張劍寧 程崗

(海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100048)

張劍寧，男，1964年出生，主任醫(yī)師、教授，博士生導師，享受國務院政府特殊津貼、軍隊優(yōu)秀專業(yè)技術(shù)干部特殊津貼。現(xiàn)任海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)院院長、全軍微創(chuàng)神經(jīng)外科研究所所長、頭部伽瑪?shù)吨委熤行闹魅巍，F(xiàn)擔任海軍神經(jīng)外科專業(yè)委員會主任委員、中華醫(yī)學會神經(jīng)外科分會全國委員、全軍神經(jīng)外科專業(yè)委員會副主任委員、全軍神經(jīng)外科專委會脊柱脊髓專業(yè)組副組長、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)損傷培訓委員會副主任委員等，是世界神經(jīng)外科聯(lián)合會會員、國際腦研究組織成員，《中華神經(jīng)外科雜志》、《中華神經(jīng)外科疾病研究雜志》、《中華神經(jīng)創(chuàng)傷雜志》、《國際腦血管病雜志》、《中華小兒外科雜志》、《中華神經(jīng)醫(yī)學雜志》、《中華神經(jīng)外科雜志英文版》、《Neurosurgery中文版》等10余種期刊編委。先后獲國家科技進步二等獎等國家、軍隊和省部級成果獎勵10余項。以第一作者發(fā)表學術(shù)論文100余篇。承擔軍隊重大科研課題、國家自然科學基金等研究課題10余項，研究經(jīng)費2100多萬元。采用顯微外科、神經(jīng)導航等微侵襲手術(shù)治療腦干腫瘤、顱頸區(qū)畸形、海綿竇內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)動脈瘤、腦動靜脈畸形、顱底腫瘤及脊髓內(nèi)腫瘤等疑難復雜疾病效果良好。

·述評·

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的再認識

張劍寧*程崗

(海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100048)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤; 臨床特征; 影像學; 大劑量甲氨蝶呤

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是指原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)的淋巴瘤，屬于結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma, NHL)，以往認為本病及其罕見，發(fā)病率占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～3%[1]，在NHL中不足1%。隨著HIV的流行和免疫抑制劑的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，而且免疫功能正常人群的發(fā)病率也快速上升，尤以男性為著。近30年來本病的發(fā)病率增長速度已經(jīng)超過腦膠質(zhì)瘤，其增長速度無論在任何年齡組都居顱內(nèi)各腫瘤之首，甚至超過NHL的總體發(fā)病率。1974年P(guān)CNSL與膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)病率之比為1 ∶250，1980年升至1 ∶36，1990年達1 ∶6。美國國立腫瘤研究所的流行病學調(diào)查研究顯示，PCNSL的發(fā)病率30年內(nèi)增長了20倍，1973發(fā)病率為0.025/10萬，1991年增至0.3/10萬，2000年達到0.5/10萬，其中75歲以上患者人數(shù)增長最快[2]。與之形成鮮明對比的是，國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)對此病仍很陌生，術(shù)前誤診率高，而且缺乏正確的診斷方法和治療措施。因此必須以發(fā)展的眼光看待PCNSL，對其重新定位，才能進一步提高PCNSL的臨床診治水平。

一、臨床特征

由于PCNSL與免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)，因此不同人群中的發(fā)病特點也有所區(qū)別。在非免疫缺陷患者中，男、女比例為3 ∶2，確診時的平均年齡為50歲[3]，我們此前報道的一組病例平均發(fā)病年齡為53.4±15.9[4]。而免疫缺陷患者的男、女比例為10 ∶1，確診時的平均年齡為30歲[5]。多數(shù)免疫功能正常的PCNSL患者為單一病灶，多病灶者約占20%～40%，而幾乎所有罹患PCNSL的AIDS患者都是多發(fā)病灶。PCNSL可發(fā)生在CNS的任何部位，但以幕上者居多。常見發(fā)病部位為大腦半球、基底節(jié)和胼胝體，也有部分病灶位于腦表面者[6]。但是在臨床實際工作中，免疫正?；颊唢B內(nèi)多發(fā)病灶并不少見，海軍總醫(yī)院的PCNSL病例中免疫正?；颊叩亩喟l(fā)病灶比例達到46.6%[4]，首先這與本單位患者來源的特殊性有一定關(guān)系。海軍總醫(yī)院每年通過立體定向活檢確診的腦腫瘤患者1 000余例，其中PCNSL占15%～20%，其中多發(fā)病灶的患者人數(shù)占較大比例，這可能是本組病例中多發(fā)病灶比例高的原因，但同時也提示免疫功能正常PCNSL患者中多發(fā)病灶的情況并非少見，因此臨床上并不能以病灶的單發(fā)或多發(fā)作為PCNSL診斷的指標之一。

PCNSL的臨床表現(xiàn)也有一定特點，除了顱內(nèi)占位性病變常見的顱內(nèi)壓增高及相應腦區(qū)受腫瘤侵犯出現(xiàn)的定位體征之外，神經(jīng)認知功能障礙發(fā)病率較高，可高達83%[7]，常見的癥狀包括嗜睡、乏力、記憶力減退、反應遲鈍等，這主要是因為PCNSL病灶多位于胼胝體和額葉深部，此部位的病變?nèi)菀滓鹁癜Y狀。另外，由于PCNSL病程較短，因此臨床上若患者一旦出現(xiàn)癥狀，則發(fā)展迅速。因此，臨床上對于出現(xiàn)非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，影像學發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位性病變的病例，應當想到PCNSL的可能。

二、影像學特征

CT和MRI檢查是PCNSL最常用的檢查方式。CT平掃表現(xiàn)為高或等密度病灶，增強掃描病變?yōu)橹谢蚋叨葟娀痆8]，周圍有明顯水腫帶。MRI在PCNSL的診斷方面有重要價值。T1像表現(xiàn)為等或低信號，T2為低信號、等信號、混雜信號或均勻性高信號，但是信號強度通常低于腦灰質(zhì)。增強MRI掃描多數(shù)表現(xiàn)為均勻一致的強化，由于病灶邊界不清，因此呈現(xiàn)為彌漫性增強，被稱為云彩樣表現(xiàn)。若病灶發(fā)生出血或壞死，可表現(xiàn)為環(huán)形增強，沿瘤周的線性增強常強烈提示為PCNSL[9]。此外，MRI增強掃描時會出現(xiàn)“缺口征”、“尖角征”、“握雪團征”等特征性表現(xiàn)，有助于PCNSL的診斷，產(chǎn)生這些影像學特征主要是在腫瘤“嗜血管性”浸潤生長過程中，由于周圍組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性以及血管阻擋等原因造成腫瘤生長的非均一性所致[10,11]。由于PCNSL富含腫瘤細胞，限制了水分子的彌散，因而在彌散加權(quán)成像(diffusion weighted image, DWI)上表現(xiàn)為高信號，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)為低信號[12]。磁共振波譜(MR spectroscopy, MRS)上PCNSL常表現(xiàn)為脂質(zhì)峰增高，Cho/Cr比值亦高[13]。但是由于NHL具有多中心發(fā)生、跳躍式轉(zhuǎn)移的特性，因此CT和MRI陰性并不能完全排除PCNSL。

PET在PCNSL診斷和病情監(jiān)測方面有重要作用。對于首次確診的PCNSL病例，需行全身PET檢查，以排除外周淋巴瘤可能。PCNSL在18F氟代脫氧葡萄糖(18F fluorodeoxyglueose, FDG)-PET和蛋氨酸(Methionine, MET)-PET上表現(xiàn)為高代謝以及攝取增多[8]。使用激素治療后，PCNSL的FDG-PET高代謝活性可能有降低，放療后MET-PET的面積和攝取程度均減低，因此PET能用于評估PCNSL的臨床療效。

三、PCNSL的診斷

由于腫瘤形態(tài)的多樣性，并非所有的PCNSL都具有上述典型的影像學特征，單憑影像學檢查容易誤診，因此PCNSL的確診依賴病理檢查。由于PCNSL病例分散，在絕大多數(shù)醫(yī)院屬于罕見病例，因而基本不能做到早期確診，或者被誤診為其他類型腫瘤(多數(shù)誤診為膠質(zhì)瘤)。PCNSL具有彌漫性浸潤性之特點，而且多數(shù)PCNSL病灶位于大腦深部，用開顱切除的方式獲得病理診斷創(chuàng)傷大，容易引起出血、重要神經(jīng)功能損傷等嚴重并發(fā)癥。

圖1 MRI增強掃描顯示病灶中心有明顯的壞死，術(shù)前擬診為膠質(zhì)母細胞瘤，立體定向活檢確診為PCNSL
A: MRI增強掃描; B: HE染色病理標本

圖2 松果體區(qū)占位，術(shù)前擬診為松果體生殖細胞瘤，立體定向活檢確診為PCNSL
A: MRI增強掃描; B: 病理診斷結(jié)果

圖3 術(shù)前疑似PCNSL，立體定向活檢病理確診為膠質(zhì)母細胞瘤
A: MRI增強掃描; B: HE染色病理標本

圖4 術(shù)前疑似PCNSL，立體定向活檢病理確診為間變星形細胞瘤

A,B: MRI增強掃描(冠狀位); C: MRI增強掃描(矢狀位); D: HE染色病理標本

相對而言，立體定向活檢具有創(chuàng)傷小、定位準確、患者恢復快等優(yōu)點。已經(jīng)成為確診PCNSL的常規(guī)方法。立體定向活檢術(shù)的出血率約為4%，病理學檢測的陰性率為8%～9%[14]。目前，海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科采用的定向技術(shù)包括框架立體定向引導以及無框架立體定向機器人引導兩種方法，使用的影像學引導方法包括MRI圖像引導、氫質(zhì)子磁共振波譜成像(1H-MRS)引導、PET-CT功能成像引導、立體定向引導神經(jīng)內(nèi)鏡活檢等。綜合應用多種影像學技術(shù)，能夠提高PCNSL確診的陽性率(圖1～4)。激素一直被認為是影響立體定向活檢陽性率的重要因素，普遍認為可疑PCNCL活檢術(shù)前不宜使用皮質(zhì)醇。如果患者此前應用激素，一般要完全停用激素至少2 w后才能進行活檢，以提高活檢的陽性率。

另外，PCNSL有沿腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)播散的傾向，其中10%～20%的病例表現(xiàn)為明顯的腦膜淋巴瘤，幾乎所有患者CSF中的蛋白含量均見明顯增高，細胞計數(shù)也有增高，而糖含量則常降低。CSF細胞學檢查曾被認為是術(shù)前確診的主要方法，約15%～31% 的患者能通過CSF的檢查而獲得診斷[15]。此外，在AIDS患者中，PCNSL和EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染有著密切的關(guān)系，因此EBV PCR對PCNSL有較高的陽性率，可用于預測其診斷[16]。

四、治療

PCNSL病程短，進展快，預后差，具有高度致死性。新診斷的PCNSL患者，如未經(jīng)治療，中位生存期僅為1.5～3 個月。雖然遠期存活率與其他類型NHL相比要差，但是經(jīng)過治療5年生存期可以達到30%～40%，因此積極治療能收到良好的臨床療效和社會效益，對于新診斷的PCNSL，應當進行積極治療。

長期以來，PCNSL缺乏規(guī)范的治療方法，手術(shù)切除、全腦外放療(whole-brain radiotherapy, WBRT)以及多種化療方案都曾用于PCNSL的治療。WBRT曾經(jīng)是治療PCNSL的重要方法，但是Abrey等[17]于2000年首先報道WBRT并不能提高PCNSL患者的總體生存率(overall survival, OS)，此后多項臨床試驗都將此次試驗結(jié)果作為療效評定的參考。2010年， 國際原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤協(xié)作組(International PCNSL Collaborative Group, IPCG)通過大規(guī)模(共318人完成試驗)的3期臨床試驗，比較大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate, HD-MTX)治療后加用WBRT是否能夠進一步改善患者預后，結(jié)果顯示接受WBRT治療的患者OS沒有改善，而無進展生存期(progressione-free survival, PFS)明顯延長，但這部分患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性的比例明顯高于未接受WBRT治療的患者，尤其對于60歲以上患者更明顯[18]。神經(jīng)認知功能障礙是PCNSL常見的臨床表現(xiàn)，而聯(lián)合放化療最常見的神經(jīng)毒性作用就是影響患者的認知功能，因此這在很大程度上會抵消產(chǎn)生的療效。自從HD-MTX (≥1 g/m2)被證實能夠延長PCNSL患者的生存期，目前多數(shù)學者不再主張單獨使用WBRT作為PCNSL的初始治療，而是作為對于化療不敏感或復發(fā)患者的補充治療方法。

以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療是目前治療PCNSL的標準方案，目前比較得到公認的劑量是≥3 g/m2，每10～21 d使用一次，能夠獲得較好的臨床療效和高濃度的腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)濃度。另外，國外多中心研究證實縮短MTX使用周期，增加用藥次數(shù)能提高化療的效果。例如紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的Shah[19]將MTX的使用周期增加到7次，同時加用利妥昔單抗，結(jié)果顯示30名受試者完全反應(complete response, CR)提高到78%，2年的OS和PFS分別為67%和57%。在一項有6個國家24個中心參與的Ⅱ期臨床試驗中，79名患者被隨機分為MTX單藥治療組和MTX+阿糖胞苷治療組，在平均30個月的隨訪期內(nèi)，分別有12名(32%)和20名(46%)患者存活，說明聯(lián)合用藥的療效要好于MTX單藥治療，但是血液系統(tǒng)毒性會相應增加，這也是首個有關(guān)PCNSL治療的隨機化臨床試驗[20]。

近年來，多項臨床試驗顯示大劑量化療(high-dose chemotherapy, HDC)支持下的自體干細胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)對進一步改善PCNSL患者臨床預后有良好效果，而且不會產(chǎn)生WBRT帶來的神經(jīng)毒性，有望成為一種新的治療方案。HDC+ ASCT最初是用于對放化療效果不敏感或復發(fā)的PCNSL病例，因此在患者的選擇上沒有統(tǒng)一的標準，但即使如此，采用此方法治療這類患者的效果也明顯好于其他方法。一項研究中，79名HD-MTX化療失敗的患者接受ASCT治療，在平均56個月的隨訪期內(nèi)，5年預期OS和無事件生存(event-free survival, EFS)率分別為51%和37.8%，對挽救治療敏感的患者5年預期OS和EFS率分別為62%和43.7%，沒有出現(xiàn)明顯的神經(jīng)毒性[21]。Cheng等[22]首次將HDC +HSCT用于新診斷的PCNSL治療，雖然在誘導階段僅有14%和86%的患者達到CR和PR，但是干細胞治療后3年CR為100%，OS為50%，而且患者的神經(jīng)功能得到明顯改善，沒有出現(xiàn)神經(jīng)毒性。此后的臨床試驗對誘導方案、骨髓動員和大劑量化療方案進行探索，近年來，越來越多的學者傾向于使用更高劑量的MTX單藥作為誘導方案，因為這種方案引起神經(jīng)毒性的幾率相對較低，反應率較高，從而有更多患者有機會接受HSCT。有兩個臨床試驗采用此方案，3年和5年的OS分別是77%和69%[23,24]。目前，國際結(jié)外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG)目前正在開展一項針對新診斷的PCNSL患者的隨機化Ⅱ期臨床試驗，比較以MTX為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療或ASCT之間的療效差別。

但是，由于PCNSL病例分散，相關(guān)的臨床試驗往往需要多中心的參與才能取得較大樣本，正因為如此，有關(guān)PCNSL的最佳臨床治療方案仍無定論，需要更多高質(zhì)量的臨床對照研究。

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1671-2897(2016)15-001-04

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C

張劍寧，教授、主任醫(yī)師，E-mail: jnzhang2005@163.com

*通訊作者：張劍寧，教授、主任醫(yī)師，E-mail: jnzhang2005@163.com

2015-05-08；

2015-08-10)