陳根花，陳文斌，朱英超

（浙江司太立制藥股份有限公司，浙江仙居317300）

月桂酸氯甲酯的合成

陳根花，陳文斌，朱英超

（浙江司太立制藥股份有限公司，浙江仙居317300）

月桂酸與固體三光氣在DM F的引發(fā)下制得月桂酰氯，再與多聚甲醛、無水氯化鋅，在二氯甲烷中于10℃下進行反應(yīng)，即可制得較純的月桂酸氯甲酯，總收率為95.0%，結(jié)構(gòu)經(jīng)氣相色譜-質(zhì)譜、核磁共振氫譜確證。該化合物是阿德福韋雙月桂酰氧甲酯的重要中間體。

月桂酸氯甲酯；阿德福韋；中間體；合成

月桂酸氯甲酯，又名氯甲基十二酸酯，是重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成一種具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前藥—阿德福韋雙月桂酰氧甲酯。該前藥是在核苷類抗病毒藥物阿德福韋上連接具有肝靶向作用的月桂酸甲氧基基團，腸溶性好且生物利用性高。其攝入體內(nèi)后富集于肝臟中再分解，這樣可以減少用量、提高療效、降低腎藥濃度、減少毒副作用，克服了阿德福韋在體內(nèi)離子化、腸溶性差、不易被吸收、生物利用度低、不能直接使用等缺陷，成為一種療效理想的抗乙肝前藥［1］。

月桂酸氯甲酯有兩種傳統(tǒng)的合成方法［2］（圖1）:①用月桂酸經(jīng)過中間體月桂酰氯再和多聚甲醛在路易斯酸的存在下反應(yīng)制得目標化合物；②用月桂酸與氯甲基氯磺酸在四正丁基硫酸氫銨作相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下反應(yīng)直接制得。

方法一:由月桂酰氯與多聚甲醛在路易斯酸的催化下反應(yīng)，報道的收率都不高，只有45%［3］，70%［4］左右，同時需要過柱提純，且傳統(tǒng)使用二氯亞砜氯化制備月桂酰氯具有腐蝕性大，副產(chǎn)物異味大等缺點。方法二:報道的反應(yīng)條件雖然較溫和，但使用了潛在的致癌烴化劑氯甲基氯磺酸酯，而且該合成方法的轉(zhuǎn)化率雖有所提高，達84%左右［2］，但需要過硅膠柱提純，大大加大了溶劑的使用量，限制了產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1　兩種經(jīng)典的目標化合物的合成路線圖

本研究以月桂酸為起始原料，與固體三光氣反應(yīng)，在DMF的引發(fā)下制得月桂酰氯，克服了傳統(tǒng)使用二氯亞砜氯化的缺陷，三光氣可以準確計量、毒性低、使用安全方便，而且反應(yīng)條件溫和、選擇性好、污染小、收率高。隨后月桂酰氯與多聚甲醛在二氯甲烷作溶劑，無水氯化鋅作催化劑的條件下，10℃反應(yīng)48 h，反應(yīng)液用5%的碳酸鈉溶液洗至中性，無需過柱，即可得到含量為99.4%，單雜為0.2%以下的月桂酸氯甲酯產(chǎn)品。摩爾總收率為95.0%（以月桂酸計）。該工藝簡單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖2。

圖2　本研究的合成路線圖

1　實驗部分

1.1實驗原料

月桂酸（工業(yè)級），三光氣（工業(yè)級），多聚甲醛（工業(yè)級），氯化鋅，氮，氮二甲基甲酰胺，碳酸鈉。

1.2月桂酰氯的合成

向連有尾氣吸收裝置的（以氫氧化鈉水溶液為吸收液）500mL的三頸瓶中加入100 g（0.5mol）月桂酸，裝上溫度計，加熱升溫至50℃，攪拌，待料液全部溶清后，再加入5 g DMF催化劑，升溫至55℃～60℃，緩慢加入三光氣59.2 g（0.2mol），投料完畢后，稍稍升溫，控制溫度在55℃～60℃，保溫反應(yīng)2 h，減壓蒸餾，收集145℃～150℃（2.1～2.3 kPa）餾分，得到無色透明液體108.4 g，氣相含量為99.6%，摩爾收率為99.0%。

1.3月桂酸氯甲酯的合成

在室溫下，在裝有干燥管、溫度計的500 mL的三頸瓶中加入以上所得的108.4 g（0.495mol）的月桂酰氯，300mL二氯甲烷，再加入2.17 g無水氯化鋅作催化劑，即月桂酰氯重量的2%，開始攪拌，當體系溫度恒定在10℃時，加入19.3 g（0.644 mol）多聚甲醛，保溫48 h，停止反應(yīng)，用適量的5%碳酸鈉水溶液洗至中性，分層，收集有機相，再用50mL的二氯甲烷萃取水相，合并有機相，用20 g無水硫酸鎂干燥，旋蒸，得到118.3 g的目標化合物，氣相含量為99.4%，摩爾收率為96.0%。MS（EI）m/z 248.2（M+），183.2（M-OCH2Cl）+，121（M-C9H20）+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ:0.89（t，J =6.8Hz，3H），1.26～1.30（m，16H），1.61～1.68（m，2H），2.39 t，J=7.6Hz，2H），5.70（s，2H）。

2　結(jié)果與討論

為了確定最優(yōu)的反應(yīng)條件，我們分別對兩個合成步驟的主要影響因素溫度和配比進行詳細的研究。

2.1溫度對月桂酰氯合成的影響

按1.2所述投料反應(yīng)，其它不變，只改變反應(yīng)溫度，我們發(fā)現(xiàn)如果溫度沒有到達55℃時，反應(yīng)2 h后取樣檢測，基本沒有月桂酰氯的生成，通過尾氣吸收也可以觀察到體系基本無氣泡產(chǎn)生，說明反應(yīng)溫度過低無法引發(fā)該反應(yīng)；當體系溫度高于60℃時，反應(yīng)變得劇烈起來，同時月桂酸的二縮合物含量明顯升高，我們認為溫度過高可能導致月桂酸在該體系中縮合成酯，帶來新的雜質(zhì)，而且縮合產(chǎn)生的水分使月桂酰氯水解，如此循環(huán)而不向主反應(yīng)方向進行，從而給后處理帶來很大的麻煩，較大地影響收率及純度。通過溫度篩選，我們認為55℃～60℃為該步反應(yīng)的最佳溫度，反應(yīng)很溫和，且蒸出的月桂酰氯的氣相含量可達99.6%，摩爾收率為99.0%。具體數(shù)據(jù)見表1。

2.2月桂酸與三光氣摩爾配比對月桂酰氯合成的影響

按1.2所述投料反應(yīng)，改變?nèi)鈿獾耐读狭?，其它因素不變，實驗結(jié)果表明:當月桂酸與三光氣摩爾配比為5:2時，反應(yīng)很溫和，同時月桂酰氯的氣相含量及收率最高；當三光氣的占比增大時，反應(yīng)更劇烈，且轉(zhuǎn)化率稍有回落；二者等當量時又反應(yīng)不徹底，故確定月桂酸與三光氣最佳摩爾配比為5:2。具體數(shù)據(jù)見表2。

表1　反應(yīng)溫度對月桂酰氯合成的影響

表2　月桂酸與三光氣投料配比對月桂酰氯合成的影響

2.3溫度對月桂酸氯甲酯合成的影響

按1.3操作反應(yīng)，只改變反應(yīng)的溫度，發(fā)現(xiàn)溫度為10℃的反應(yīng)得到的產(chǎn)品含量及收率是最好的。溫度太低，反應(yīng)不徹底，使用5%的碳酸鈉水溶液洗滌，氣相純度可以有所升高，但收率影響較大，溫度高于10℃后，收率及含量明顯降低，雜質(zhì)含量明顯升高。具體數(shù)據(jù)見表3。2.4月桂酰氯與多聚甲醛摩爾配比對月桂酸氯甲酯合成的影響

表3　反應(yīng)溫度對月桂酸氯甲酯合成的影響

按1.3操作反應(yīng)，只改變多聚甲醛的投料量，當月桂酰氯與多聚甲醛摩爾配比為1:1.3時，反應(yīng)的效果最佳，得到的產(chǎn)品含量及收率都較理想；當多聚甲醛的摩爾數(shù)增加時，收率及含量有所下降，詳細的考察數(shù)據(jù)見表4。

表4　月桂酰氯與多聚甲醛投料配比對月桂酸氯甲酯合成的影響

3　結(jié)論

該合成方法能夠有效控制各雜質(zhì)的生成，使用三光氣合成酰氯，能夠較簡便、環(huán)境較友好地得到高純度、高收率的月桂酰氯，氣相含量達99.6%，摩爾收率為99.0%，可直接用于進一步的酯化反應(yīng)；酯化反應(yīng)結(jié)束時使用5%碳酸鈉水溶液洗滌，可以去除大部分月桂酸、月桂酸二縮合物、月桂酰氯等酸性雜質(zhì)，起到提純月桂酸氯甲酯的作用，使得產(chǎn)品氣相純度高達99.4%，且單雜小于0.2%，摩爾收率為96.0%，無需過柱純化，從而大大降低成本，縮短生產(chǎn)周期。本合成方法簡便、高效、成本低，本公司噸位級放大生產(chǎn)，都無明顯的放大效應(yīng)，有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

［1］秦引林，張榮久，曹慶先.一種具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前藥:CN，101307076［P］.2008-11-19.

［2］Azema J，Guidetti B，Malet-Martino M，et al.Efficient ap proach to acyloxymethyl esters of nalidixic acid and in vitro evaluation as intra-ocular prodrugs［J］.Bioorganic& Medicinal Chemistry，2006，14（8）:2569-2580.

［3］Higuchi T，Higuchi K W，Wong O，et al.Imidazolin-2-ones:US，4845233［P］.1989-07-04.

［4］Bodor N S，Zupan J A.Esters of cromoglycates:US，4189571［P］.1980-02-19.

Synthesis of Chloromethyl Dodecanoate

CHEN Gen-hua，CHENWen-bin，ZU Ying-chao
（Zhejiang Starry Pharmaceutical Co.，Ltd.，Xianju，Zhejiang 317300，China）

Chloromethyl dodecanoate，the key intermediate of adefovir dilauroyl oxygenmethyl ester，was synthesized from lauric acid.Lauroyl chloride，which was prepared by the reaction of lauric acid and bis（trichloromethyl）carbonate（BTC）in the presence of DMF，reacted with paraformaldehyde in DCM under the catalysis of zinc chloride to provide chloromethyl dodecanoate.The overall yield was up to 95.0%and the structure of the target compound was confirmed by1HNMR and GC-MS.

chloromethyl dodecanoate；adefovir；intermediate；synthesis

1006-4184（2016）10-0010-03

2016-04-24

陳根花（1980-），女，碩士研究生，工程師，從事原料藥的合成及工藝研究。E-mail:chengenhua1223@163.com。