡率、血管活性藥物使用時(shí)間、住EICU時(shí)間和總住院時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者血清IL-6濃度的比較 分別測(cè)定入院后患者0、1、3、5 d血清IL-6的濃度，兩組患者隨著病情的延長(zhǎng)血清IL-6呈下降趨勢(shì)，但治療組患者血清IL-6濃度明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者血清IL-6濃度的比較

3 討 論

嚴(yán)重膿毒癥(severe sepsis)是嚴(yán)重威脅患者健康的疾病，雖然抗感染治療和臟器功能支持技術(shù)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，但膿毒癥尤其是嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率仍居高不下[15-16]。

目前普遍認(rèn)為，膿毒癥是機(jī)體促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)失平衡的結(jié)果[17]。致病因素促使機(jī)體產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥介質(zhì)，這些炎癥因子進(jìn)一步觸發(fā)其他大量炎癥因子的大量釋放和激活，大量炎性介質(zhì)“瀑布樣”釋放是導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征及嚴(yán)重膿毒癥的重要原因[18-19]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPAA)在對(duì)抗膿毒癥中發(fā)揮重要作用[20]，HPAA的激活使機(jī)體釋放糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素具有廣泛的抑制炎癥反應(yīng)的作用，可下調(diào)炎癥介質(zhì)的表達(dá)和激活，能抑制早期炎癥細(xì)胞及其介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)“瀑布樣”釋放，從而減少了嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生[8]。

嚴(yán)重膿毒癥患者可現(xiàn)對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生相對(duì)減少和或反應(yīng)性降低[21]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，大約25%的膿毒癥患者存在腎上腺功能不全[22]，這是膿毒癥患者激素治療的理論依據(jù)，但糖皮質(zhì)激素在嚴(yán)重膿毒癥治療中的應(yīng)用存在諸多爭(zhēng)議，尤其是其療效及用藥時(shí)機(jī)、劑量和療程[23]。

本實(shí)驗(yàn)按照是否行小劑量氫化可的松治療將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，分別記錄兩組患者的性別、年齡，并根據(jù)APACHE Ⅱ評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療前兩組患者的性別、年齡和APACHE Ⅱ評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。APACHE Ⅱ評(píng)分能較好地反應(yīng)患者病情嚴(yán)重程度[13]，兩組患者在性別、年齡和病情嚴(yán)重程度方面無(wú)差異，故兩組患者具有可比性。按照指南給予兩組患者常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小劑量氫化可的松，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者死亡率、血管活性藥物使用天數(shù)、住EICU和總住院時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，和對(duì)照組相比，小劑量氫化可的松治療并未能改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后，不能使一般嚴(yán)重膿毒癥患者獲益?？赡茉颍褐委熃M中僅有一定比例的患者存在腎上腺功能不全，小劑量氫化可的松治療僅改善了該部分患者的預(yù)后，篩選出存在腎上腺功能不全的患者，重新進(jìn)行分組，針對(duì)這些患者進(jìn)行小劑量氫化可的松治療可能明顯改善預(yù)后，本課題組也正在進(jìn)行這方面的研究。

炎癥介質(zhì)的釋放和激活在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[24]，由T、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的前炎癥細(xì)胞因子IL-6在膿毒癥的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中處于中心地位[25]，IL-6的濃度和其他炎癥因子的動(dòng)態(tài)平衡決定著膿毒癥的發(fā)展方向[12]，也有研究發(fā)現(xiàn)血清IL-6濃度和膿毒癥患者的死亡率呈正相關(guān)[26-27]。

本研究檢測(cè)了兩組患者入院后0、1、3、5 d血清IL-6濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著病情的進(jìn)展，兩組患者血清IL-6濃度均呈下降趨勢(shì)，和對(duì)照組相比，治療組患者血清IL-6濃度下降更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。小劑量氫化可的松治療明顯降低患者血清IL-6濃度，抑制了患者的炎癥反應(yīng)，這能為膿毒癥治療中炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)提供了理論依據(jù)。

綜上所述：小劑量氫化可的松治療未能改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后。對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者行進(jìn)一步的腎上腺功能檢查，篩選出具有腎上腺功能不全的患者，針對(duì)這部分患者行小劑量氫化可的松治療或許能獲益，在未行腎上腺功能檢查時(shí)，即對(duì)患者行小劑量氫化可的松治療不能改善整體患者的預(yù)后，本課題組正在進(jìn)行這方面的研究。同時(shí)，小劑量氫化可的松治療能明顯降低嚴(yán)重膿毒癥患者血清IL-6的水平，可作為嚴(yán)重膿毒癥免疫治療的理論依據(jù)。

[1] Zahar JR, Timsit JF, Garrouste-Orgeas M, et al. Outcomes in severe sepsis and patients with septic shock: pathogen species and infection sites are not associated with mortality[J]. Crit Care Med, 2011, 39(8): 1886-1895.

[2] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(2): 165-228.

[3] 廖延年,黃 騫，黎介壽.晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在腹腔感染膿毒癥中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2015，28(6)：656-660.

[4] 劉文飛，朱振新，顏榮林.AMPK/mTOR通路參與膿毒癥亮氨酸抵抗的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2014，27(12)：1311-1314.

[5] Albert SG, Ariyan S, Rather A. The effect of etomidate on adrenal function in critical illness: a systematic review[J]. Intensive Care Med, 2011, 37(6): 901-910.

[6] 劉 瑜，方 放，黃 方. 糖皮質(zhì)激素受體基因多態(tài)性與膿毒癥臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究[J]. 東南國(guó)防醫(yī)藥，2015， 17(6)：575-578.

[7] Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock[J]. New England J Med, 2013, 369(9): 840-851.[8] Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al. Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review[J]. JAMA, 2009, 301(22): 2362-2375.

[9] Keh D, Boehnke T, Weber-Cartens S, et al. Immunologic and hemodynamic effects of “l(fā)ow-dose” hydrocortisone in septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study[J]. Am J Resp Crit Care Mede, 2003, 167(4): 512-520.

[10]盛志勇, 姚詠明. 努力提高膿毒癥的認(rèn)識(shí)水平[J]. 感染、炎癥、修復(fù), 2003, 4(1): 3.

[11]Levy B, Collin S, Sennoun N, et al. Vascular hyporesponsiveness to vasopressors in septic shock: from bench to bedside[M]. Appl Physiol Intensive Care Med, 2012: 251-261.

[12]Gustot T. Multiple organ failure in sepsis: prognosis and role of systemic inflammatory response[J]. Curr Opin Crit Care, 2011, 17(2): 153-159.

[13]李 林, 趙亞偉. APACHEⅡ 評(píng)分在外科 ICU 中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué), 2002, 14(5): 308-310.

[14]高 戈, 馮 喆, 常志剛，等. 2012 國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué), 2013, 25(8): 501-505.

[15]Mayr FB, Yende S, Angus DC. Epidemiology of severe sepsis[J]. Virulence, 2014, 5(1): 4-11.

[16]馬朋林. 認(rèn)識(shí)與挑戰(zhàn): 膿毒癥流行病學(xué)變化的啟示[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 37(11): 1015-1018.

[17]Kibe S, Adams K, Barlow G. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care[J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(suppl 2): 33-40.

[18]Kang CI, Song JH, Chung DR, et al. Risk factors and pathogenic significance of severe sepsis and septic shock in 2286 patients with gram-negative bacteremia[J]. J Infect, 2011, 62(1): 26-33.

[19]Fry DE. Sepsis, systemic inflammatory response, and multiple organ dysfunction: the mystery continues[J]. Am Surg, 2012, 78(1): 1-8.

[20]Michalaki M, Margeli T, Tsekouras A, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to the severity of illness in non-critically ill patients: does relative corticosteroid insufficiency exist?[J]. Eur J Endocrinol, 2010, 162(2): 341-347.

[21]Marik PE. Glucocorticoids in sepsis: dissecting facts from fiction[J]. Crit Care, 2011, 15(3): 158-163.

[22]Arabi YM, Aljumah A, Dabbagh O, et al. Low-dose hydrocortisone in patients with cirrhosis and septic shock: a randomized controlled trial[J]. Canadian Med Assoc J, 2010, 182(18): 1971-1977.

[23]Barochia AV, Cui X, Vitberg D, et al. Bundled care for septic shock: an analysis of clinical trials[J]. Crit Care Med, 2010, 38(2): 668.

[24]Stearns-Kurosawa DJ, Osuchowski MF, Valentine C, et al. The pathogenesis of sepsis[J]. Ann Rev Pathol, 2011, 6: 19-48.

[25]Krüttgen A, Rose-John S. Interleukin-6 in sepsis and capillary leakage syndrome[J]. J Interferon Cytokine Res, 2012, 32(2): 60-65.

[26]Whiteley W, Jackson C, Lewis S, et al. Inflammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6[J]. PLoS, 2009, 6(9): 145-151.

[27]Vouloumanou EK, Plessa E, Karageorgopoulos DE, et al. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Intensive Care Med, 2011, 37(5): 747-762.

(本文編輯：齊 名； 英文編輯：王建東)

A clinical research of low-dose hydrocortisone treatment in severe sepsis

LI Liang， CAO Chang-kui， NIE Shi-nan.

DepartmentofEmergencyMedicine,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Nanjing,Jiangsu210002,China

Objective To research the effect of low-dose hydrocortisone treatment on prognosis and inflammation of severe sepsis patient. Methods Severe sepsis patient who met the inclusion criteria were randomly divided into treatment group and control group. The two groups were evaluated with APACHE Ⅱ and given routine therapy. The treatment group was treated with additional low-dose hydrocortisone. To compare mortality, time of using of vasoactive agent, emergency intensive care unit length of stay, hospital length of stay and the concentration of interleukin-6 at 0，1，3，5 days between the two groups. Results 56 patients were enrolled in treatment group and 50 in control group. There was no significant difference of age, gender and mean APACHE Ⅱ scores in the two groups. After treatment, there was no significant difference of mortality, time of using of vasoactive agent, emergency intensive care unit length of stay, hospital length of stay and the concentration of interleukin-6 at 0，1，3，5 days in the two groups. Concentration of interleukin-6 of treatment group was decreased compared to the control group. Conclusion Low-dose hydrocortisone treatment can reduce inflammatory response in patients with severe sepsis. No definitive improvement in outcomes can be attributable to adjunctive low-dose hydrocortisone therapy.

severe sepsis; hydrocortisone; prognosis; inflammatory factor

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金課題(81401583)；全軍后勤面上項(xiàng)目(CNJ14L002)；全軍醫(yī)學(xué)科技青年培育項(xiàng)目(13QNP038)；南京軍區(qū)面上項(xiàng)目(14MS111)

210002江蘇南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)科

聶時(shí)南，E-mail:shn_nie@sina.com

李 亮，曹昌魁，聶時(shí)南.小劑量氫化可的松治療嚴(yán)重膿毒癥患者的療效觀察[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2016,18(5):455-457,482.

R459.7

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.05.002

2016-04-18；

2016-05-30)