黃 麗 余冰欣 袁 雪 趙 遠(yuǎn) 翟家彬 明 祺 趙林秀

1.河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2.中北大學(xué)化學(xué)工程系，山西 太原 030051

?

親水性凝膠膏劑的研究進(jìn)展

黃 麗1余冰欣1袁 雪2趙 遠(yuǎn)2翟家彬2明 祺2趙林秀2

1.河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2.中北大學(xué)化學(xué)工程系，山西 太原 030051

經(jīng)皮給藥可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)傷給藥，具有超越一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。近年來隨著高分子材料科學(xué)、皮膚科學(xué)以及中藥現(xiàn)代化的發(fā)展，使凝膠膏劑成為一種極具市場潛力的經(jīng)皮給藥制劑。文章從凝膠膏劑的基質(zhì)、制備工藝、藥物活性成分等方面對近年來凝膠膏劑的研究進(jìn)行綜述。

凝膠膏劑；巴布劑；基質(zhì)；制備工藝

凝膠膏劑(Gel-unguentum，原稱巴布劑，Cataplasma)是指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[1-2]，屬于經(jīng)皮給藥劑型。巴布劑最早源于日本的泥劑，于20世紀(jì)70年代研制成功并上市，80年代近入歐美市場，我國對巴布劑的研究始于20世紀(jì)80年代初[3-4]?！吨袊幍洹?000版中正式收載了巴布膏劑，并對其生產(chǎn)工藝與貯藏條件以及黏著力、賦形劑、膏體含量等作了明確的規(guī)定，2010版《中國藥典》將巴布劑更名為凝膠膏劑[5-6]。與傳統(tǒng)的貼劑相比，凝膠膏劑具有載藥量大、皮膚親和性好、刺激性小、剝離時(shí)無疼痛感和殘留，使用安全方便，生產(chǎn)中不使用有機(jī)溶劑等諸多優(yōu)點(diǎn)[7-8]。近年來，隨著各種新型、高性能藥用輔料的開發(fā)以及人們對皮膚科學(xué)的研究，極大的促進(jìn)經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)研究。凝膠膏劑被認(rèn)為是經(jīng)皮給藥體系發(fā)展的新方向，是一種極具市場潛力的新型制劑。筆者從凝膠膏劑的基質(zhì)、制備工藝、藥物活性成分等方面對凝膠膏劑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 凝膠膏劑的基質(zhì)

凝膠膏劑主要由三部分組成：支持層、背襯層和膏體層。膏體層是凝膠膏劑的基質(zhì)，是藥物的儲庫，對含水量、生物利用度及透氣性等因素起主導(dǎo)作用，直接決定著凝膠膏劑質(zhì)量的優(yōu)劣。凝膠膏劑一般采用親水性高分子材料作為骨架材料，加入交聯(lián)劑、保濕劑、填充劑和透皮促滲劑等形成具有一定粘性的假塑性流體。常見的凝膠膏劑基質(zhì)見表1。

表1 凝膠膏劑(巴布劑)常用基質(zhì)

近年來高性能親水性凝膠材料聚丙烯酸鈉、卡波姆、聚乙烯醇、蛋白質(zhì)凝膠等的快速發(fā)展及應(yīng)用，解決了長期困擾明膠型凝膠膏劑的內(nèi)聚力不強(qiáng)、黏彈性不夠、透氣性差等問題。李清華等[9]分別采用聚乙烯醇(PVA)、西黃蓍膠和殼聚糖與明膠復(fù)配，研究了基于明膠的凝膠膏劑基質(zhì)的配方。結(jié)果表明，含PVA的凝膠膏成膜性良好但透氣性較差，含殼聚糖的凝膠膏具有良好的柔軟性和透氣性，含西黃蓍膠的凝膠膏性能居中。李希珍等[10]采用正交試驗(yàn)以凝膠膏劑的初黏力、剝離性、殘留量等作為指標(biāo)，確定了祖師麻凝膠膏劑的基質(zhì)處方并對該制劑的含量進(jìn)行了測定。吳飛等[11]采用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了紅梔骨通凝膠膏劑基質(zhì)處方中聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮的配比，所得膏體均勻，黏附力適中，皮膚追隨性好，且與藥物提取液相容性良好。劉聰敏等[12]采用均勻設(shè)計(jì)結(jié)合效應(yīng)面法對川芎凝膠膏劑的基質(zhì)處方中NP-700、甘羥鋁、甘油、酒石酸的用量，以及加入藥物體積和濃度進(jìn)行了優(yōu)化，制得的凝膠膏劑在藥量高，具有良好的涂展性、保濕性和黏著力。

對于吸收后起全身作用的凝膠膏劑，加入透皮促滲劑可增加藥物透皮吸收的速率。常用的透皮促滲劑有丙二醇、氮酮、油酸等，但透皮促滲劑單獨(dú)使用時(shí)吸收效果不很理想，因此經(jīng)常聯(lián)合使用。劉志輝等[13]采用體外擴(kuò)散池法，分別考察了氮酮、薄荷醇、丙二醇單一促滲劑和二元復(fù)合促滲劑對黃芩總黃酮凝膠膏劑中6種黃酮類成分體外經(jīng)皮滲透的影響。結(jié)果表明，采用二元符合促滲劑的促滲效果整體優(yōu)于單一促滲劑，氮酮-5%丙二醇構(gòu)成的二元復(fù)合促滲劑用于黃芩黃酮凝膠膏劑促滲效果最佳。中藥透皮促滲劑具有起效快、效果好、不良作用小、無污染等優(yōu)點(diǎn)，常用的中藥促滲劑有薄荷醇、冰片、龍腦、紅花、丁香油、桉葉油等。劉楠楠等[14]考察了香附揮發(fā)油對對乙酰氨基酚體外經(jīng)大鼠皮膚促滲透作用，表明香附揮發(fā)油有良好的促滲作用，可以作為對乙酰氨基酚的透皮促進(jìn)劑。

凝膠膏劑基質(zhì)處方復(fù)雜，但目前國內(nèi)凝膠膏劑基質(zhì)輔料品種相對較少，且對原料的特性及相互作用的機(jī)制研究尚不透徹，已成為制約凝膠膏劑發(fā)展的因素之一。因此，需要積極引入高分子材料和皮膚科學(xué)的最新研究成果，拓寬凝膠膏劑基質(zhì)輔料的品種，加強(qiáng)透皮促滲技術(shù)的開發(fā)，并對凝膠膏劑處方各組分之間的相互作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)的分析和研究。

2 凝膠膏劑的成型工藝

凝膠膏劑成型工藝主要包括基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝。因此，在制備過程中不僅要考慮基質(zhì)原料各組分的加入順序、添加方式、攪拌強(qiáng)度等，而且要充分考慮基質(zhì)與藥物的相容性、藥物的性狀及添加比例對成型工藝的影響。

劉淑芝等[15]選用正交實(shí)驗(yàn)考察了攪拌時(shí)間、煉合溫度以及各組分的添加順序?qū)Ω囿w物理性狀和剝離強(qiáng)度的影響，得到的最佳工藝條件為：攪拌20～40min，煉合溫度50℃，賦形劑與填充劑先混合再加入粘性劑，該工藝條件下制得的巴布劑粘彈性好，柔軟易貼敷。李偉澤等[16]研究了中藥水凝膠巴布劑生產(chǎn)中物料加入順序、混合時(shí)間、靜置條件(溫度、濕度、時(shí)間)對膏體質(zhì)量及涂布切割性能的影響，得到了一種適合于中藥水凝膠巴布劑生產(chǎn)的工藝條件，所得膏體柔軟、黏性良好、膏面光潔平整且無滲析。郭建文等[17]采用正交實(shí)驗(yàn)的方法考察了交班時(shí)間、速度和基質(zhì)各組分的添加順序?qū)Ω囿w均勻性、可涂展性、膜殘留性以及皮膚追隨性綜合指標(biāo)的影響。

中藥凝膠膏劑多為復(fù)方制劑，提取物成分復(fù)雜，提取方法各異，活性成分理化性質(zhì)(包括粒度、粒度分布、溶解性、揮發(fā)性等)差別大，到目前尚未形成系統(tǒng)的制備工藝。因此，需要根據(jù)典型中藥提取物的性質(zhì)(如粉末、浸膏、揮發(fā)油等)，有針對性選擇基質(zhì)及其配方，優(yōu)化并形成系統(tǒng)的制備工藝,從而有助于中藥凝膠膏劑的規(guī)模生產(chǎn)。

3 凝膠膏劑的藥物活性成分

國外凝膠膏劑的成分多為非甾體抗炎藥，如吲哚美辛、氟比洛芬、雙氯芬酸鈉、復(fù)方水楊酸甲酯以及起局部鎮(zhèn)痛作用的利多卡因等。國內(nèi)研究和上市的凝膠膏劑成分除了非甾體抗炎藥外，還包括一些具有活血化瘀、消腫止痛、祛風(fēng)除濕的中藥成分。表2為部分凝膠膏劑的藥物活性成分及作用。

表2 部分凝膠膏劑(巴布劑)的藥物成分及其作用

表2(續(xù)) 部分凝膠膏劑(巴布劑)的藥物成分及其作用

田宇光等[18]研究了雷氏消風(fēng)祛濕巴布劑對佐劑性關(guān)節(jié)炎血清中1L-1β、PGE2的影響，結(jié)果表明雷氏消風(fēng)祛濕巴布劑能夠明顯改善大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎足趾和關(guān)節(jié)腫脹。王長菊等[19]研究了乳痛寧巴布劑的制備及體外透皮釋放性能，并與傳統(tǒng)的橡膠膏劑進(jìn)行了對比。結(jié)果表明，巴布劑具有更好的透皮吸收效果。李偉澤等[20]觀察了乳腺康凝膠膏劑對乳腺增生的臨床療效，表明乳腺康凝膠膏劑對乳腺增生有明顯療效，使用方便，安全可靠，無不良反應(yīng)。王金霞等[21]對口服杜仲降壓片加中藥外貼穴位與單獨(dú)口服降壓片降壓效果比較，結(jié)果表明口服杜仲片加中藥外貼穴位對I～Ⅱ型高血壓均具有顯著療效，且簡便易行，安全可靠，便于操作。

充分運(yùn)用中醫(yī)內(nèi)病外治的理論，使中藥巴布劑不僅能應(yīng)用于外傷疾病，還可以用于許多內(nèi)科疾病的輔助治療，如冠心病、高血壓、胃腸道疾病、暈車暈船、痛經(jīng)等疾病。此外，利用凝膠膏劑對皮膚刺激性小、敷貼舒適等優(yōu)點(diǎn)，可以把傳統(tǒng)的透皮吸收制劑膏藥、酒劑、酊劑、軟膏劑等進(jìn)行二次開發(fā)，制備成凝膠膏劑。

4 結(jié)語

自問世以來，凝膠膏劑在治療軟組織挫傷、骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)炎、腰椎突出、腹腔疾病及癌癥等各種疾病引起的疼痛方面取得了令人滿意的療效。中醫(yī)內(nèi)病外治的理論使凝膠膏劑不僅能應(yīng)用于外科及皮膚疾病，還可用于許多內(nèi)科疾病的輔助治療。隨著新型基質(zhì)材料的開發(fā)以及經(jīng)皮給藥新技術(shù)的應(yīng)用，將使得凝膠膏劑具有良好的開發(fā)價(jià)值和市場前景。

[1] 賀杰. 巴布劑的研究進(jìn)展與存在問題[J]. 中國民族民間醫(yī)藥, 2012, 21(9):19-21.

[2] 傅靜娟, 劉志輝, 羅會盛, 等. 凝膠膏劑的研究進(jìn)展[J]. 中國民族民間醫(yī)藥雜志, 2011, 20 (13): 12-13.

[3] 潘如斌. 成型泥罨劑[J]. 藥學(xué)通報(bào), 1983, 18(11): 693-696.

[4] 潘林梅, 郭立瑋, 袁鑄人. 中藥巴布劑產(chǎn)業(yè)化問題探討[J]. 中國藥房，2007, 18(30):2394-2396.

[5] 圍家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部) [S]. 2000年版.北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2000: 附錄9.

[6] 圍家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部) [S]. 2010年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 2010: 附錄9.

[7] 董禮, 徐希明, 余江南. 中藥凝膠膏劑研究概述[J]. 中國藥師, 2011, 14(1): 129-131.

[8] 何海珍. 淺談中藥巴布劑質(zhì)量的幾個(gè)因素[J]. 中成藥, 2007, 29(8): 24-26.

[9]李清華, 樊皎, 蘇青, 等. 基于明膠的凝膠膏劑基質(zhì)配方考察[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2014, 45(9): 852-854.

[10] 李希珍, 張慶賀, 董剛, 等. 祖師麻凝膠膏劑的制備工藝及含量測定[J]. 特產(chǎn)研究, 2015,(2): 18-22.

[11] 吳飛, 彭偉文, 王株強(qiáng). 紅梔骨通凝膠膏劑制備工藝研究[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2015, 11(13): 32-34.

[12] 劉聰敏, 白潔, 杜守潁, 等. 均勻設(shè)計(jì)結(jié)合效應(yīng)面法優(yōu)選川芎凝膠膏劑基質(zhì)處方[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志, 2013, 20(12): 64-66.

[13] 劉志輝, 李俊生, 鄭嘯, 等. 透皮促滲劑對黃芩總黃酮凝膠膏劑成分體外經(jīng)皮滲透的影響[J]. 中草藥, 2015, 46(18): 2703-2711.

[14] 劉楠楠, 郭淑云, 王慶偉, 等. 香附揮發(fā)油透皮特性及對對乙酰氨基酚的促透皮作用[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2013, 32(9): 1127-1130.[15] 劉淑芝, 費(fèi)虹, 湯亞池, 等. 中藥巴布劑制備工藝的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2001, 7(3): 9-11.

[16] 李偉澤, 張光偉, 趙寧, 等. 中藥水凝膠巴布劑產(chǎn)業(yè)化工藝技術(shù)攻關(guān)研究[J].中草藥, 2012, 43(10): 1928-1933.

[17] 郭建文, 楊艷平. 中藥巴布劑成型工藝的研究[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2005, 20(3): 120-121.[18] 田宇光, 丁立, 秦斯民. 雷氏消風(fēng)祛濕巴布劑對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎血清中1L-1β、PGE2水平的影響[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 30(4): 357-359.

[19] 王長菊, 付正英. 乳痛寧巴布劑的制備及體外透皮釋放研究[J]. 西部中醫(yī)藥, 2015, 28(3): 40-42.[20] 李偉澤, 劉世澤, 崔竹玲, 等. 乳腺康凝膠膏劑治療乳腺增生臨床研究[J]. 中醫(yī)學(xué)報(bào), 2015, 8: 1218-1220.

[21] 王金霞, 王樹應(yīng), 薛藜君. 中藥穴位外貼治療高血壓臨床觀察[J]. 現(xiàn)代中醫(yī)藥, 2002, 4: 46-47.

(編輯：程鵬飛)

The Research Progress of Hydrophilic Gel-unguentum

HUANG Li1YU Bingxin1YUAN Xue2ZHAO Yuan2ZHAI Jiabin2MING Qi2ZHAO Linxiu2

1. Pharmacy Department, Henan Province People's Hospital, Zhengzhou 450000,China;2.School of Chemical and Environmental Engineering, North University of China, Taiyuan 030051,China

With a unique advantage beyond the general method of administration, transdermal drug delivery can be used for none traumatic administration. In recent years, with the development of polymer materials science, skin science and the modernization of traditional Chinese medicine, the gel unguentum becomes a transdermal preparation with great market potential. The researchesof gel unguentum from the matrix of the gel unguentum, preparation process, and active pharmaceutical ingredients in recent years are reviewed in the paper.

Gel-unguentum; Cataplasma; Matrix; Preparation Process

2016-06-28

黃麗(1985-)，女，江蘇徐州人，藥師，主要從事中藥制劑的開發(fā)與研究，E-mail：2008hli@163.com

R944

A

1007-8517(2016)19-0102-03