幸奠霞 徐 海 徐耀鳳 付東偉 劉先玲 張 娟
(重慶三峽中心醫(yī)院老年干部科,重慶 404000)
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抗凝治療對心肌致密化不全患者體循環(huán)栓塞發(fā)病率的影響
幸奠霞 徐 海 徐耀鳳 付東偉 劉先玲 張 娟
(重慶三峽中心醫(yī)院老年干部科,重慶 404000)
目的 探討抗凝治療對心肌致密化不全患者體循環(huán)栓塞發(fā)病率的影響。方法 心肌致密化不全患者168例隨機分為實驗組與對照組。實驗組采用抗心衰與華法林抗凝治療,對照組采用抗心衰治療,并進行隨訪,觀察并記錄兩組患者的終點事件及不良反應發(fā)生情況。結果 隨訪情況,實驗組84例,有1例因心衰合并肺部感染死亡、3例失訪;對照組84例,1例因合并腫瘤退出本研究、4例失訪;主要終點事件(腦梗死),實驗組發(fā)生1例,對照組發(fā)生7例,實驗組較對照組降低85.89%(1.25% vs 8.86%,P=0.037,OR=0.14,95%CI為0.101~0.197 1);聯合終點事件17例,其中實驗組4例,對照組13例,因此實驗組較對照組危險率降低69.62%(5.00% vs 16.46%,P=0.034,OR=0.30,95%CI為0.257~0.341),兩組聯合終點發(fā)生率經Logrank檢驗有顯著性差異(P<0.05);兩組研究對象均無嚴重出血事件,實驗組出現7例輕微出血事件。結論 抗凝治療可明顯降低心肌致密不全患者體循環(huán)栓塞的發(fā)生率,且出血并發(fā)癥發(fā)生率較低、程度較輕,可為心肌致密化不全患者應用華法林進行抗凝治療提供參考。
心肌致密化不全;體循環(huán)栓塞
心肌致密化不全(NVM)是由于心室肌致密化過程受限制而形成的先天性心室肌發(fā)育不全的罕見的心臟疾病,臨床表現主要以心力衰竭、心律失常及體循環(huán)栓塞為主要特征〔1〕。目前國內外關于NVM的病因、發(fā)病機制、診斷的研究較多〔2~4〕,多數的研究者認為心臟移植是NVM的唯一根治性療法〔5〕,但絕大多數NVM患者仍以保守治療為主。目前國內外研究中,關于NVM患者治療過程中是否需要長期預防性抗凝治療存在爭議。觀察抗凝治療對NVM患者體循環(huán)栓塞發(fā)生情況的影響。
1.1 研究對象 選取2013年1月至2014年6月在重慶三峽中心醫(yī)院老年科、心內科病房及門診經彩色多普勒超聲心動圖確診的NVM患者168例,主要表現為心悸、氣促、勞力性呼吸困難、胸痛、黑矇、暈厥等癥狀。將研究對象隨機分為實驗組和對照組,實驗組84例,男47例、女37例,年齡18~64〔平均(42.3±13.8)〕歲,紐約心臟病學會(NYHA)心功能Ⅱ級48例,Ⅲ級36例;對照組84例,男46例,女38例,年齡18~65〔平均(42.7±14.1)〕歲,NYHAⅠ級Ⅱ級50例,Ⅲ級34例。兩組研究對象性別、年齡、NYHA分級均無統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。
納入標準:年齡≥18歲并經彩色多普勒超聲心動圖確診;心功能分級為NYHAⅡ級、Ⅲ級;研究方案經醫(yī)院倫理委員會批準;入選研究對象簽署知情同意書并配合臨床隨訪觀察。
排除標準:合并心房顫動患者;合并其他嚴重疾病,預期生存期<2年者;急性心?;颊撸皇湛s壓/舒張壓≥180/100 mmHg患者,但血壓控制后可入選;0.5年內有腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者;既往有體循環(huán)栓塞史患者;彩超已發(fā)現左室附壁血栓者;合并嚴重肝臟腎臟疾病,肝腎功能不全患者;本年內出現顱內、上消化道出血患者;合并血小板缺乏癥患者,血小板<100×109/L;妊娠或哺乳期患者及月經過多者;患有其他栓塞性疾病,需服用華法林抗凝患者;需服用試驗藥物以外的抗血小板、抗凝藥物及溶栓藥物的患者;確診或可疑的血液系統(tǒng)疾病患者(排除輕、中度貧血);對華法林過敏者。
1.2 超聲診斷標準 采用Jenni等提出的診斷標準〔6〕:心腔內多發(fā)、過度隆起的脊小梁和深陷其中的隱窩,并形成網狀結構;受累室壁外層的致密心肌明顯變薄,并呈中低回聲,局部地運動狀態(tài),而內層強回聲的非致密化心肌疏松增厚,脊小梁組織豐富,非致密化心肌層/致密化心肌層厚度≥2.0;彩色多普勒超聲可測及隱窩間陷之間有低速血流與心腔相通,不予冠狀動脈循環(huán)相通;主要病變區(qū)域位于心尖、側壁、下壁,不合并其他心臟畸形。
1.3 研究方法 藥物治療:實驗組采用抗心衰及華法林藥物治療,用藥前先測定國際標準化比值(INR),初始劑量為2.5 mg/d,并根據INR調整華法林劑量,使INR穩(wěn)定在2.0~3.0,并在INR穩(wěn)定后每月測定1次INR值。對照組采用抗心衰及安慰劑治療,本組不進行INR監(jiān)測。
隨訪:研究對象每月進行隨訪一次,隨訪時間為2年或研究對象出現終點事件。隨訪內容包括對病史、常規(guī)心血管系統(tǒng)檢查、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、凝血情況的實驗室檢查等常規(guī)隨訪及終點事件、副作用。有心內科及神經內科醫(yī)生對本次隨訪的終點事件進行評價。
1.4 療效評價及安全性評價指標 療效評價指標:主要終點事件:缺血性腦梗死或因患者體循環(huán)梗死引起的死亡;次要終點事件:肢體、肺、脾、腸系膜動脈、腎等梗死,必須經血管超聲、血管造影、手術或活檢等證實。本次研究的聯合終點事件包括主要終點事件和次要終點事件。
安全性指標評價:主要為出血,包括消化道出血、皮膚黏膜出血、腎臟出血等。根據出血程度分為嚴重出血和輕微出血:嚴重出血,為威脅生命或可能威脅生命的出血,需要進行輸血或手術進行治療;輕微出血包括明顯的或隱匿性的消化道出血、鼻出血、咯血、血尿、皮下淤血等。
1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件,定量資料組間比較采用t檢驗;定性資料組間比較采用χ2檢驗,終點事件的時間隊列分析則為Kaplan-Meier乘積限法,兩組間終點事件發(fā)生率比較為Logrank檢驗。
2.1 一般情況 隨訪情況:NUM患者168例,其中實驗組84例,有1例因心衰合并肺部感染死亡、3例失訪;對照組84例,1例因合并腫瘤退出本研究、4例失訪。
實驗組患者男44例、女36例,年齡(41.7±14.6)歲;對照組患者男43例,女36例,年齡(42.3±13.7)歲。兩組患者年齡、性別等方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。
2.2 治療前后相關指標變化 血常規(guī):治療前,實驗組2例研究對象中性粒細胞升高,1例研究對象初選血小板降低,其余均正常;對照組1例出現中性粒細胞升高,1例淋巴細胞升高,其余均正常。治療后,實驗組1例研究對象中性粒細胞升高,1例出現血小板降低。對照組,1例中性粒細胞升高,1例血小板降低,其與研究對象均正常。
肝腎功能:治療前,實驗組1例出現堿性磷酸酶(ALT)升高,其余肝腎功能均正常;對照組,肝腎功能均正常;治療后,實驗組2例研究對象ALT升高,1例患者總膽固醇升高,1例患者間接膽固醇升高。對照組,治療后1里出現ALT升高,1例直接膽紅素輕微升高,其余研究對象均正常。
心電圖:所有研究對象均進行普通12導聯心電圖檢查,治療前,實驗組7例出現ST-T波改變,3例出現室上性心動過速,2例出現室早;治療后3例出現ST-T波改變,1例頻發(fā)室早并伴有偶發(fā)房早,1例出現心室內傳導阻滯。對照組,6例出現ST-T波改變,2例出現室上性心動過速,2例出現左束支傳導阻滯,1例出現短陣室速,;治療后,4例出現ST-T波改變,3例出現室上性心動過速,1例出現左束支傳導阻滯。
2.3 出血事件 兩組研究對象均無嚴重出血。實驗組出現7例輕微出血事件(4例皮膚下淤血、2例鼻出血、1例血尿),對照組無出血事件。實驗組發(fā)生輕微出血的7例研究對象INR值均低于3.0,分別為2.74、2.68、2.05、2.48、2.17、2.69、2.33。
2.4 危險率分析 159例研究對象隨訪時間為2~24個月,隨訪時間中位數為18個月。共發(fā)生聯合終點事件17例,其中實驗組4例,對照組13例,因此實驗組較對照組危險率降低69.62%(5.00% vs 16.46%,P=0.034,OR=0.30,95%CI為0.257~0.341)。其中,主要終點事件(腦梗死),實驗組發(fā)生1例,對照組發(fā)生7例,實驗組較對照組降低85.89%(1.25% vs 8.86%,P=0.037,OR=0.14,95%CI為0.101~0.197 1);次要終點事件,實驗組肺梗死1例,下肢靜脈栓塞2例;對照組肺栓塞2例,下肢靜脈栓塞2例,脾栓塞1例,腸系膜栓塞1例,兩組發(fā)生率差別無統(tǒng)計學意義。見表1。
表1 不同療效終點的危險性分析〔n(%)〕
2.5 終點結局分析——Kaplan-Meier分析 以聯合終點事件(主要+次要終點事件:腦梗死+其他部位梗死)為不良結局,隨訪獲得資料見表2;按生存率估計的乘積限法(Kaplan-Meier method)繪制兩組聯合終點事件發(fā)生率曲線,如圖1。經Logrank檢驗,兩組的發(fā)生率有顯著差異(P<0.05)。
表2 兩組聯合終點發(fā)生率比較〔n(%)〕
圖1 兩組聯合終點事件發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線
NVM是胚胎發(fā)育過程中心肌致密化過程停滯的結果〔7〕,目前國內外文獻中已報到較多NVM患者,其臨床表現各異,主要臨床表現為心力衰竭、心律失常和血栓栓塞,部分患者也可終生無任何癥狀。患者的臨床癥狀主要取決于NVM心肌受累的范圍,心肌受累范圍越廣泛,發(fā)生心衰年齡越小,心衰程度越嚴重,原因可能是多個粗大的肌小梁及小梁間隙導致心肌供血不足,使心內膜下心肌缺血、纖維化,導致心臟收縮功能障礙,同時突起的肌小梁也可引起舒張功能異常及灌注受限〔8〕。NVM也可出現各種心律失常,本研究發(fā)現研究對象出現ST-T波改變、房室傳導阻滯、期前收縮、心動過速等心律失常,原因可能在于肌小梁呈不規(guī)則分枝狀連接導致電傳導延遲而誘發(fā)〔9〕。由于左室小梁隱窩內血液流速緩慢,加之心肌收縮乏力,很容易形成附壁血栓,附壁血栓脫落則可導致體循環(huán)栓塞,若合并房顫嗎,栓塞風險則更大〔10〕。
目前對于NVM的治療并無特異性療法,主要是抗心衰及心律失常的治療;但對于是否進行抗凝治療存在很大爭議。國內外一些回顧性研究對華法林抗凝治療預防NVM患者體循環(huán)栓塞發(fā)病率的影響的觀點不一,有研究表明約1/3的NVM患者發(fā)生體循環(huán)栓塞,因此認為不論心室腔內是否發(fā)現有附壁血栓,都應進行長期預防性抗凝治療〔11〕;但也有研究認為NVM本身并不增加血栓栓塞的風險,而并發(fā)房顫與左心室附壁血栓形成時才會使栓塞風險增加,且抗凝治療也容易導致出血不良事件的發(fā)生〔12〕。本研究結果證實,華法林明顯降低NVM患者缺血性腦梗的發(fā)生率,同時并未出現嚴重出血事件,這與國外大規(guī)模的試驗研究相似〔12,13〕,甚至更優(yōu)。本研究通過監(jiān)測
NVM患者的INR,嚴格調整華法林的用量,將INR嚴格控制在2.0~3.0,以預防不良出血事件的發(fā)生。華法林導致出血事件發(fā)生的原因較復雜,可能與華法林敏感、是否規(guī)律服藥及監(jiān)測、合并疾病及合并用藥等有關,但主要與抗凝強度有關。
綜上所述,通過對NVM患者體循環(huán)栓塞發(fā)生率進行前瞻性隊列研究,在NVM治療過程中長期預防性應用調整劑量的華法林(INR 2.0~3.0)能有效降低體循環(huán)栓塞的終點事件,因此為NVM的規(guī)范化治療提供相應的臨床資料。
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〔2015-11-19修回〕
(編輯 袁左鳴)
重慶市萬州區(qū)科技計劃項目(No.201403027)
幸奠霞(1982-),女,主治醫(yī)師,主要從事老年心血管疾病臨床研究。
R54
A
1005-9202(2016)21-5281-03;
10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.030