張國瑞，于昕*，徐雅莉，王甜甜，郎景和

(中國醫(yī)學科學院　北京協(xié)和醫(yī)學院　北京協(xié)和醫(yī)院1.婦產科；2.乳腺外科，北京　100730)

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選擇性雌激素受體調節(jié)劑所致絕經前子宮內膜增厚98例分析

張國瑞1，于昕1*，徐雅莉2，王甜甜1，郎景和1

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院1.婦產科；2.乳腺外科，北京100730)

目的探究以不同內膜厚度作為界值診斷選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)所致子宮內膜病變的效果，以及分析SERM所致子宮內膜病變的可能危險因素。方法回顧性分析2001年5月至2016年5月98例口服SERM的絕經前乳腺癌患者因超聲發(fā)現(xiàn)子宮內膜增厚行診斷性刮宮術或宮腔鏡下子宮內膜活檢術患者的臨床資料。結果98例患者中，4例(4.08%)出現(xiàn)子宮內膜增生性病變。以術前超聲提示的內膜厚度≥10 mm作為診斷標準，診斷的靈敏度為100%，特異度為28.72%，陽性預測值為5.63%，陰性預測值為100%；以≥15 mm作為診斷標準，診斷的靈敏度為75%，特異度為68.08%，陽性預測值為9.09%，陰性預測值為98.46%?？ǚ椒治鎏崾灸挲g、用藥時間、藥物種類、停經史和癥狀等因素與內膜增生性病變無顯著關聯(lián)(P>0.05)。結論絕經前乳腺癌患者應用SERM后可能導致子宮內膜厚度增加，但子宮內膜增生性病變風險并沒有明顯增加，提示患者可減輕用藥期間因子宮內膜增厚而產生的顧慮；經陰道超聲檢查仍是首選的篩查手段，當內膜厚度≥15 mm或內膜厚度≥10 mm伴有其它危險因素時建議進一步處理。

選擇性雌激素受體調節(jié)劑；子宮內膜增厚；子宮內膜增生性病變；經陰道超聲檢查

Methods：The clinical data of 98 premenopausal patients who received SERM therapy and underwent diagnostic curettage surgery or hysteroscopic endometrial biopsy due to endometrial thickening found by ultrasound from May 2001 to May 2016 were retrospectively analyzed.

Results：Among 98 patients，4 (4.08%)had endometrial hyperplasia. When endometrial thickness revealed equal to or greater than 10 mm by ultrasonography was chosen as the cutoff value，the diagnostic sensitivity was 100%，the specificity 28.72%，the positive predictive value 5.63%，and negative predictive value 100%. When15 mm endometrial thickness was chosen as the cutoff value，the sensitivity was 75%，the specificity 68.08%，the positive predictive value 9.09%，and negative predictive value 98.46%. Chi square analysis indicated that age，duration and types of SERM，menopause duration and symptoms had no significant correlation with hyperplasia lesion(P>0.05).

Conclusions：Administration of SERM may increase endometrial thickness，but do not significantly increase the risk of endometrial proliferative lesions in premenopausal patients. It is redundant for patients to be excessively anxious due to the endometrium thickening during administration of SERM. Transvaginal ultrasonography is still the preferred screening tool. Further examinations are recommended when endometrial thickness is≥15 mm or≥10 mm and accompanied by other risk factors.

(JReprodMed2016，25(10)：937-942)

乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是女性惡性腫瘤所致死亡的重要原因之一[1]。70%左右乳腺癌患者的癌細胞呈現(xiàn)雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽性[2]，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦術后服用選擇性雌激素受體調節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)作為絕經前 ER和/或 PR陽性的乳腺癌患者的首選輔助內分泌治療。SERM制劑的抗雌激素作用可以降低雌激素受體陽性乳腺癌的復發(fā)率及死亡率，但其弱的雌激素樣作用也可能導致子宮內膜發(fā)生一系列病變，包括增殖、增生、息肉形成，甚至發(fā)生子宮內膜癌。為及早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的內膜病變，臨床上建議患者定期接受婦科檢查。但是，目前診斷SERM治療后患者發(fā)生子宮內膜病變的子宮內膜厚度界值尚不明確，對于接受宮腔鏡或診斷性刮宮檢查的適應證，目前也無統(tǒng)一意見。因此，本研究目的是探究以不同內膜厚度作為界值診斷SERM治療絕經前患者子宮內膜病變的效果，以及分析SERM治療患者發(fā)生子宮內膜病變可能的危險因素。

對象與方法

一、研究對象

北京協(xié)和醫(yī)院2001年5月至2016年5月，口服SERM制劑的絕經前女性因超聲發(fā)現(xiàn)子宮內膜增厚行診斷性刮宮術或宮腔鏡下子宮內膜活檢術的98例患者全部納入本研究。

納入標準為：(1)患者于口服SERM制劑過程中經陰道B超(TVS)發(fā)現(xiàn)內膜增厚；(2)口服SERM制劑前患者未絕經；(3)治療期間接受診斷性刮宮術或宮腔鏡下子宮內膜活檢術者。

因NCCN指南建議絕經前ER和/或PR陽性的乳腺癌患者首選SERM類藥物(他莫昔芬或托瑞米芬)進行輔助內分泌治療，而對于絕經后女性首選芳香化酶抑制劑治療，因此，本研究僅納入絕經前患者。

二、診療回顧

所有患者于乳腺癌根治術后輔助化療后序貫口服SERM類藥物治療，治療期間每半年至每年行TVS檢查評估內膜厚度，如出現(xiàn)子宮內膜持續(xù)增厚、停經伴子宮內膜增厚或異常陰道出血伴子宮內膜增厚上述一種情況，臨床予以診斷性刮宮術或宮腔鏡下子宮內膜活檢術，術后內膜組織常規(guī)送病理檢查。

三、分組及觀察指標

比較TVS提示的不同內膜厚度作為內膜增生性病變診斷界值的效果。根據(jù)患者年齡、SERM種類、SERM用藥時間、停經情況、癥狀分組，比較各組患者中內膜增生性病變的發(fā)生情況有無差異。

四、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用卡方分析或Fisher精確檢驗法比較不同組別間子宮內膜增生性病變的發(fā)生率有無差別，雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結　　果

一、患者一般資料

98例患者平均年齡(45.84±5.25)歲(28～56)歲，40歲及以下患者14例，41～45歲患者33例，46～50歲患者30例，50歲以上患者21例；本研究中患者乳腺癌病理類型多樣，其中浸潤性導管癌74例、浸潤性小葉癌7例、導管內癌14例、小葉原位癌2例，粘液癌1例；所有患者乳腺癌組織雌激素受體和/或孕激素受體陽性，具體為：ER陽性/PR陽性74例，ER陽性/PR陰性16例，ER陰性/PR陽性8例。

本組患者中SERM治療情況及內膜病變情況如表1所示。診刮前SERM平均治療時間(29.78±20.25)月，范圍3～77月。75例(76.5%)患者在診刮前無臨床癥狀，7例(7.1%)患者表現(xiàn)為月經量或時限異常，16例(16.3%)患者表現(xiàn)為異常陰道出血。診刮前超聲提示子宮內膜平均厚度為(13.04±5.02)mm，范圍5～27 mm。所有患者中，72例直接行診斷性刮宮，26例行宮腔鏡內膜活檢或診刮。診刮后子宮內膜病理示萎縮性內膜18例、增殖期內膜27例、分泌期內膜19例、子宮內膜息肉30例、單純性增生2例、復雜性增生1例、不典型增生1例。

表1　患者SERM治療及內膜病變情況

二、不同內膜厚度診斷增生性內膜病變的效率

口服SERM制劑的患者診刮或內膜活檢術后病理結果顯示，4例(4.08%)發(fā)生內膜增生性病變(包括單純性增生、復雜性增生和不典型增生)，其余94例(95.92%)無內膜增生性病變(表現(xiàn)為萎縮性內膜、增殖期內膜、分泌期內膜、子宮內膜息肉)。4例子宮內膜增生性病變患者TVS發(fā)現(xiàn)的內膜厚度分別為12 mm、15 mm、22 mm和25 mm，均>10 mm。

根據(jù)術前TVS監(jiān)測的內膜厚度標準診斷增生性內膜病變的效率如表2所示。(1)以≥10 mm作為診斷標準：靈敏度為100%，特異度為28.72%，陽性預測值為5.63%，陰性預測值為100%。(2)以≥20 mm作為診斷標準：靈敏度為50%，漏診率為50%。采用內膜厚度≥20 mm為診斷標準時，有約半數(shù)的子宮內膜增生性病變的患者漏診，因此不建議采用20 mm為診斷標準。(3) 以≥15 mm作為診斷標準，靈敏度為75%，特異度為68.08%，陽性預測值為9.09%，陰性預測值為98.46%。

三、增生性內膜病變的可能危險因素

為探討不同因素對絕經前女性口服SERM類制劑發(fā)生增生性內膜病變的危險程度，本研究分析了不同因素對內膜病變的影響(表3)?？ǚ椒治鎏崾净颊吣挲g(P=0.677)、SERM用藥時間(P=0.247)、SERM種類(P=0.643)、診刮前停經時間(P=0.845)和患者癥狀(P=0.334)與增生性內膜病變無明顯相關。

表2　以TVS不同內膜厚度診斷增生性內膜病變的效率(%)

表3　不同因素對增生性內膜病變的影響

注：*采用卡方分析或Fisher精確檢驗

討　　論

不同組織中雌激素受體的種類不同，而SERM制劑對不同種類的雌激素受體產生不同的作用。SERM制劑在乳腺組織起抗雌激素作用，而在子宮內膜組織起類雌激素樣作用[3]。SERM制劑對子宮內膜的類雌激素樣作用可使內膜發(fā)生增生性病變，甚至子宮內膜癌。絕經前患者服用SERM制劑子宮內膜增厚的發(fā)生率升高[4]，但子宮內膜增生性病變的發(fā)生率并未明顯升高。Iqbal等[5]發(fā)現(xiàn)小于50歲的患者服用他莫昔芬后患子宮內膜癌的相對危險度(relative risk，RR)為1.19，而大于50歲的患者RR值為3.32。少數(shù)文獻[6]報告口服SERM制劑也是苗勒氏管腫瘤的危險因素。因SERM制劑在乳腺癌輔助內分泌治療中給患者帶來的獲益明顯大于SERM制劑致使子宮內膜癌及癌前病變的風險，NCCN建議SERM制劑廣泛應用于絕經前患者初發(fā)乳腺癌、轉移性乳腺癌的輔助治療中，常選用他莫昔芬10 mg bid或托瑞米芬60 mg qd。但是，在應用SERM制劑的同時，應注意監(jiān)測發(fā)生子宮內膜病變的風險，每半年至一年行婦科檢查及子宮內膜超聲檢查。

經陰道超聲檢查是絕經后患者子宮內膜病變的有效篩查方法，采用內膜厚度5 mm作為臨界值，診斷的陰性預測值高。但是，在絕經前女性服用SERM制劑過程中內膜病變的篩查方面，TVS的應用尚有爭議[7]。Bertelli等[8]分析164例服用他莫昔芬但無臨床癥狀的患者，發(fā)現(xiàn)子宮內膜增厚≥5 mm與子宮內膜非典型增生并無明確相關性。而更多的學者則通過設定不同內膜厚度界值，評價TVS在口服SERM制劑患者子宮內膜病變診斷過程中的作用。Fung等[9]總結了304例他莫昔芬治療患者，其中32%的患者出現(xiàn)子宮內膜增厚，6例出現(xiàn)子宮內膜非典型增生，以內膜厚度9 mm作為界值，診斷子宮內膜非典型增生性的靈敏度為63.3%，陽性預測值為43.3%。Saccardi等[10]的研究顯示，以內膜厚度5 mm作為界值，診斷內膜非典型增生的靈敏度為100%，特異度為15%，陰性預測值為100%；而以內膜厚度10 mm作為界值，診斷的靈敏度為84%，特異度為69%，陰性預測值為99%。因此，TVS仍是SERM制劑治療過程中監(jiān)測子宮內膜病變的首選檢查方法[11]。

本研究的結果顯示，以內膜厚度10 mm作為界值，診斷子宮內膜增生性病變的陰性預測值為100%，當超聲提示內膜厚度小于10 mm時，發(fā)生增生性內膜病變的幾率較小，因此內膜厚度小于10 mm是安全的；而以內膜厚度15 mm作為界值，與以10 mm為診斷標準相比較，靈敏度稍降低，漏診率稍增加，但陽性預測值明顯升高，診斷效率更優(yōu)；以15 mm為診斷標準，能篩查出大多數(shù)子宮內膜增生性病變的患者，僅有少數(shù)(1例)漏診，但明顯降低了需接受進一步診斷的患者總數(shù)；內膜厚度介于10～14 mm的患者，有發(fā)生內膜增生性病變的可能，但可能性較低，本研究中38例內膜厚度介于10～14 mm的患者，僅1例發(fā)生增生性病變，因此可綜合患者情況決定下一步診治手段。綜上所述，我們建議，對于TVS發(fā)現(xiàn)的內膜厚度小于10 mm的患者，繼續(xù)隨診；對于內膜厚度大于15 mm的患者，建議行進一步檢查；對于內膜厚度介于10～14 mm的患者，綜合分析患者有無其它危險因素，決定行進一步檢查或繼續(xù)隨診。

SERM制劑可使子宮內膜發(fā)生多種病理改變，包括子宮內膜息肉、子宮內膜增生、子宮內膜癌和子宮內膜囊性萎縮等[12]。本研究中子宮內膜息肉30例、子宮內膜增生4例。這些病變在TVS檢查時呈現(xiàn)伴或不伴囊樣結構的子宮內膜增厚，通過TVS影像難以鑒別，因此TVS診斷應用SERM過程中發(fā)生子宮內膜增生性病變的特異性較低。

因TVS診斷應用SERM過程中發(fā)生的子宮內膜增生性病變的效果并不十分滿意，學者們在積極尋找其它的替代或聯(lián)合診斷方法。宮腔鏡可直視下觀察子宮內膜的病變情況，并可在可疑病灶處取病理檢查。Saccardi等[10]研究發(fā)現(xiàn)宮腔鏡診斷他莫昔芬治療中子宮內膜非典型增生的靈敏度為83%，特異度為99%，陰性預測值為99%，診斷效果滿意。Gao等[13]也發(fā)現(xiàn)宮腔鏡的靈敏度為100%，特異度為98.1%，陽性預測值為100%，陰性預測值為97.8%。宮腔鏡下應用SERM制劑后內膜呈現(xiàn)五種形態(tài)[14]：萎縮、囊性變、高度血管化、子宮內膜息肉和可疑惡性病變。另外，Lubian等[15]在絕經后應用他莫昔芬的患者比較了孕激素撤退實驗(progesterone challenge test，PCT)和TVS(內膜厚度10 mm為診斷界值)的診斷效率，醋酸甲羥孕酮5 mg q12 h連續(xù)口服10 d，觀察有無撤退性出血作為PCT的結果，發(fā)現(xiàn)在診斷包括增殖期內膜、子宮內膜息肉、子宮內膜增生和子宮內膜癌方面，PCT的陽性預測值為100%，明顯優(yōu)于TVS，但在診斷子宮內膜非典型增生和子宮內膜癌方面，PCT的陰性預測值為100%，陽性預測值為24%，并不優(yōu)于TVS。我們建議對于TVS可疑內膜病變的患者，可行宮腔鏡檢查或直接診斷性刮宮，及早發(fā)現(xiàn)潛在的病變。

目前關于SERM制劑導致子宮內膜增生性病變的危險因素的研究較少。Aebi等[3]發(fā)現(xiàn)他莫昔芬所致的子宮腫瘤與患者開始應用他莫昔芬時的年齡有關。55歲以上患者患子宮腫瘤的機會高達3.8%，明顯高于對照組1.1%。Lindahl等[16]發(fā)現(xiàn)隨著他莫昔芬的應用時間延長，子宮內膜的厚度逐漸增加，每月約增加0.09 mm，同時發(fā)生子宮內膜非典型增生或子宮內膜癌的風險可能也逐漸增加。而本研究的數(shù)據(jù)顯示，患者年齡、應用SERM制劑的時間、SERM制劑的種類、患者診刮前停經時間、有無臨床癥狀等因素與子宮內膜增生性病變的發(fā)生無明顯相關，因本研究納入病例數(shù)量有限，SERM制劑導致子宮內膜增生性病變的危險因素尚需更多研究證實。

絕經前乳腺癌患者應用SERM后子宮內膜厚度增加，但子宮內膜增生性病變的風險沒有明顯增加，SERM制劑是安全的，患者無需因服用SERM期間內膜增厚而過分焦慮。TVS仍是首選的篩查手段。建議內膜厚度10 mm以下時繼續(xù)隨診觀察，15 mm及以上時行進一步的檢查，而當內膜厚度介于10～14 mm時，綜合分析后決定。對于TVS可疑病變患者，可進一步行宮腔鏡檢查或診斷性刮宮。SERM制劑導致子宮內膜增生性病變的危險因素尚不明確。

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[編輯：羅宏志]

Endometrial thickening in 98 patients received selective estrogen receptor modulators therapy

ZHANG Guo-rui1，YU Xin1*，XU Ya-li2，WANG Tian-tian1，LANG Jing-he1

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology2.DepartmentofBreastSurgery，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Objective：To evaluate the diagnostic efficiency of different endometrial thickness as the cutoff value for diagnosing uterine endometrial lesions caused by treatment of selective estrogen receptor modulators (SERM)，and analyze the possible risk factors of SERM induced endometrial lesions.

Selective estrogen receptor modulator；Endometrial thickness；Endometrial hyperplasia；Transvaginal sonography

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.016

2016-06-29；

2016-07-16

張國瑞，男，山東人，博士，婦產科學專業(yè).(*