王　嬌，關(guān)清華，周月宏

(1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110024；2.遼寧省沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110031)

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艾塞那肽聯(lián)合川芎嗪對(duì)腎功能正常2型糖尿病患者腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響

王嬌1，關(guān)清華2，周月宏1

(1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110024；2.遼寧省沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110031)

目的觀察艾塞那肽聯(lián)合川芎嗪對(duì)腎功能正常2型糖尿病(T2DM)患者腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響。方法將腎功能正常的T2DM患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。2組均給予艾塞那肽+二甲雙胍+羥苯磺酸鈣膠囊治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予磷酸川芎嗪片口服，2組均連續(xù)治療30 d。觀察2組治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與腎功能情況，并用彩超測(cè)定左右腎實(shí)質(zhì)中部葉間動(dòng)脈的阻力指數(shù)(RI)，記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后2組FBG、2hPG均明顯低于治療前(P均<0.05)，BMI均無(wú)明顯變化(P均>0.05)，治療后2組FBG、2hPG、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組左右腎實(shí)質(zhì)中部葉間動(dòng)脈RI、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、血清肌酐(Cr)、血清尿素氮(BUN)、尿蛋白排泄率(UAER)、尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。治療過(guò)程中2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅出現(xiàn)輕度惡心感與皮膚瘙癢感，且2組發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在腎功能正常的T2DM患者治療中加用川芎嗪能很好改善雙腎血流動(dòng)力學(xué)及腎功能，方法安全可靠。

2型糖尿病；腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)；阻力指數(shù)；艾塞那肽；川芎嗪

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)病率逐年提高，特別在亞洲國(guó)家尤為嚴(yán)重，而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，是主要微血管病變，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)陆K末期腎病(ESRD),其損傷腎臟微血管的核心點(diǎn)是高糖狀態(tài)導(dǎo)致過(guò)氧化損傷及其高濾過(guò)與高灌注[1]。川芎嗪是中藥提取物，具有一定的保護(hù)血管內(nèi)皮、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、抗氧化、抑制凋亡等功效，是臨床中常用的血管活性藥物[2]。艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病取得了較好的臨床療效，能夠很好地控制血糖[3]。本研究進(jìn)一步觀察了艾塞那肽+二甲雙胍+羥苯磺酸鈣膠囊+磷酸川芎嗪片對(duì)早期腎功能正常(不合并DN)的T2DM患者腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2014年2月—2016年1月在沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院門診及病房診治的腎功能正常T2DM患者124例，入選者既往均由我科室醫(yī)護(hù)人員制定糖尿病飲食運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，生活作息規(guī)律、依從性較好，且腎功能檢查結(jié)果正常。均符合2011年美國(guó)T2DM診斷治療指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①出現(xiàn)經(jīng)典的“三多一少” (口渴、多飲、多尿及無(wú)法解釋的體質(zhì)量減輕)癥狀且隨機(jī)血漿葡萄糖(RBS)水平≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡糖糖(FBG)水平≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)顯示2 h后血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L；②無(wú)糖尿病經(jīng)典的“三多一少”癥狀，但血糖符合糖尿病診斷，需另日復(fù)查以明確診斷。入選者年齡32～65歲，均為漢族人，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～33 kg/m2，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.5%～10.0%，糖尿病病程3～14年；均無(wú)肺結(jié)核、肝炎等慢性傳染病，無(wú)有害粉塵長(zhǎng)期接觸史，無(wú)重要器官(心、肺、肝、腎等)功能障礙。排除1型糖尿病、懷孕婦女；存在重要器官功能障礙者；血糖較高，需要大劑量胰島素控制血糖者；生活不規(guī)律，不嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑者；存在腎結(jié)石、腎血管畸形、腎囊腫(直徑≥3 cm)者；對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物存在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)者；合并高血壓與高尿酸血癥者。本研究均經(jīng)過(guò)患者本人及其家屬同意，且醫(yī)務(wù)人員與患者本人及家屬均在知情同意書上簽字，經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員后批準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.2研究方法研究分為3個(gè)階段，即病例收集期(第-4—2周)、導(dǎo)入期(第-2—0周)、試驗(yàn)期(第0—4周)。病例收集期收集符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者124例。進(jìn)入導(dǎo)入期給予患者常規(guī)的二甲雙胍(商品名：格華止，美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司產(chǎn)品，500 mg/片)+艾塞那肽注射液(美國(guó)禮來(lái)制藥有限公司提供，商品名：百泌達(dá)，規(guī)格：600 μg/支)控制血糖以消除既往使用磺脲類降糖藥物對(duì)本次試驗(yàn)的影響，在導(dǎo)入期內(nèi)有21例患者(不能嚴(yán)格遵守醫(yī)囑、生活不規(guī)律)退出臨床研究。進(jìn)入試驗(yàn)期按照隨機(jī)分組原則將剩余103例患者分為對(duì)照組50例和觀察組53例，其中對(duì)照組給予艾塞那肽注射每次10 μg腹部皮下注射，早晚餐前1 h各1次；二甲雙胍每日2片，分別在早餐與晚餐中口服；羥苯磺酸鈣膠囊(商品名：多貝斯，西安利君制藥有限公司提供，規(guī)格：0.5 g/粒)每日2粒，分別在早晚餐后30 min口服。觀察組在此基礎(chǔ)上給予磷酸川芎嗪片(中國(guó)麗珠制藥集團(tuán)提供，規(guī)格：50 mg/片)治療，每次1片，分別在三餐后30 min口服。治療期間，患者繼續(xù)保持先前的糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。

1.3觀察指標(biāo)每周對(duì)2組患者進(jìn)行電話隨訪1次，每2～4周門診隨訪1次。觀察2組治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與腎功能指標(biāo)中血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、尿蛋白排泄率(UAER)、尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)變化情況，并用美國(guó)GE公司提供的400 MD型彩色超聲診斷儀(使用3.5～4 MHz探頭)測(cè)定左右腎實(shí)質(zhì)中部葉間動(dòng)脈的阻力指數(shù)(RI)，記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、皮膚不良反應(yīng)(皮疹、瘙癢)及出現(xiàn)低血糖癥狀或自行檢測(cè)指尖血糖<3.9 mmol/L情況。其中血糖均采用免疫酶法檢測(cè),UACR根據(jù)尿微量白蛋白和尿肌酐水平計(jì)算。彩超由專業(yè)超聲影像學(xué)醫(yī)師，且在不知道患者的具體情況下檢測(cè)，測(cè)定時(shí)患者至少空腹8 h，并記錄好脈搏和血壓，仰臥位休息15 min后進(jìn)行檢查，沿著腎動(dòng)脈的主干找到葉間動(dòng)脈并取樣(3個(gè)脈沖在5 min內(nèi)完成)，聲束與血流夾角<60°，測(cè)量收縮期最高血流速度(PSV)、舒張末期最低血流速度(PED)，每次測(cè)量取3次數(shù)值，取平均值，根據(jù)公式計(jì)算RI，RI=(PSV-PED)/ PSV[5]。

2　結(jié)　　果

2.12組完成研究情況及一般資料比較最終完成臨床研究者80例，其中對(duì)照組完成率為72.73%(40/50)，觀察組完成率為68.97%(40/53)，2組完成率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.019，P>0.05)。2組完成研究者性別、年齡、病程、HbA1c水平、血壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　2組一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.22組治療前后FBG、2hPG及BMI比較治療前2組FBG、2hPG、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組FBG、2hPG均較治療前明顯降低(P均<0.05)，但2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組BMI與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且2組間比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表 2。

表2　2組治療前后FBG、2hPG及BMI比較

2.32組治療前后雙腎RI比較治療后2組雙腎RI均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組RI明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后腎功能比較治療后2組腎功能指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表3　2組治療前后雙腎RI比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4　2組治療前后腎功能比較±s)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況2組均未出現(xiàn)死亡者，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。2組胃腸道、皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，且均未行特殊處理均能緩解；2組低血糖發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，低血糖發(fā)生時(shí)患者自行口服糖塊后緩解。見(jiàn)表5。

表5　2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　例(%)

3　討　　論

隨著T2DM發(fā)病率逐漸提高，其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也逐年升高，嚴(yán)重威脅患者健康。相關(guān)并發(fā)癥中研究最多的是糖尿病視網(wǎng)膜病變與DN，兩者的最終結(jié)局分別是致盲與尿毒癥[6]，因此積極有效地控制好血糖、防治并發(fā)癥是治療的關(guān)鍵，一般單一藥物治療很難控制好血糖，傾向于聯(lián)合用藥治療。

艾塞那肽作為一種人工合成的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮類似作用，在T2DM治療中已得到廣泛認(rèn)可，與二甲雙胍聯(lián)合治療也普遍應(yīng)用于臨床治療[7]。糖尿病患者存在GLP-1作用缺陷，這一缺陷導(dǎo)致了胰島β細(xì)胞功能障礙，是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制，因此人為地增加GLP-1或延緩其降解是治療T2DM的新途徑，且對(duì)患者體質(zhì)量無(wú)明顯影響[8]。相關(guān)研究表明，艾塞那肽主要通過(guò)以下途徑治療T2DM[9]：①促進(jìn)進(jìn)食后胰島素的分泌量進(jìn)而抑制餐后高血糖；②激活下丘腦飽食中樞而產(chǎn)生飽腹感而抑制進(jìn)食；③保護(hù)胰島β細(xì)胞，抑制其凋亡，調(diào)節(jié)其功能。

糖尿病微血管病變的主要病理學(xué)表現(xiàn)在微循環(huán)障礙、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。目前研究較多的是氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管內(nèi)皮慢性炎癥反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與纖維化改變。機(jī)體受到內(nèi)、外界環(huán)境中的有害刺激時(shí)，機(jī)體內(nèi)細(xì)胞清除自由基及其活性氧類物質(zhì)能力降低，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，進(jìn)而損傷細(xì)胞[10]。糖尿病患者由于存在高糖狀態(tài)，因此血清滲透壓增高，腎臟處于高濾過(guò)與高滲透壓狀態(tài)下，損傷腎小球?yàn)V過(guò)膜，因此早期出現(xiàn)GFR升高，高糖狀態(tài)下能夠激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，使腎內(nèi)血管發(fā)生痙攣而導(dǎo)致GFR、RI均升高[11]。RI指數(shù)是常用的評(píng)價(jià)腎內(nèi)血流狀態(tài)的指標(biāo)，DN患者常伴有RI升高，導(dǎo)致患者血管痙攣而引起缺血，加重腎功能損傷，一般將RI指數(shù)控制在0.7以下為安全值[12]。川芎嗪是一種鈣離子拮抗劑，能很好地緩解血管痙攣，調(diào)節(jié)微血管舒縮功能，抑制血管纖維化形成，進(jìn)而抑制血栓形成；還可降低血液黏度與改善細(xì)胞氧供，抑制炎癥反應(yīng)，降低缺血再灌注治療時(shí)自由基的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)灌注壓，且有選擇性高、抗原性低、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組FBG、2hPG均較治療前明顯降低，2組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與治療時(shí)間短，川芎嗪發(fā)揮作用時(shí)間較慢有關(guān)；治療后2組雙腎RI均低于治療前，腎功能均得到改善，且觀察組改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明控制血糖的同時(shí)給予一定的調(diào)節(jié)微循環(huán)藥物能明顯改善微循環(huán)；2組治療前后BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明艾塞那肽降糖同時(shí)對(duì)患者體質(zhì)量無(wú)影響；治療過(guò)程中2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，而未發(fā)生急性胰腺炎，說(shuō)明該治療方案安全有效。

綜上所述，在腎功能正常的T2DM患者治療中加用川芎嗪能很好改善雙腎血流動(dòng)力學(xué)及腎功能，且方法簡(jiǎn)單、安全，值得廣泛推廣，但是本研究并未對(duì)糖尿病微血管病變核心點(diǎn)的氧化-抗氧化相關(guān)物質(zhì)的改變及其RAS系統(tǒng)進(jìn)行研究，將在今后進(jìn)一步探索。

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Effect of Exenatide combined with Ligustrazine on intrarenal hemodynamics in T2DM patients in early period

WANG Jiao1,GUAN Qinghua2,ZHOU Yuehong1

(1.The Center Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Shenyang 110024,Liaoning,China; 2.The Fourth People’s Hospital of Shenyang,Shenyang 110031,Liaoning,China)

Objective It is to observe the effect of Exenatide combined with Ligustrazine on intrarenal hemodynamic in T2DM patients with normal renal function in early period.Methods The T2DM patients with normal renal function were randomly divided into observation group and control group.Both groups were treated with Exenatide+Metformin+Dobes,and the observation group was given Ligustrazine additionally,they were all treated for 30 days.The changes of fasting plasma glucose (FBG),2-hour postprandial blood glucose (2hPBG),body mass index (BMI),and renal function were observed,intrarenal hemodynamic (bilateral kidney RI) in bilateral interlobular renal arteries were evaluated using Doppler Sonographic before and after treatment,the adverse events (AEs) were recorded during treatment.Results After treatment,FBG,2hPBG were both lower than before treatment in both groups (P<0.05),no obvious change of BMI was found.FBG,2hPBG had no statistical differences between the two groups (P>0.05).After treatment the intrarenal hemodynamic (bilateral kidney RI) in bilateral interlobular renal arteries,glomerular filtration rate (GFR),creatinine (Cr),blood urea nitrogen (BUN),and albumin excrete rate (AER) were lower than that before treatment in both groups (P<0.05),and the decreases were more significant in the observation group than that in control group(P<0.05).No serious AEs was found during treatment,only someone had gastrointestinal events,skin-related AEs,the incidences of AEs had no statistical difference between the two groups.Conclusion Adding Ligustrazine in the treatment for T2DM patients with normal renal function can improve the intrarenal hemodynamic and can increase the renal function with a good safety and reliability.

type 2 diabetes; diabetic nephropathy; intrarenal hemodynamic; resistivity index; exenatide; Ligustrazine

王嬌，女，碩士，主治醫(yī)師，講師，研究方向?yàn)樘悄虿≈車懿∽兊脑\治。

周月宏，E-mail:zyhwylwys@163.com

沈陽(yáng)市科技計(jì)劃基金項(xiàng)目(F13-220-9-10)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.28.005

R587.1

A

1008-8849(2016)28-3091-04

2016-05-11