李 靜，陳繼順，強(qiáng) 旭，費(fèi)可可，陳夢(mèng)婷，張科進(jìn)，高曉彩，李軍林

(西北大學(xué) 人口與健康研究所, 陜西 西安 710069)

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·生命科學(xué)·

中國(guó)兒童精神發(fā)育遲滯致病生物因素的Meta分析

李 靜，陳繼順，強(qiáng) 旭，費(fèi)可可，陳夢(mèng)婷，張科進(jìn)，高曉彩，李軍林

(西北大學(xué) 人口與健康研究所, 陜西 西安 710069)

評(píng)價(jià)近20多年來(lái)(1992—2016)中國(guó)兒童精神發(fā)育遲滯(Mental retardation, MR)發(fā)病狀況與病因,為MR預(yù)防和干預(yù)提供基礎(chǔ)資料。以精神發(fā)育遲滯或智力低下為關(guān)鍵詞,以風(fēng)險(xiǎn)因素和病例-對(duì)照為聯(lián)合關(guān)鍵詞,檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)MR的研究論文。對(duì)篩選的文獻(xiàn),采用Revman 軟件(version 5.0)合并分析篩選出的數(shù)據(jù)。共納入相關(guān)文獻(xiàn)486篇,按照標(biāo)準(zhǔn)篩選出15篇文獻(xiàn),涉及MR兒童7329例,正常對(duì)照7511例。數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明,在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素中,新生兒體重低下、MR家族史和早產(chǎn)具有異質(zhì)性,而產(chǎn)時(shí)窒息和父母近親結(jié)婚具有較高的一致性。Meta分析顯示MR各因素合并比值依次為:MR家族史(9.90)、產(chǎn)時(shí)窒息(7.73)、父母近親結(jié)婚(6.36)、難產(chǎn)(5.60)、早產(chǎn)(4.36)和出生時(shí)低體重(3.08)。近20多年來(lái),中國(guó)兒童MR發(fā)生影響因素中,家族性遺傳仍然是高風(fēng)險(xiǎn)因素,提示積極開(kāi)展遺傳咨詢和指導(dǎo)有助于降低MR的發(fā)生;其次,產(chǎn)時(shí)因素是另一大類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)因素,提高醫(yī)務(wù)人員素質(zhì),增強(qiáng)育齡夫婦保健意識(shí),加強(qiáng)圍產(chǎn)期孕婦的監(jiān)護(hù),將會(huì)有效降低后天因素導(dǎo)致MR的發(fā)生。

精神發(fā)育遲滯;影響因素;病例-對(duì)照研究;Meta 分析

精神發(fā)育遲滯(Mental retardation, MR)目前仍然是我國(guó)兒童致殘的主要疾病, 給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和精神壓力。 我國(guó)對(duì)8個(gè)省市兒童MR患病狀況調(diào)查結(jié)果顯示, 農(nóng)村與城市地區(qū)總患病率為1.2%, 輕度較多,占總數(shù)的60.6%[1]。

MR發(fā)病原因較為復(fù)雜,與大腦發(fā)育和功能有關(guān)的因素,均會(huì)不同程度導(dǎo)致MR的發(fā)生,這些因素既可能是單一因素,也可能是多因素的綜合作用[2],一般將其劃分為生物因素和社會(huì)文化因素。目前,受研究對(duì)象所處的區(qū)域、樣本大小、關(guān)注熱點(diǎn)和研究設(shè)計(jì)等諸多因素的限制,對(duì)影響因素及作用大小的研究結(jié)論還不盡相同。本文采集公開(kāi)發(fā)表的中國(guó)兒童MR致病影響因素的病例-對(duì)照研究數(shù)據(jù),采用Meta分析法,分析了MR發(fā)病的主要影響因素以及各因素的關(guān)聯(lián)程度,為今后開(kāi)展預(yù)防和干預(yù)兒童MR的工作提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料

分別以“精神發(fā)育遲滯”或“智力低下”或“Mental retardation”為檢索詞,聯(lián)合關(guān)鍵詞“危險(xiǎn)因素”和“病例-對(duì)照”,在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中文維普數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2 方法

在收集的所有文獻(xiàn)中,遵循以下原則選擇文獻(xiàn):①根據(jù)出版相關(guān)論文情況,設(shè)定檢索年限為1992—2016年,檢索此期間內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn);②MR診斷采用公認(rèn)量表的數(shù)據(jù),如采用Gesell 量表測(cè)驗(yàn)0～3歲兒童發(fā)育商,韋氏幼兒智力量表(C-WYCSI,1992)對(duì)4～5歲兒童作智力測(cè)驗(yàn)[3],韋氏兒童智力量表(C-WICS,1993)對(duì)6～14歲兒童做智力測(cè)驗(yàn)[4],采用社會(huì)生活能力量表(SLPS,1988)做社會(huì)適應(yīng)能力評(píng)定等[5];③采用病例-對(duì)照研究方法的論文,并能夠提供病例組和對(duì)照組例數(shù);④研究結(jié)果提供了OR值以及95%的CI值,或者具有可換算值;⑤數(shù)據(jù)完整,統(tǒng)計(jì)方法得當(dāng)。排除質(zhì)量差、樣本數(shù)據(jù)較小(n<10)、信息不足等無(wú)法利用的文獻(xiàn),不采用摘要和綜述等文獻(xiàn)。

由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行資料采集、提取和質(zhì)量評(píng)價(jià),隨后交叉核對(duì)。采集文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù),利用Meta分析軟件Review Manager (Revman, version 5.0)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,求OR值、OR95%CI，Z值等,p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)OR值進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),若Q值統(tǒng)計(jì)量p≥0.1,則說(shuō)明采集的研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性;若p<0.1則顯示采集數(shù)據(jù)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。統(tǒng)計(jì)量I2反映統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)異質(zhì)性部分在效應(yīng)量總變異中所占的比重,I2=0 提示研究結(jié)果數(shù)據(jù)具有較高一致性,I2統(tǒng)計(jì)量與異質(zhì)性存在正相關(guān);若I2≥50% 則表示研究結(jié)果間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性[6]。綜合考慮Q檢驗(yàn)結(jié)果與I2統(tǒng)計(jì)量,判斷研究結(jié)果的異質(zhì)性。若文獻(xiàn)來(lái)源數(shù)據(jù)具有較好一致性,進(jìn)行固定效應(yīng)模型的數(shù)據(jù)合并;若文獻(xiàn)來(lái)源數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。計(jì)算合并的OR值及其95%CI,繪制森林圖。對(duì)發(fā)表偏倚問(wèn)題采用Egger′s線性回歸方法對(duì)各影響因素的發(fā)表偏倚進(jìn)行定量檢測(cè),繪制漏斗圖,p值>0.05為所分析的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 有效數(shù)據(jù)特征

在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中文維普數(shù)據(jù)庫(kù)中,共檢索到486篇相關(guān)論著,根據(jù)方法部分文獻(xiàn)采用原則,篩選后獲得文獻(xiàn)15篇。其中,病因?qū)W研究的11篇,單純方法學(xué)研究的4篇。15篇文獻(xiàn)共涉及MR兒童7 329例,正常對(duì)照7 511例。

2.2 資料的異質(zhì)性檢驗(yàn)

選擇在臨床上持續(xù)受到關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)因素,如難產(chǎn)、窒息、出生低體重、父母近親結(jié)婚,MR家族史以及早產(chǎn)等幾種因素進(jìn)行文獻(xiàn)來(lái)源數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)MR的發(fā)生影響因素中,新生兒體重低下(I290%,p<0.00001)、MR家族史(I293%,p<0.00001)和早產(chǎn)(I256%,p=0.06)數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性,而產(chǎn)時(shí)窒息(I2=0,p=0.60)和父母近親結(jié)婚(I247%,p=0.60)具有較高的一致性。

2.3 MR發(fā)生影響因素的Meta分析

2.3.1 危險(xiǎn)因素分析 產(chǎn)時(shí)窒息和新生兒體重低下研究結(jié)果具有異質(zhì)性,采用了隨機(jī)模型合并數(shù)據(jù),而流產(chǎn)次數(shù)、難產(chǎn)、早產(chǎn)和MR家族史研究結(jié)果具有一致性,采用了固定模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析顯示,具有MR家族史兒童的患病風(fēng)險(xiǎn)是不具有家族史的9.90倍,位居第一。隨后依次為產(chǎn)時(shí)窒息(7.73倍)、父母近親結(jié)婚(6.36倍)、難產(chǎn)(5.60倍)、早產(chǎn)(4.36倍)和出生時(shí)低體重(3.08倍)(圖1-6)。

2.3.2 發(fā)表偏倚分析 采用Egger′s線性回歸法對(duì)各個(gè)影響因素的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測(cè),p值均>0.05,并且因?yàn)橹本€截距置信區(qū)間包含0點(diǎn),顯示所分析文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖1 MR家族史對(duì)精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.1 Meta-analysis for the effect of family history on the risk of MR

圖2 產(chǎn)時(shí)窒息對(duì)精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.2 Meta-analysis for the effect of intrapartum asphyxia on the risk of MR

圖3 近親結(jié)婚對(duì)精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.3 Meta-analysis for the effect of inbreeding parents on the risk of MR

圖4 難產(chǎn)對(duì)精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.4 Meta-analysis for the effect of difficult labor on the risk of MR

圖5 早產(chǎn)對(duì)精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.5 Meta-analysis for the effect of premature birth on the risk of MR

圖6 出生時(shí)體重低下對(duì)精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.6 Meta-analysis for the effect of underweight of newborns on the risk of MR

3 討 論

導(dǎo)致兒童MR發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素較復(fù)雜,一般劃分為生物因素和社會(huì)文化因素,前者包括感染、中毒、外傷、出生窒息、營(yíng)養(yǎng)不良和遺傳因素[7-9];后者包括文化剝奪和心理?yè)p傷等。國(guó)內(nèi)外研究中,對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素的分析結(jié)果,因?yàn)檎{(diào)查地域、樣本量大小以及研究者關(guān)注熱點(diǎn)的不同等,使得現(xiàn)有研究結(jié)果之間存在著不一致性和缺乏系統(tǒng)性,從而對(duì)預(yù)防和干預(yù)帶來(lái)了一定的困難。Meta分析方法可以匯總研究目的相同的多個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化一致之后再對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并和綜合評(píng)價(jià),進(jìn)而全面系統(tǒng)地量化平均效果,最大限度減少人為偏倚,其結(jié)果更加全面、真實(shí)和可靠,更適合于整個(gè)人群總體。由于增加了樣品量和統(tǒng)計(jì)效能,Meta分析常用來(lái)解決相同研究?jī)?nèi)容結(jié)果不一致的現(xiàn)象。

本研究通過(guò)搜集中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),將所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,將符合要求的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析,采用Meta分析的方法綜合定量評(píng)價(jià)MR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素,初步明確了我國(guó)兒童MR發(fā)生的主要相關(guān)因素以及因素之間的聯(lián)系和強(qiáng)度。研究結(jié)果顯示,MR家族史是兒童MR發(fā)生的最大風(fēng)險(xiǎn)因素,提示該因素仍然是目前兒童MR防治的主攻方向。需要在圍婚圍產(chǎn)期積極開(kāi)展遺傳咨詢與指導(dǎo),以及在產(chǎn)前積極開(kāi)展產(chǎn)前檢查(染色體G帶分型、微缺失檢測(cè)和易感基因突變檢測(cè)),從而有助于盡早發(fā)現(xiàn)MR患兒。

本研究結(jié)果還顯示,圍產(chǎn)期因素是導(dǎo)致我國(guó)兒童MR的另一類(lèi)高危因素,依次包括了產(chǎn)時(shí)窒息、難產(chǎn)、早產(chǎn)等。其中產(chǎn)時(shí)窒息的兒童患病風(fēng)險(xiǎn)比正常兒童高了7.73倍,位居第一,與國(guó)外報(bào)道的結(jié)論(早產(chǎn)未成熟兒、低出生體重兒是導(dǎo)致MR發(fā)生的最重要的高危因素)存在一定偏差,其原因可能包括:第一,我國(guó)新生兒窒息人群的百分構(gòu)成比遠(yuǎn)高于早產(chǎn)未成熟兒和低出生體重兒,盡管發(fā)生率較低,但具有窒息病史的MR兒童的絕對(duì)人數(shù)仍高于具有早產(chǎn)和低出生體重病史者;第二,國(guó)內(nèi)研究主要采用的是橫斷面調(diào)查,缺乏前瞻性研究,其大多是關(guān)注于患病率,而非真實(shí)的發(fā)病率?？傊?本研究所分析出的產(chǎn)時(shí)窒息、難產(chǎn)、早產(chǎn)等圍產(chǎn)期因素是導(dǎo)致我國(guó)兒童MR的高危因素,提示了在兒童MR預(yù)防工作中,應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員技術(shù)素質(zhì)提高的培訓(xùn),加強(qiáng)對(duì)圍產(chǎn)期孕婦的監(jiān)護(hù),從而降低因這些因素所導(dǎo)致MR的發(fā)生。

Meta分析的結(jié)果雖然可以明確相關(guān)因素對(duì)MR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響,但可能還存在大量機(jī)制不明的混雜因素。我們采用Meta分析結(jié)果,以及其他研究者采用的χ2檢驗(yàn)和多元Logistic回歸分析結(jié)果,都顯示出生低體重是MR發(fā)生的高危因素。但換個(gè)角度,新生兒體重在較低的情況下,可能會(huì)因新生兒體形較小,生產(chǎn)過(guò)程相對(duì)比較順利,從而降低了產(chǎn)程風(fēng)險(xiǎn),因而出生低體重有可能又成了降低MR發(fā)生的保護(hù)因素。

綜上所述,本研究采用Meta分析方法對(duì)近20多年來(lái)我國(guó)兒童MR發(fā)生影響因素的分析,發(fā)現(xiàn)了有家族性遺傳因素以及產(chǎn)時(shí)因素仍然是高風(fēng)險(xiǎn)因素。這些結(jié)果將對(duì)今后開(kāi)展兒童MR的預(yù)防與干預(yù)提供了重要參考。

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(編 輯 徐象平)

Meta-analysis on major risk biological factors of mental retardation in China

LI Jing, CHEN Jishun, QIANG Xu, FEI Keke, CHEN Mengting，ZHANG Kejin, GAO Xiaocai, LI Junlin

(Institute of Population and Health, Northwest University, Xi′an 710069， China)

In order to provide basic data and evidence supporting potent prevention and interference of mental retardation (MR) occurrence, an integration evaluation was carried out based upon relative reports about morbidity and causes of MR published in Chinese from 1992 to 2016. The key words including risk factors, case-control, mental retardation or intellectual disability were selected for searching in the databases of China National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP and Wanfang. The selected data were conflated and analyzed by using Revman software (Version 5.0). The potential publication bias was analyzed with Egger′s test. In total, 486 articles were screened out, and among those 15 closely-related publications were selected. Totally 7329 cases of MR and 7511 controls were included. Meta analysis was carried out. The results demonstrated that underweight of newborns, family history of MR and premature birth are heterogeneous factors, while both intrapartum asphyxia and inbreeding are consistency ones. the highest pool odds ratio (OR) value was that of family history (9.90), followed by intrapartum asphyxia (7.73), inbreeding parents (6.36), difficult labor (5.60), premature birth (4.36), and underweight of newborns (3.08). Among the risk factors, the family history of MR is still the dominant reason. Continuing implementing genetic consultation and guidance support would be helpful in reducing the risk of MR. In addition, the intrapartum factor should be also paid attention. All efforts, including improving professional characteristic of medical personnel, enhancing individual health consciousness of married couples, and strengthening the monitoring on perinatal pregnant women, should be made to reduce the MR occurrence. The measures proposed are meaningful in preventing MR occurrence and improving the quality of general population in China.

mental retardation; affecting factors; case-control study; Meta analysis

2016-03-11

教育部人文社會(huì)科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目(13YJCZH081);NSFC基地建設(shè)能力提高基金資助項(xiàng)目(J1210063);國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31371327);陜西省教育廳自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(ZS11005 和11JS094)

李靜，女，陜西西安人，副教授，從事教育心理學(xué)領(lǐng)域研究。

李軍林，男，陜西眉縣人，副教授，從事復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)理研究。

R174

A

10.16152/j.cnki.xdxbzr.2016-05-017