蘇冷高娃，陳 書，張耀丹，楊坤寶，白穎慧，魯碧楠，龐宗然

（中央民族大學(xué)，中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)國家民委-教育部共建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081）

·實(shí)驗(yàn)研究·

苦瓜-人參預(yù)防給藥對高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠胰島素抵抗的影響*

蘇冷高娃，陳 書，張耀丹，楊坤寶，白穎慧，魯碧楠，龐宗然

（中央民族大學(xué)，中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)國家民委-教育部共建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081）

［目的］考察苦瓜、人參、苦瓜-人參預(yù)防給藥對高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠糖脂代謝及胰島素抵抗的影響，為“一補(bǔ)一泄、一寒一熱”苦瓜-人參對藥改善肥胖、胰島素抵抗，預(yù)防2型糖尿病提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)。［方法］采用高脂飼料喂養(yǎng)法誘導(dǎo)肥胖胰島素抵抗小鼠模型，并給予苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥分別進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，以二甲雙胍作為陽性對照。給藥干預(yù)16周后，測攝食量、體質(zhì)量、脂肪指數(shù)、空腹血糖（FPG）、空腹血清胰島素（FINS）、血脂水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)，評價(jià)胰島素抵抗與分泌水平，口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)考察血糖調(diào)節(jié)能力。蘇木精-伊紅（HE）染色觀察睪周脂肪細(xì)胞形態(tài)。［結(jié)果］高脂飼料誘導(dǎo)小鼠的體質(zhì)量、皮下脂肪指數(shù)、FPG、FINS水平明顯升高，并發(fā)生明顯胰島素抵抗，而人參可以顯著改善胰島素抵抗，苦瓜可明顯降低FPG、體質(zhì)量和皮下脂肪含量，苦瓜-人參對藥則可明顯降低FINS及皮下脂肪含量，并且各給藥干預(yù)組在不同程度上改善了肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞形態(tài)。［結(jié)論］人參能明顯改善肥胖小鼠胰島素抵抗，苦瓜可以有效減輕其FPG及體質(zhì)量，苦瓜-人參對藥降低FINS更有優(yōu)勢。

苦瓜；人參；苦瓜-人參對藥；胰島素抵抗；胰島素敏感性；高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠

隨著人們生活方式與飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖發(fā)病率明顯增多，由此引發(fā)了糖尿?。―M）等代謝性疾病，嚴(yán)重危害人類健康，已成為全球性的健康問題。胰島素抵抗（IR）是肥胖與2型糖尿病（T2DM）發(fā)生過程中共同的病理生理機(jī)制，也是一項(xiàng)評判肥胖是否向T2DM發(fā)展的指標(biāo)［1］。因此，改善肥胖及IR成為防治T2DM的關(guān)鍵所在?？喙?、人參作為傳統(tǒng)中藥其單味藥或復(fù)方常被用來干預(yù)和治療T2DM，有研究顯示苦瓜、人參可改善胰島素抵抗［2-5］，但臨床上很少單獨(dú)使用苦瓜、人參治療IR，并且苦瓜、人參改善IR的有效性和安全性的系統(tǒng)性評價(jià)也鮮見報(bào)道。因此，本研究采用高脂誘導(dǎo)肥胖IR小鼠模型，探討苦瓜、人參及苦瓜-人參對藥預(yù)防給藥對肥胖IR的影響。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 C57BL/6J小鼠60只，SPF級，雄性，

6 周齡，空腹體質(zhì)量（20±1）g，北京華阜康生物科技股份有限公司提供，許可證號：SCXK（京）2014-0004。所有實(shí)驗(yàn)小鼠均于12h/12h光暗周期下，自由攝取食物和水。

1.2 主要藥品及試劑 人參，吉林產(chǎn)地，購自北京三和藥業(yè)有限公司；鮮苦瓜，北京房山區(qū)，購自北京市天福園種植中心；鹽酸二甲雙胍片，規(guī)格0.25 g，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司；葡萄糖注射液，規(guī)格20 mL∶10 g，湖南科倫制藥有限公司；甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、葡萄糖（GLU）試劑，中生北控生物制劑科技股份有限公司；小鼠胰島素酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測試劑盒，冬歌生物技術(shù)有限公司；Research Diets Inc公司DIO（dietinducedobesity）系列飼料，高脂飼料（HFD）為45kcal%嚙齒類D12451，低脂飼料（LFD）10kcal% D12450H，HFD及其對照LFD供能比例見表1。

表1 DIO飼料配方Tab.1 Formula of open source DIO series diets

1.3 主要儀器 血糖試紙、血糖儀（強(qiáng)生穩(wěn)豪型），強(qiáng)生（中國）醫(yī)療器材有限公司；電子天平，YP2002N，上海菁海儀器有限公司；日立7020全自動(dòng)生化分析儀，日立（中國）有限公司；多功能酶標(biāo)儀，Synergy系列，美國伯騰儀器有限公司；熒光倒置顯微鏡，奧林巴斯（中國）有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，RE-52A，上海亞榮生化儀器廠。

2 方法

2.1 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥制備方法 苦瓜：全苦瓜洗凈去籽稱質(zhì)量，切片后放入榨汁機(jī)，取其液體冷藏保存；人參：粗碎成5 mm左右顆粒，加適量去離子水浸泡過夜，加10倍水冷凝回流提取兩次，時(shí)間為1.5 h、1 h，過濾后收集提取液，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮后4℃保存?zhèn)溆??？喙?人參：取苦瓜、人參濃縮液體，按人參：苦瓜=1∶10比例配置。

2.2 動(dòng)物分組及給藥方法 以普通維持飼料適應(yīng)性飼養(yǎng)5 d后，將60只C57BL/6J小鼠（SPF級）按隨機(jī)數(shù)字表法分6組：空白對照組、模型組（HF組）、HF+苦瓜組、HF+人參組、HF+苦瓜-人參對藥組、HF+二甲雙胍組，每組10只。空白對照組飼以LFD，HF及各給藥干預(yù)組飼以HFD，苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥、二甲雙胍給藥量分別為1.3 g/mL、0.13 g/mL、1.43 g/mL、0.25 g/kg，以上給藥量均按體表面積折算小鼠每日給藥量，空白對照、HF組對照溶劑為蒸餾水，給藥體積按每周空腹體質(zhì)量計(jì)算，灌胃給藥，干預(yù)時(shí)間16周。

2.3 動(dòng)態(tài)監(jiān)測攝食量及空腹體質(zhì)量 每日測攝食量并記錄，每周測空腹體質(zhì)量，禁食時(shí)間為12 h。

2.4 口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT） 每隔4周，末次給藥后，小鼠禁食不禁水12 h，稱質(zhì)量計(jì)算灌胃劑量（按2 g/kg給予25%的葡萄糖溶液），于空腹及糖負(fù)荷后15、30、60、90、120 min剪尾法取血，以強(qiáng)生血糖儀測定血糖值。

2.5 小鼠血清空腹血糖（FPG）、空腹血清胰島素（FINS）及血脂水平測定 全自動(dòng)生化儀檢測各組小鼠血清FPG、TG、HDL、LDL的水平。ELISA方法測定血清中FINS的水平。

2.6 IR評價(jià)指標(biāo) 穩(wěn)態(tài)模式評估法（HOMA-IR）評價(jià)IR水平，計(jì)算法為FPG（mmoL）×FINS（mIU/L）/ 22.5；胰島素敏感指數(shù)（ISI）為胰島素敏感性評價(jià)指標(biāo)，ISI=ln［1/（FPG×FINS）］。

2.7 取材并計(jì)算內(nèi)臟脂肪指數(shù) 干預(yù)16周，末次給藥后禁食12 h眶靜脈取血，室溫靜置2 h，3500 r/min離心12 min后取血清。處死后剖開腹腔，分離內(nèi)臟脂肪（雙側(cè)腎周脂肪、睪周脂肪）及皮下脂肪，分別稱量記錄其濕重，計(jì)算內(nèi)臟脂肪指數(shù)（內(nèi)臟脂肪重量/小鼠空腹體質(zhì)量×100）、皮下脂肪指數(shù)（皮下脂肪重量/小鼠空腹體質(zhì)量×100）。以4%多聚甲醛固定睪周脂肪組織，以備后續(xù)檢測。

2.8 小鼠脂肪細(xì)胞形態(tài)觀察 蘇木精-伊紅（HE）染色觀察小鼠睪周脂肪細(xì)胞形態(tài)。

2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS20.0軟件分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對小鼠攝食量的影響 各組攝食量隨飼養(yǎng)時(shí)間均逐漸減少，周平均攝食量空白對照組＞HF+苦瓜組＞HF+二甲雙胍組＞HF+苦瓜-人參對藥組＞HF+人參組＞HF組。見圖1。

圖1 各組小鼠單位體質(zhì)量攝食量的影響Fig.1 Effects of drug intervention on the unit weight of food intake in mice of each group

3.2 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對小鼠空腹體質(zhì)量、脂肪指數(shù)的影響 各組體質(zhì)量增長比（與初始體質(zhì)量比）見表2，與空白對照組體質(zhì)量增長18%比較HF組體質(zhì)量增長32%，同時(shí)各給藥干預(yù)組除HF+苦瓜組外體質(zhì)量均增長20%以上。各組小鼠體質(zhì)量及脂肪指數(shù)變化如圖2、3所示，與空白對照組比較，HF組體質(zhì)量及皮下脂肪指數(shù)明顯升高（P＜0.01，P＜0.001）。與HF組比較，HF+苦瓜組體質(zhì)量及皮下脂肪指數(shù)均減少（P＜0.05，P＜0.01），而HF+苦瓜-人參對藥組僅皮下脂肪指數(shù)明顯減少（P＜0.001）。各組內(nèi)臟脂肪指數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 初始體質(zhì)量與HFD 16周后體質(zhì)量對比Tab.2 Initial and HFD intervention after 16 weeks body weight in mice

圖2 各組小鼠空腹體質(zhì)量Fig.2 Body weight in mice with empty stomach of each group

圖3 各組小鼠內(nèi)臟、皮下脂肪指數(shù)（±s）Fig.3 Fat index of viscera and subcutaneous fat in mice of each group（±s）

3.3 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對小鼠糖脂代謝水平的影響 如圖4所示，與空白對照組相比，HF組血清中FPG水平顯著升高（P＜0.05）。與HF組相比，HF+人參組FPG水平明顯降低（P＜0.001）。組間血清HDL、LDL水平有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖4 各組小鼠血清中糖脂水平（±s）Fig.4 Blood-glucose and lipid levels of serum in mice of each group（±s）

3.4 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對小鼠FINS水平的影響 如圖5所示，與空白對照組相比，HF組血清FINS水平均顯著升高（P＜0.001），與HF組相比，HF+苦瓜-人參對藥組、HF+二甲雙胍組FINS水平均顯著降低（P＜0.01）。

圖5 各組小鼠FINS水平（±s）Fig.5 FINS levels in mice of each graup（±s）

3.5 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對小鼠葡萄糖耐量的影響 OGTT考察各組糖耐量受損（IGT）情況，血糖隨時(shí)間變化曲線如圖6上所示，計(jì)算曲線下面積（圖6下）：HF組＞空白對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HF+人參組＜HF組（P＜0.001）。

3.6 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對小鼠IR及胰島素敏感性的影響 與空白對照組比較，HF組HOMA-IR水平明顯升高（P＜0.001），而與HF組比較，HF+人參組HOMA-IR水平明顯降低（P＜0.001），見圖7。HF組ISI低于空白對照組（P＜0.001），而HF+人參組較HF組ISI水平明顯升高（P＜0.001），見圖8。

3.7 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對各組小鼠生存率的影響 各組小鼠生存曲線如圖9所示，HF+人參、HF+二甲雙胍組存活率最高（100%），HF+苦瓜組出現(xiàn)死亡時(shí)間最早、死亡動(dòng)物數(shù)最多、生存率最低（60%）。

圖6 各組小鼠糖耐量（±s）Fig.6 Glucose tolerance in mice of each group（±s）

圖7 各組小鼠IR水平（±s）Fig.7 The level of insulin resistance in mice of each group（±s）

圖8 各組小鼠ISI（±s）Fig.8 ISI in mice of each group（±s）

圖9 各組小鼠高脂飲食誘導(dǎo)16周后生存率Fig.9 16 weeks survival ratio of HF diets in mice of each group

3.8 苦瓜、人參、苦瓜-人參對藥對小鼠睪周脂肪細(xì)胞形態(tài)的影響 如圖10所示，空白對照組（A）脂肪細(xì)胞大小相近，排列緊密。HF組（B）脂肪細(xì)胞體積增大，排列不規(guī)則且疏散，細(xì)胞間有新生脂肪細(xì)胞，可見炎細(xì)胞浸潤灶。HF+苦瓜組（C）脂肪細(xì)胞部分增大，排列緊實(shí)但不規(guī)則。HF+人參組（D）脂肪細(xì)胞大小不一，可見脂肪囊泡，擴(kuò)張血管處可見新生脂肪及炎癥細(xì)胞。HF+苦瓜-人參對藥組（E）胞內(nèi)脂質(zhì)減少，細(xì)胞膜皺縮，細(xì)胞間可見新生脂肪細(xì)胞。HF+二甲雙胍組（F）脂肪細(xì)胞體積增大，排列相對緊實(shí)，未見血管充血。

圖10 各組小鼠脂肪細(xì)胞形態(tài)（HE染色，×400）Fig.1 0 The form of adipocytes in mice of each group （HE staining，×400）

4 討論

近年肥胖及T2DM呈現(xiàn)出全球流行態(tài)勢，肥胖和糖尿病的共同發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗。有效控制肥胖、改善血脂紊亂，提高外周組織對胰島素的敏感性，可以從源頭上預(yù)防肥胖轉(zhuǎn)化為T2DM及其并發(fā)癥［6-8］。目前肥胖的臨床治療有生活方式的改變、藥物及減肥手術(shù)［9-11］等，生活方式的改變依從性低；藥物減肥因腹瀉、抽筋、增加心血管風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)而不能長期使用，因此許多非處方藥物已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）禁止［12］，且大部分藥物通常停止用藥后體質(zhì)量會恢復(fù)。減肥手術(shù)一般術(shù)后維持難度較大。因此探討能夠長期服用的藥食兩用中藥對維持體質(zhì)量、維護(hù)減肥效果，預(yù)防肥胖胰島素抵抗，并對延緩肥胖轉(zhuǎn)化T2DM的研究十分必要，其應(yīng)用前景廣泛。

苦瓜（Momordica charantia L.）是藥食兩用植物，性寒味苦，入心脾胃、清熱解暑、明目解毒之功效，果實(shí)可食用，富含皂苷、糖、苦瓜素、三萜類化合物等活性成分，具有降血糖、減肥、抗癌、抗病毒等功能特性［13-14］?？喙显谔悄虿∩系膽?yīng)用主要有降血糖、減肥、改善肥胖引起的胰島素抵抗作用［15-18］。人參（Panax ginseng C.A.Mey）是中藥上品，為大補(bǔ)元?dú)?、固脫生津的極品，用于神經(jīng)衰弱、糖尿病、心血管疾病及身體虛弱等病癥，現(xiàn)代藥理研究表明人參具有調(diào)節(jié)免疫力、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血糖等作用，其主要活性成分為多種皂苷類，在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面具有顯著效果［19-22］，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)最新研究成果提示，人參皂苷改善胰島素抵抗可能與AMPK通路、PI3K通路、JNK通路有關(guān)［23］。苦瓜、人參又是筆者前期研究成果菩達(dá)茶、菩人丹的主要成分，菩達(dá)茶（苦瓜、人參、綠茶）是前期實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)并上市的在調(diào)脂降糖方面療效確切的藥物［24-25］。苦瓜、人參是菩人丹的君藥與臣藥，菩人丹具有調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、降低胰島素抵抗的作用［26］。因此，本實(shí)驗(yàn)以苦瓜、人參為研究對象，考察其對肥胖胰島素抵抗小鼠糖脂代謝、胰島素敏感性及脂肪細(xì)胞形態(tài)的影響，進(jìn)而系統(tǒng)評價(jià)苦瓜、人參單獨(dú)使用與“一寒一熱，一補(bǔ)一瀉”配伍使用改善肥胖、胰島素抵抗的不同特點(diǎn)。

高脂飲食是導(dǎo)致胰島素抵抗、肥胖、T2DM的重要環(huán)境因素［27］。高脂誘導(dǎo)肥胖胰島素抵抗（DIO-IR）動(dòng)物模型對于探討中醫(yī)藥防治肥胖及T2DM等代謝性疾病的發(fā)生具有重要意義。本實(shí)驗(yàn)成功復(fù)制出了肥胖胰島素抵抗模型，與空白對照組比較，HF組小鼠表現(xiàn)出空腹體質(zhì)量、皮下脂肪、FPG、FINS水平均顯著升高，且HOMA-IR與ISI結(jié)果提示發(fā)生胰島素抵抗，而在給予HFD同時(shí)藥物干預(yù)的各組小鼠，以上特征的表現(xiàn)則不盡相同。OGTT、HOMA-IR 及ISI結(jié)果表明人參修復(fù)肥胖小鼠糖耐量損傷、改善胰島素抵抗效果最顯著?？喙显谛∈鬁p輕體質(zhì)量、降低FPG方面的作用有優(yōu)勢。而在降低高脂誘導(dǎo)小鼠體質(zhì)量及空腹胰島素方面苦瓜-人參對藥則更有優(yōu)勢，人參干預(yù)后小鼠體質(zhì)量增加33%，而苦瓜-人參對藥組體質(zhì)量僅增加21%，且皮下脂肪指數(shù)明顯降低，這可能與人參皂苷Rb1成脂作用［28］與苦瓜減少體內(nèi)脂肪作用［29］相互拮抗導(dǎo)致的結(jié)果，但具體作用機(jī)理有待進(jìn)一步研究，結(jié)果表明苦瓜-人參對藥配伍使用能夠改善因肥胖胰島素抵抗而形成的代償性胰島素增加［30］。從睪周脂肪細(xì)胞形態(tài)上看，3組藥物在不同程度上改善了肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞形態(tài)，苦瓜能夠改善脂肪細(xì)胞排列，人參對脂肪細(xì)胞增大改善作用顯著，苦瓜-人參對藥對減少胞內(nèi)脂質(zhì)有明顯作用。

苦瓜-人參對藥改善高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠胰島素抵抗的作用特點(diǎn)主要體現(xiàn)在預(yù)防體質(zhì)量及皮下脂肪含量的增加，降低空腹胰島素水平，雖然有一定療效但其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制尚不明確，除此之外苦瓜、人參配伍使用有否明顯的藥物相互作用，亦有待于進(jìn)一步探明。

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Effect of preventive administration of Momordica charantia-Panax ginseng herb on insulin resistance in high fat diet-induced obesity mice

SU Leng-gao-wa，CHEN Shu，ZHANG Yao-dan，YANG Kun-bao，BAI Ying-hui，LU Bi-nan，PANG Zong-ran
（Co-constructed Key Laboratory of Chinese Traditional Medicine by State Ethnic Affairs Commission and Ministry of Education of People's Republic of China，Minzu University of China，Beijing 100081，China）

［Objective］To investigate the effects of preventive administration of Momordica charantia，Panax ginseng and Momordica Charantia-Panax ginseng herb on glucolipid metabolism and insulin resistance in high-fat diet induced obesity mice，and providing experimental evidence for the herb couple improving obesity and insulin resistance，therefore prevent T2DM.［Methods］Using insulin resistance model of high fat induced obesity mice，and fed Momordica charantia，ginseng，the herb couple respectively，with metformin as positive control.The food intake and body weight were measured every week.After 16 weeks drug intervention，the fat index，fasting plasma glucose （FPG），fasting insulin （FINS）and blood lipid were investigated；the level of insulin resistance was estimated by homeostasis model assessment for insulin resistance（HOMA-IR）and insulin sensitivity index（ISI）；the level of regulating blood sugar was observed by oral glucose tolerance test（OGTT）；histopathological changes of the adipose tissue were observed by HE staining.［Results］Ginseng can significantly improve insulin resistance.Momordica charantia can obviously reduce the FPG，weight and subcutaneous fat.The herb couple can obviously reduce the FINS and subcutaneous fat.Above intervention groups improved fat cells' form of obese mice in different extent.［Conclusion］Ginseng can significantly improve insulin resistance in obesity mice，Momordica charantia can effectively reduce the FPG and weight，the herb couple have more advantages to reduce its FINS.

Momordica charantia；Panax ginseng；Momordica charantia-Panax ginseng herb couple；insulin resistance；insulin sensitivity；diet induced obesity mice

R285.5

A

1672-1519（2016）10-0604-06

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81273912）；國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81302946）；教育部“長江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”（IRT_13R63）；中央民族大學(xué)博士研究生自主科研項(xiàng)目（Z2014035）。

蘇冷高娃（1987-），女，博士研究生，主要從事2型糖尿病發(fā)病機(jī)制及其傳統(tǒng)醫(yī)藥干預(yù)研究。

龐宗然，E-mail：zrpang@163.com。

2016-05-17）（本文編輯：馬 英，高 杉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.10.08