廖理超 胡 白 趙政龍 張思平 蔣法興

重癥藥疹73例臨床分析

廖理超 胡 白 趙政龍 張思平 蔣法興

目的: 分析重癥藥疹的致敏藥物及臨床特點。方法: 回顧性分析我科的73例重癥藥疹患者的臨床資料。結果: 73例重癥藥疹中66例(90.41%)可確定致敏藥物，其中抗癲癇藥24例(32.88%)、抗痛風藥18例(24.66%)、抗菌藥12例(16.44%)和解熱鎮(zhèn)痛藥7例(9.59%)，占所有致敏藥物的83.57%；單一致敏藥物中，卡馬西平(12.33%)和別嘌醇(24.66%)導致的重癥藥疹最為多見；重癥多形紅斑型藥疹29例(39.73%)；糖皮質激素治療重癥藥疹的總有效率為93.15%。結論: 重癥藥疹最常見的致敏藥物為抗癲癇藥、抗痛風藥、抗菌藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，重癥多形紅斑型最常見，治療首選糖皮質激素。

重癥藥疹； 致敏藥物

藥疹是指藥物通過口服、吸入、注射等途徑進入人體，引起皮膚黏膜的炎癥性反應。重癥藥疹是藥疹的嚴重類型，包括剝脫性皮炎型藥疹(exfoliative dermatitis，ED)、重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹(toxic epidermal necrolysis，TEN)、藥物超敏反應綜合征

(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)四種類型。由于重癥藥疹起病快，進展迅速，癥狀嚴重，常伴有內臟損害，全身中毒癥狀明顯，死亡率高，需要臨床醫(yī)生高度重視，積極搶救治療，挽救患者生命?，F(xiàn)對我科2010年1月至2015年12月收治的73例重癥藥疹進行回顧性分析，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對我科2010年1月至2015年12月收治的73例重癥藥疹患者的臨床資料進行回顧性分析。

1.2 診斷標準及分型 依據(jù)患者病史及臨床表現(xiàn)進行，參照《中國臨床皮膚病學》[1]。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對相關資料進行分析。

2 結果

2.1 一般情況 2010-2015年間重癥藥疹73例，男45例，女28例，年齡2～87歲，平均(48±20.42)歲，其中18歲以下5例(6.85%)，18～60歲 47例(64.38%)，60歲以上21例(28.77%)，見表1。73例重癥藥疹中，ED 16例(21.92%)，SJS 29例(39.73%)，TEN 10例 (13.69%)，DIHS 18例(24.66%)，見表2。

2.2 致敏藥物 73例重癥藥疹中，66例(90.41%)可確定致敏藥物。引起重癥藥疹的前四類致敏藥物為抗癲癇藥24例(32.88%)、抗痛風藥18例(24.66%)、抗菌藥12例(16.44%)和解熱鎮(zhèn)痛藥7例(9.59%)，占所有致敏藥物的83.57%，而其中的抗癲癇藥物卡馬西平和抗痛風藥物別嘌呤醇所導致的重癥藥疹最常見，分別為9例(12.33%)和18例(24.66%)。73例重癥藥疹中，皮損發(fā)生前同時服用兩種藥物的有5例(6.85%)，同時服用三種以上藥物的有 4例(5.48%)，不能明確致敏藥物的有7例(9.59%)。致敏藥物及其引起的重癥藥疹的類型見表3。

2.3 潛伏期 潛伏期1～60天，平均(21.31±14.04)天，其中ED(29.46±15.29)天，SJS(18.29±13.15)天，TEN(12.4±5.13)天，DHIS(22.87±13.88)天。引起重癥藥疹的前四類致敏藥物的潛伏期分別為抗癲癇藥(20.7±12.06)天、抗痛風藥(26.56±15.76)天、抗菌藥(14.7±17.26)天和解熱鎮(zhèn)痛藥(21.67±8.16)天。

2.4 臨床表現(xiàn) 73例重癥藥疹患者的皮損表現(xiàn)及分型均符合文獻記載[1]。常見伴隨癥狀中，發(fā)熱、黏膜受累、淺表淋巴結腫大、血白細胞升高、肝功能損害、低蛋白血癥和電解質紊亂多見，其中ED多出現(xiàn)肝功能損害、低蛋白血癥及電解質紊亂，SJS多出現(xiàn)發(fā)熱、黏膜受累、血白細胞升高、肝功能損害、低蛋白血癥及電解質紊亂，TEN多出現(xiàn)發(fā)熱、黏膜受累、肝功能損害、低蛋白血癥、電解質紊亂及皮膚創(chuàng)面繼發(fā)感染，DIHS多出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結腫大、血白細胞升高、肝功能損害、低蛋白血癥及電解質紊亂。常見伴隨癥狀見表4。

表1 不同年齡段重癥藥疹的分布 例

表2 不同類型重癥藥疹的分布 例

表3 致敏藥物及其引起的重癥藥疹的類型 例

2.5 治療及轉歸 73例重癥藥疹患者入院后均立即停用可疑致敏藥物，并應用糖皮質激素治療，其中59例選用甲基潑尼龍靜脈用藥，9例選用地塞米松靜脈用藥，5例開始選用地塞米松，癥狀控制不佳后改用甲潑尼龍靜脈用藥。糖皮質激素起始劑量為甲潑尼龍0.8～2 mg/(kg·d)或等效地塞米松應用，3例SJS、3例TEN和1例DIHS患者因癥狀嚴重，常規(guī)劑量糖皮質激素不能控制皮損，采用大劑量糖皮質激素沖擊治療，每日最高劑量為甲潑尼龍300～500 mg，連用1～3天，根據(jù)皮損控制情況決定使用天數(shù)，再逐漸減少劑量至起始劑量維持，直至皮損完全控制后再逐漸減量。1例ED、3例SJS、4例TEN和1例DIHS共9例患者聯(lián)合應用靜脈注射用人血丙種球蛋白治療，劑量為400 mg/(kg·d)連用3～5天，總劑量1.5～2 g/kg。對有伴隨癥狀的患者，相應給予保肝降酶、糾正低蛋白血癥、糾正電解質紊亂、抗感染及對癥支持治療，同時積極加強皮膚黏膜的護理，促進創(chuàng)面修復。除2例SJS、2例TEN和1例DIHS患者因對療效不滿意而自動出院外，其余68例患者均治愈或好轉出院，無死亡病例，總有效率為93.15%。

表4 常見伴隨癥狀及百分比 例

3 討論

重癥藥疹是嚴重的藥物不良反應，癥狀重，并發(fā)癥多，常危及患者生命。

本組資料顯示，重癥藥疹的發(fā)病年齡以中青年患者居多，18～60歲年齡段共47例(64.38%)，類型以SJS最多，共29例(39.73%)，潛伏期1～60天，平均(21.31±14.04)天?？拱d癇藥(20.7±12.06)天、抗痛風藥(26.56±15.76)天和解熱鎮(zhèn)痛藥(21.67±8.16)天的潛伏期相對較長。

本組資料顯示，導致重癥藥疹的最常見致敏藥物為抗癲癇藥、抗痛風藥、抗菌藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，與國內外文獻報道基本一致[2-5]，抗菌藥物類以青霉素、頭孢菌素類和喹諾酮類藥物居多，抗痛風藥物均為別嘌醇。單一致敏藥物中，卡馬西平(12.33%)和別嘌醇(24.66%)導致的重癥藥疹最為多見。有學者研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平和別嘌醇引起的重癥藥疹具有基因易感性，HLA-A?3101[6]、HLA-B?1502[7]及HLA-B?5801[8]與其相關，因此，臨床醫(yī)生在應用這兩種藥物治療相關疾病之前，如能對患者進行相關基因測定，陽性患者避免使用這兩種藥物，則可有效降低這兩種藥物所引起的重癥藥疹的發(fā)生率。需要指出的是，本組資料還顯示，中藥引起的重癥藥疹占有一定比例(6.85%)，因此臨床醫(yī)生在使用中藥治療相關疾病時，也需慎重，高危人群應盡量避免使用。

重癥藥疹治療上往往采用早期足量應用糖皮質激素、合理應用靜脈注射用人血丙種球蛋白、積極治療并發(fā)癥等綜合性療法[9]，本組73例患者均首選糖皮質激素治療，癥狀嚴重者則予以大劑量糖皮質激素沖擊治療，相對于傳統(tǒng)沖擊療法采用甲潑尼龍500～1000mg/d應用，我們采用甲潑尼龍300～500 mg的日最高劑量沖擊治療，可有效降低糖皮質激素副作用，療效滿意。對于部分癥狀特別嚴重的患者，則聯(lián)合靜脈注射用人血丙種球蛋白治療，靜脈注射用人血丙種球蛋白通過獨特型網(wǎng)絡抑制自身抗體的產(chǎn)生，并結合活化的補體，阻止其與靶細胞結合，從而避免組織損傷和破壞，同時可提高病人對感染的抵抗力[10]，盡快控制癥狀，縮短病程，但因費用昂貴而限制了臨床應用，我們聯(lián)合應用靜脈注射用人血丙種球蛋白的患者例數(shù)偏少，其確切療效尚需在今后的臨床工作中進一步觀察。重癥藥疹患者除典型皮損表現(xiàn)外，常常出現(xiàn)嚴重的伴隨癥狀，發(fā)熱、黏膜受累、肝功能損害、低蛋白血癥和電解質紊亂最為多見，幾乎所有SJS及TEN患者均出現(xiàn)黏膜受累，因此，積極治療并發(fā)癥及皮膚黏膜的護理也十分重要。國內外文獻資料表明，TEN在重癥藥疹中病死率最高，病情最為兇險，國外文獻報道 SJS和 TEN的死亡率分別高達 9%和26.7%[11]，國內申卉報道TEN的死亡率為4.55%[12]，而我們的資料未出現(xiàn)死亡病例，這可能與我們近年來重視重癥藥疹的診治，及時足量使用糖皮質激素、對于特別的嚴重病例及時聯(lián)合應用靜脈注射用人血丙種球蛋白、注重并發(fā)癥的防治以及優(yōu)質高效的護理有關。

綜上所述，臨床醫(yī)生在診治疾病的過程中，應注重詢問病史尤其是藥物過敏史，避免濫用藥物，及時發(fā)現(xiàn)可能的藥物不良反應并采取正確的治療措施，需要選用卡馬西平和別嘌呤醇治療相關疾病時更應慎重，有條件時應進行相關基因型測定，高危人群則避免使用這兩種藥物。對于出現(xiàn)普通類型藥疹的病例，要警惕其向重癥藥疹演變的可能。治療上及時足量使用糖皮質激素是重癥藥疹治療成功的關鍵因素，癥狀控制不佳時要及時采用大劑量糖皮質激素沖擊治療，同時合理選用靜脈注射用人血丙種球蛋白，積極治療并發(fā)癥，加強皮膚黏膜護理，提高治療成功率。

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(收稿:2016-04-21)

·臨床研究·

The clinical analysis of 73 caseswith severe drug eruption

LIAO Lichao，HU Bai，ZHAO Zhenglong，ZHANG Siping，JIANGFaxing. Department ofDermatology，Anhui Provincial Hospital，Hefei230001，China Corresponding author:LIAO Lichao，E-mail:llc1309@163.com

Objective:To determine the sensitizing drugs to characterize and clinical features of severe drug eruption.M ethods:The clinical data of the patients with severe drug eruptions in our departmentwere analyzed retrospectively.Results:Out of 73 patients，the sensitizing drugs in 66 patients were determined (90.41%)，including antiepileptics in 24 patients(32.88%)，anti-goutdrugs in 18(24.66%)，antimicrobial in 12(16.44%)and antipyretic drugs in 7(9.59%).accounting for 83.57%of all the sensitizing drugs.Carbamazepine(12.33%)and allopurinol(24.66%)were themost common drugs in single sensitizing drugs. Twenty-nine patientsmanifested as Stevens-Johnson syndrome，accounting for39.73%of all the patients.The effective rate of glucocorticoid treatmentwas 93.15%.Conclusion:Themost sensitizing drugs are antiepileptics，anti-gout，antimicrobial and antipyretic drugs.Stevens-Johnson syndrome is themost type of severe drug eruption.Glucocorticoid should be used as the first choice in the treatment of severe drug eruptions.

severe drug eruption；sensitizing drug

安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院皮膚科，安徽合肥，230001

廖理超，E-mail:llc1309@163.com