徐弘君覃樹林王新明肖 林

（1 禹城市人民醫(yī)院，禹城 251200；2 山東龍力生物科技股份有限公司，禹城 251200；3 山東省功能糖工程研究中心，禹城 251200）

腸道微生態(tài)失調(diào)所導(dǎo)致的疾病

徐弘君1覃樹林2，3王新明2，3肖 林2

（1 禹城市人民醫(yī)院，禹城 251200；2 山東龍力生物科技股份有限公司，禹城 251200；3 山東省功能糖工程研究中心，禹城 251200）

徐弘君，消化內(nèi)科主任醫(yī)師。長期致力于腸道微生態(tài)疾病診斷和治療的研究。主持參加國家重點(diǎn)課題腸道微生態(tài)制劑在消化道疾病治療中的應(yīng)用研究。

E-mail:sdxuhj@sina.com

肖林，高級(jí)工程師，主要從事生物質(zhì)開發(fā)及利用，功能性食品開發(fā)等。先后獲得國家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、山東省技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、參與研究成果中獲得授權(quán)專利45項(xiàng)。

E-mail:xiaolin@longlive.cn

腸道微生態(tài)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致人體以消化系統(tǒng)疾病為主的許多疾病的發(fā)生。許多研究涉及兩者之間的相互影響及可能的機(jī)制。文章綜述了腸道微生態(tài)失調(diào)所導(dǎo)致的疾病及益生菌與其他微生態(tài)制劑在消化道腫瘤及其他消化病的預(yù)防和治療中的相關(guān)問題。

早在1920年，德國學(xué)者A.Scheunert在研究腸道菌群時(shí)就提出把腸道菌群紊亂狀態(tài)稱為微生態(tài)失調(diào)，包括腸道菌之間的失調(diào)、腸道菌與宿主的失調(diào)、腸道菌和宿主的統(tǒng)一體與外環(huán)境的失調(diào)。1962年，Haenel提出一個(gè)健康的、自然發(fā)生的、可以再度組成微群落的狀態(tài)遭到破壞或紊亂就是微生態(tài)失調(diào)。他指出微生物與其宿主及微生物之間微生態(tài)平衡與微生態(tài)失調(diào)是可逆的，可以相互轉(zhuǎn)化1。

1 腸道微生態(tài)失調(diào)

微生態(tài)失調(diào)可能是引起疾病的原因，或是疾病導(dǎo)致的結(jié)果，或是原因與結(jié)果相互轉(zhuǎn)化的結(jié)局。微生態(tài)失調(diào)是細(xì)菌、宿主和環(huán)境三方面生態(tài)失調(diào)所引起的疾病。微生態(tài)失調(diào)癥的病原體不只是細(xì)菌，但下文主要介紹細(xì)菌性微生態(tài)失調(diào)，故稱菌群失調(diào)癥。健康人群的腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，菌群出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致菌群和宿主間形成的微生態(tài)失調(diào)，微生態(tài)失調(diào)造成的不健康癥狀被稱為腸道失調(diào)癥。

引起微生態(tài)和菌群失調(diào)的原因有很多，主要分為人體內(nèi)部因素（內(nèi)因）和外部因素（外因）兩種。內(nèi)因包括人體解剖結(jié)構(gòu)生理功能下降（胃酸減少、腸蠕動(dòng)緩慢、膽汁分泌異常、黏液分泌量下降或成分改變和胃腸道手術(shù)等）和免疫失調(diào)，外因主要包括抗菌藥物、醫(yī)療措施和外環(huán)境改變等。

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2 腸道微生態(tài)菌群失調(diào)所引起的疾病

腸道微生態(tài)失調(diào)癥的病種很多，因?yàn)槿魏挝⑿〉淖儎?dòng)，都會(huì)影響這個(gè)非常敏感、一直在變動(dòng)并保持動(dòng)態(tài)平衡的正常菌群系統(tǒng)的質(zhì)和量，所以臨床上腸道菌群失調(diào)癥很常見，并可以導(dǎo)致下列疾病。

2.1 腹瀉

腹瀉是消化系統(tǒng)疾病中的一種常見癥狀，表現(xiàn)為排便頻率大于平日、糞便稀、含水高，含有不消化物或膿血。腹瀉分為急性與慢性兩種，病程超過兩個(gè)月者稱為慢性腹瀉，一般慢性腹瀉與腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)。

2.1.1 嬰幼兒腹瀉

嬰幼兒腹瀉是以腹瀉、嘔吐為主要癥狀的胃腸道紊亂綜合征。根據(jù)病因分為感染性和非感染性兩類。嬰幼兒腹瀉與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，常見的病因如下。①發(fā)育因素。嬰幼兒胃腸道發(fā)育不夠成熟，新生兒尚未建立正常腸道菌群，對(duì)入侵的致病微生物缺乏拮抗作用。②感染因素。③消化功能因素。因飲食因素和喂養(yǎng)不當(dāng)，氣候驟變和生活規(guī)律的改變引起腹瀉。嬰幼兒腹瀉的治療主要是調(diào)整和限制飲食，減少胃腸道負(fù)擔(dān)；控制腸道內(nèi)外感染，糾正水與電解質(zhì)紊亂；加強(qiáng)護(hù)理，防止并發(fā)癥。嬰幼兒腹瀉時(shí)應(yīng)用微生態(tài)制劑調(diào)整腸道菌群，具有一定療效，值得推薦。

2.1.2 慢性腹瀉

盡管慢性痢疾（細(xì)菌性痢疾為主）在慢性腹瀉中占很大比例，但在臨床中仍有相當(dāng)一部分病例找不到病原菌。即使采取針對(duì)消除痢疾桿菌的措施也不能獲得預(yù)期的療效。這樣的病例可能不是慢性痢疾，而是“原因不明性腹瀉”。慢性腹瀉的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜。在診斷腸道微生態(tài)失調(diào)性腹瀉時(shí)，應(yīng)盡量確定引起微生態(tài)失調(diào)的原因，以便采取積極的治療措施。根據(jù)引起菌群失調(diào)的原因，可將腸道微生態(tài)失調(diào)性腹瀉分類如下。①癥狀性菌群失調(diào)。各種慢性病、各類消化道外科手術(shù)以及某些腸道解剖學(xué)方面的異常均能導(dǎo)致腸菌群的失調(diào)。②感染性菌群失調(diào)。各種腸道或非腸道的急慢性傳染病均能引起腸菌群的失調(diào)。在感染消失后，有的失調(diào)可自然消失，有的則長期遺留。③藥物性菌群失調(diào)。抗生素類藥物最易引起腸菌群失調(diào)，抗生素主要是用于治療感染，其次是預(yù)防性應(yīng)用，不合理應(yīng)用抗生素對(duì)正常菌群的影響很明顯。④食物性菌群失調(diào)。由于偏食、營養(yǎng)缺乏、暴飲暴食及食用生冷腐敗的食物均有可能引起菌群失調(diào)。⑤原因不明性菌群失調(diào)。理論上菌群失調(diào)總有誘因，但實(shí)際上并非都能找到，只能定為原因不明性菌群失調(diào)。

目前慢性腹瀉的治療應(yīng)盡早去除病因。由細(xì)菌引起者，選用有效的抗菌藥物、止瀉藥、解痙藥及鎮(zhèn)靜藥等對(duì)癥治療亦屬必要。同時(shí)可以利用生態(tài)制劑在腸內(nèi)繁殖，抑制病菌生長，糾正腸道微生態(tài)失調(diào)，從而治愈腹瀉。

2.2 腸源性內(nèi)毒素血癥

在100余年前，Richard Pfeiffer首次報(bào)道革蘭陰性桿菌的細(xì)胞壁中含有毒物質(zhì)，并將其稱為內(nèi)毒素。內(nèi)毒素是一類具有高度活性的分子，對(duì)機(jī)體具有廣泛的兩相（有益或有害）生物學(xué)作用。自出生起，人類就接受細(xì)菌內(nèi)毒素（特別是腸道正常菌）的感染，并處于“共生”狀態(tài)。內(nèi)毒素在人體中可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。但當(dāng)革蘭陰性桿菌感染或機(jī)體菌群失調(diào)時(shí)，大量的內(nèi)毒素將釋放到人體血液中，輕者發(fā)生內(nèi)毒素血癥，重者可發(fā)生嚴(yán)重的致死性內(nèi)毒素休克。

腸道菌群中有大量的厭氧菌和少量革蘭陰性桿菌，革蘭陰性桿菌會(huì)分泌內(nèi)毒素，因此，腸道具有阻止腸道菌和內(nèi)毒素移位到其他組織的功能。若腸道屏障功能下降，腸道內(nèi)的有害菌和內(nèi)毒素會(huì)向腸外其他組織遷移，這個(gè)過程被稱為內(nèi)毒素移位。而有些內(nèi)毒素血癥患者不伴有革蘭陰性菌感染，其內(nèi)毒素源于腸道內(nèi)毒素池的移位，稱之為腸源性內(nèi)毒素血癥。

肝臟是清除體內(nèi)內(nèi)毒素的主要臟器，可以將內(nèi)毒素滅活解毒。當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)，肝臟對(duì)內(nèi)毒素的清除功能將減退；或因自發(fā)性、手術(shù)后肝內(nèi)側(cè)支循環(huán)，內(nèi)毒素繞過肝臟未經(jīng)滅活解毒就涌入體循環(huán)，形成內(nèi)毒素血癥2。

腸道微生態(tài)平衡狀態(tài)下，菌群中專性厭氧菌占主導(dǎo)，這些菌與腸上皮細(xì)胞緊密黏結(jié)，減少了有致病作用的腸道菌及內(nèi)毒素與腸黏膜接觸機(jī)會(huì)，形成屏障。但廣譜抗生素的長期應(yīng)用使對(duì)抗生素敏感的厭氧菌數(shù)量大幅減少，導(dǎo)致革蘭氏陰性桿菌突破黏膜屏障而移位進(jìn)入血循環(huán)。這是引起腸道內(nèi)毒素血癥的主要原因，也是慢性肝病病人伴腸道功能紊亂的主要原因，有報(bào)道采用微生態(tài)制劑治療慢性肝炎伴腸道功能紊亂收到良好的效果3。

2.3 消化道腫瘤

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10 參考文獻(xiàn)

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環(huán)境因素與人類腫瘤的發(fā)生具有重要聯(lián)系，其中細(xì)菌可能起著相當(dāng)大的作用，尤其是胃腸道直接與外界相通，易受細(xì)菌的影響。當(dāng)外界細(xì)菌侵入胃腸道后，其毒素及代謝產(chǎn)物對(duì)胃腸道黏膜造成直接損傷，或通過分解、合成各種化合物引起胃腸道黏膜損傷，進(jìn)而誘發(fā)腫瘤。消化道還寄居大量的正常菌群，當(dāng)與機(jī)體的相對(duì)平衡狀態(tài)被破壞后，條件致病菌表現(xiàn)出致病性，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用，宿主機(jī)體的生物學(xué)屏障功能亦隨之消失，產(chǎn)生一系列病理改變，甚或產(chǎn)生腫瘤。

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病的具體機(jī)制尚未闡明。越來越多的證據(jù)表明，微生物可通過影響炎癥反應(yīng)、DNA損傷和凋亡來參與多種腫瘤的發(fā)生，而人體消化道尤其是結(jié)腸暴露在大量的微生物中，因此研究腸道微生態(tài)在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用成為近些年研究的熱點(diǎn)。例如供給氧化偶氮甲烷可導(dǎo)致IL-10–/–小鼠發(fā)生癌變，而無菌條件下則不會(huì)癌變，表明腸道微生態(tài)可調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的易感狀態(tài)4。二代測序技術(shù)和宏基因組的應(yīng)用推進(jìn)了結(jié)直腸癌患者微生物變化的檢測，近年來有大量研究利用這些技術(shù)分析了結(jié)直腸癌患者與健康對(duì)照者腸道微生態(tài)的差異，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌腸道菌群出現(xiàn)微生態(tài)失調(diào)5。

一些細(xì)菌已被確定為促癌細(xì)菌，目前研究最多的是梭桿菌和腸桿菌等。其中梭桿菌是一類具有侵襲性、黏附性和致炎性的革蘭氏陰性厭氧菌，通常存在于牙菌斑中，與牙周病具有重要聯(lián)系。宏基因組分析、轉(zhuǎn)錄組測序和細(xì)菌16S rRNA測序結(jié)果均顯示結(jié)直腸癌患者體內(nèi)梭桿菌數(shù)量明顯多于健康人群，腫瘤部位的梭桿菌明顯多于癌旁正常組織，腫瘤局部炎癥因子的水平與梭桿菌數(shù)量呈正相關(guān)，且在結(jié)直腸癌發(fā)生的最早期數(shù)量就有了明顯的變化5～7。有些外源性物質(zhì)經(jīng)消化道菌群代謝后所產(chǎn)生的DNA毒性物質(zhì)可引起黏膜細(xì)胞DNA損傷，并啟動(dòng)癌性轉(zhuǎn)化。某些腸道菌的代謝產(chǎn)物也具有致癌性。

而另一些腸道細(xì)菌則可以抑制腫瘤的發(fā)生，某些微生物或腸道菌的代謝產(chǎn)物可以通過局部或全身注入誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)提高人體免疫力，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，抑制腫瘤生長。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)注意到人和動(dòng)物正常菌群的抗瘤、抑瘤活性。已經(jīng)證實(shí)乳酸桿菌能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活性，有相當(dāng)?shù)目鼓[瘤功能。

微生態(tài)制劑的使用在降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)因素、預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生方面有一定療效，臨床試驗(yàn)證實(shí)益生菌對(duì)腫瘤的發(fā)病具有一定保護(hù)作用。微生態(tài)制劑預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的機(jī)制可能包括改變腸道微生態(tài)、使致癌化合物失活、與病原微生物競爭抑制、提高機(jī)體免疫反應(yīng)、通過調(diào)控細(xì)胞凋亡分化發(fā)揮抗增殖效應(yīng)、酵解未消化食物及抑制酪氨酸激酶信號(hào)途徑等。為了研究長期使用益生菌是否對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病率產(chǎn)生影響，研究者對(duì)45 241名志愿者進(jìn)行了長達(dá)12年的隨訪，發(fā)現(xiàn)大量乳酸桿菌攝入可降低發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)，說明長期使用益生菌或益生元制品可降低結(jié)直腸癌發(fā)病率8。

腸道菌群可以抗癌是因?yàn)橛幸婢蚱浯x產(chǎn)物對(duì)腸道中癌細(xì)胞有抑制作用，有害菌引起的炎癥對(duì)癌細(xì)胞有非特異性殺傷作用，有益菌可以刺激腸道上皮細(xì)胞，提高機(jī)體免疫水平，提高機(jī)體特異性抗癌細(xì)胞能力。研究表明雙歧桿菌和乳酸桿菌抑制腫瘤發(fā)生作用最佳?？傊⑸鷳B(tài)制劑可以調(diào)整腸道菌群，對(duì)腸道腫瘤的預(yù)防和治療均有重要的意義。

2.4 細(xì)菌過度生長綜合征

腸道內(nèi)正常量的細(xì)菌并不影響腸道功能，但細(xì)菌過度繁殖則會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。當(dāng)胃酸減少、小腸蠕動(dòng)減弱引起小腸上段淤滯可使小腸細(xì)菌過度繁殖，菌群明顯增加。結(jié)腸型菌群在小腸中過度增殖可引發(fā)各種代謝紊亂，包括腹瀉、脂肪瀉、營養(yǎng)吸收障礙、貧血等臨床不良癥狀。

2.5 熱帶性斯普魯病

熱帶性斯普魯病是一種慢性疾病，可能與腸道細(xì)菌感染、高脂飲食、黏膜ATP酶受抑制、胃腸道激素功能異常等有關(guān)。其特征為小腸組織結(jié)構(gòu)和功能異常。臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉和多種營養(yǎng)物質(zhì)缺乏。

2.6 炎癥性腸病

炎癥性腸病是臨床上常見的一組疾病，由于免疫反應(yīng)、感染因素在克羅恩病及慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎的病因和致病機(jī)制都具有重要作用，所以現(xiàn)在一般將它們統(tǒng)稱為炎癥性腸病。臨床均表現(xiàn)為腹痛、膿血樣大便、下墜感等消化系統(tǒng)癥狀。①克羅恩病。該病至今病因不明，多發(fā)于青壯年，病變多發(fā)生在小腸和結(jié)腸。在克羅恩病的病變腸管中，細(xì)菌特別是厭氧菌有明顯增加。從結(jié)腸鏡下觀察克羅恩氏病病變的腸管黏膜水腫像卵石鋪的道路一樣。②非特異性潰瘍性結(jié)腸炎。該病主要病變在乙狀結(jié)腸、直腸黏膜，因此多表現(xiàn)為左下腹痛、腹瀉、黏液樣大便、血便，甚至直腸出血。腸鏡下觀察潰瘍性結(jié)腸炎病變的腸管，黏膜假性息肉形成，上皮增生懸空連接像架橋一樣。該病發(fā)病前常有腸道細(xì)菌或病毒感染病史，病程中有全身感染的癥狀，病變腸管內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量明顯增加，病情嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)毒血癥9。

2.7 腸易激綜合征

腸易激綜合征是臨床上常見的一種腸道功能性疾病，多有精神因素為背景，其特點(diǎn)是在病理解剖方面不能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變，而以腸道運(yùn)動(dòng)與分泌功能紊亂為主。胃腸道方面癥狀有便秘、腹瀉、便秘和腹瀉交替、結(jié)腸性腹痛等，除此之外，常伴有失眠、焦慮、精神渙散、神經(jīng)過敏及頭痛等其他神經(jīng)官能癥癥狀。

目前，該疾病病因還未完全明了，除精神、飲食等因素外，腸道菌群失調(diào)為其發(fā)病因素。近期研究顯示，腸易激綜合征存在著腸菌群失調(diào)現(xiàn)象，可能與腸運(yùn)動(dòng)過快將正常菌群排出體外有關(guān)。另外，因患者常被誤診為“慢性結(jié)腸炎”而長期口服抗菌藥，也是造成菌群失調(diào)的因素之一。在腸易激綜合征患者中，具有急性菌痢史者較多，但糞便反復(fù)病原檢查不能證實(shí)為慢性菌痢，而被冠以“痢疾后結(jié)腸功能失調(diào)”。現(xiàn)在認(rèn)為腸菌群失調(diào)狀態(tài)持續(xù)存在也許是腸易激綜合征發(fā)病的重要原因。

腸易激綜合征治療目的主要是緩解腹痛和調(diào)整排便頻率。應(yīng)提醒患者改變飲食結(jié)構(gòu)，減少脂肪攝入量，提高纖維素?cái)z入量，而蛋白質(zhì)可以抑制結(jié)腸收縮，緩解腹痛。將調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)與服用鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合使用對(duì)緩解癥狀可能更為有效。此外有效的藥物是鈣通道阻滯劑和硝酸鹽復(fù)合物，通過抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞來影響結(jié)腸平滑肌收縮，緩解腹痛。資料表明采用雙歧桿菌增殖因子低聚木糖治療可收到較好療效10。

2.8 醫(yī)院內(nèi)胃腸道感染

醫(yī)院內(nèi)胃腸道感染是指入院后48h發(fā)生，大便稀薄且每日超過3次，持續(xù)2天以上，以往無慢性腹瀉史。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，腸道菌群失調(diào)的機(jī)會(huì)增多。應(yīng)該指出，陪護(hù)者和醫(yī)務(wù)人員被糞便污染的手在傳播中占有重要地位。機(jī)體抵抗力低下的新生兒、營養(yǎng)不良兒、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或?yàn)E用廣譜抗生素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)者，更易罹患感染性胃腸炎。

綜上所述，腸道微生態(tài)失調(diào)已被認(rèn)為是許多消化性疾病發(fā)生發(fā)展過程中一個(gè)十分重要的因素，許多研究涉及兩者之間的相互影響及可能機(jī)制，并由此衍生出益生菌及其他微生態(tài)制劑在防治消化道腫瘤及其他消化病的相關(guān)問題。但細(xì)菌如何致病的確切機(jī)制有一些仍不明確，益生菌的防治效果仍需更多臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。進(jìn)一步闡明疾病發(fā)生時(shí)腸道微生態(tài)失衡的共性及確切機(jī)制，必將為大腸腫瘤等腸道微生態(tài)失衡所致疾病的早期防治提供新思路及途徑。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.06.008

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