李娜，鄭偉，胡曉芳

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001；2.沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

低密度脂蛋白受體基因rs688位點(diǎn)多態(tài)性與缺血性腦血管病的相關(guān)性研究*

李娜1，鄭偉2，胡曉芳2

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001；2.沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

目的探討低密度脂蛋白受體（LDLR）rs688基因多態(tài)性與缺血性腦血管病(ICVD)發(fā)生的相關(guān)性。方法分別檢測(cè)264例ICVD患者及180例對(duì)照組LDLR的rs688基因多態(tài)性、血清LDL、總膽固醇（TC）和Toll樣受體2（TLR 2）水平。結(jié)果LDLRrs688基因型分布和T等位基因頻率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TT型和總膽固醇型血清LDL、TC水平高于CC基因型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但TT型和總膽固醇型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ICVD組患者的血清LDL、TC、TLR 2水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01）。相關(guān)分析結(jié)果顯示，ICVD組患者血清TLR 2與血清LDL水平呈正相關(guān)（r=0.801，P<0.05）。結(jié)論高濃度LDL、總膽固醇血癥是導(dǎo)致ICVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而LDLRrs688的T等位基因是ICVD發(fā)病的易感基因，該基因突變可能通過(guò)上調(diào)血清LDL、TC、TLR 2水平進(jìn)而介導(dǎo)ICVD的發(fā)生。TLR 2與血清LDL之間存在的正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的過(guò)度活化，可能是介導(dǎo)ICVD發(fā)生的重要因素。

缺血性腦血管??；低密度脂蛋白受體；基因多態(tài)性

急性腦血管病是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病，多發(fā)病，病情危急，易復(fù)發(fā)，其高致殘率、高死亡率成為影響中老年人生命質(zhì)量最嚴(yán)重的疾病之一[1-4]。其中，缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）占腦血管病的80%[5]。因此，更深入闡明ICVD的發(fā)病機(jī)制是目前亟待解決的重點(diǎn)課題。

有研究顯示，血脂代謝異常是導(dǎo)致ICVD發(fā)生的主要致病因子[6]，而低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）作為介導(dǎo)血脂代謝的關(guān)鍵效應(yīng)分子[7]，其基因多態(tài)性是否通過(guò)影響血脂代謝水平，進(jìn)而參與ICVD的發(fā)生，目前尚未充分闡明。本研究聚焦于ICVD患者LDLRrs688基因多態(tài)性的變化特點(diǎn)，比較不同基因型患者低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和Toll樣受體2（Toll like receptor-2，TLR2）水平的差異，旨在探討ICVD發(fā)生的相關(guān)性及其可能機(jī)制，進(jìn)而為ICVD的診斷提供有益的新的線索。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月-2013年12月沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的ICVD患者264例為ICVD組。其中，男性122例，女性142例；平均（61.22±11.14）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，未進(jìn)行降脂、抗凝治療。患者均有顱腦CT和/或MRI影像證據(jù)，診斷符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除有肝腎疾病、糖尿病、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、妊娠、服用抗驚厥藥物者。無(wú)酗酒史，未服用免疫抑制劑、多種維生素及葉酸。對(duì)照組為本院同期無(wú)腦血管疾病的漢族健康體檢者180例。其中，男性90例，女性90例；平均（60.85±10.33）歲。兩組在年齡、性別方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2方法

1.2.1主要儀器與試劑實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative real-time polymerase chain reaction，RT-qPCR）儀（美國(guó)ABI公司），紫外分光光度計(jì)（日本島津公司），電泳槽及電泳儀（美國(guó)EC公司），凝膠成像系統(tǒng)（日本Kodak公司），日立008全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）。全血DNA提取試劑盒、PCR反應(yīng)試劑、DNA Marker、Loading buffer均為寶生物工程大連有限公司產(chǎn)品，瓊脂糖（美國(guó)Promega公司），溴化乙錠（美國(guó)Amresco公司），LDL、TC、TLR2檢測(cè)試劑盒（購(gòu)自武漢優(yōu)爾生化學(xué)生物工程有限公司）。

1.2.2標(biāo)本采集與指標(biāo)檢測(cè)ICVD組（于確診入院的第1天清晨）及對(duì)照組在空腹?fàn)顟B(tài)下采集前臂無(wú)抗凝靜脈血和乙二胺四乙酸二鉀抗凝靜脈血各3ml。無(wú)抗凝靜脈血1 h內(nèi)離心（3 000 r/min，10 min）分離血清后，置于-70℃冰箱冷凍保存待測(cè)。乙二胺四乙酸二鉀抗凝靜脈血置于-70℃冰箱冷凍保存，待提取DNA。全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清LDL、TC濃度，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中TLR2含量，所有操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.3全血基因組DNA提取全血DNA提取試劑盒提取人全血DNA，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。測(cè)定各樣品OD260和OD280吸光度值，根據(jù)OD260/OD280值分析DNA樣品的純度。

1.2.4PCR引物設(shè)計(jì)與合成PCR引物序列參考文獻(xiàn)[1]，由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成（PAGE級(jí)純化，純度≥99%）。PCR產(chǎn)物片段長(zhǎng)度為200bp。正向引物：5'-CGCCTCTACTGGGTTGAC T-3'，反向引物：5'-CATCTTGGCTTGAGTGATCT-3'。1.2.5實(shí)時(shí)PCR擴(kuò)增LDLRrs688基因片段使用PCR反應(yīng)試劑（Prime STAR HS DNA聚合酶，dNTP Mixture，Mg+），反應(yīng)體系為：DNA模板5μl，Primer1、Primer 2各2μl（濃度為20μmol），Prime STAR HS DNA聚合酶0.5μl，5×buffer 10μl，dNTP 4μl加滅菌蒸餾水28.5μl，使最終總體系為50μl。

1.2.6PCR循環(huán)程序設(shè)置使用ABI-7500 PCR儀，98℃變性30 s，60℃退火1 min，72℃延伸1 min，共35個(gè)循環(huán)。擴(kuò)增產(chǎn)物用2%瓊脂糖凝膠電泳檢查后，于4℃保存擴(kuò)增產(chǎn)物，送至上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司完成基因測(cè)序，得出基因型。根據(jù)測(cè)序結(jié)果分為TT、TC和CC 3組。

1.2.7PCR產(chǎn)物檢測(cè)取5μl PCR產(chǎn)物，制備3%的瓊脂糖凝膠電泳（40ml Tris硼酸，1.2g瓊脂糖，內(nèi)含0.5μg/ml溴化乙錠），倒入模具中待其自然凝固后，在電泳槽中倒入0.5×Tris硼酸電泳緩沖液。將PCR產(chǎn)物與Loading buffer混勻后上樣，同時(shí)一側(cè)加樣孔加入2000bp DNA Marker作為對(duì)照。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，基因型采用頻率計(jì)數(shù)法，用Hardy-Weinberg平衡定律計(jì)算等位基因頻率。組間基因型及等位基因頻率比較用χ2檢驗(yàn)。組間比較用t檢驗(yàn)、方差分析。相關(guān)性分析用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組的血脂水平比較

ICVD組血清LDL（3.6±1.3）mmol/L、TC（5.6± 1.6）mmol/L，均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1　兩組血脂水平比較（mmol/L±s）

表1　兩組血脂水平比較（mmol/L±s）

注：?與對(duì)照組比較，P<0.05

組別LDLTC ICVD組（n=264）3.6±1.3?5.6±1.6?對(duì)照組（n=180）2.4±0.84.6±1.0 t值4.843.37 P值0.0000.001

2.2LDLR rs688多態(tài)性結(jié)果

PCR產(chǎn)物電泳結(jié)果顯示，目的基因產(chǎn)物的片段長(zhǎng)度為200 bp（見(jiàn)圖1）。對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行基因測(cè)序，分別得到LDLRrs688基因的TT型、TC型和CC型（見(jiàn)圖1中2～4箭頭所指位點(diǎn)位置）。

圖1　PCR產(chǎn)物電泳圖

2.3兩組的LDLR rs688基因型分布比較

ICVD組和對(duì)照組的LDLRrs688基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律，各等位基因均達(dá)到遺傳平衡，具有群體代表性。ICVD組與對(duì)照組間LDLRrs688的3種基因型（TT、TC、CC）頻率分別為3.8%、24.2%、72.0%，2.2%、8.9%、88.9%，兩組基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ICVD組T等位基因頻率為15.9%，高于對(duì)照組6.7%。各組基因型分布及等位基因頻率結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　兩組LDLRrs688基因型及等位基因分布比較

2.4LDLRrs688基因多態(tài)性與血清LDL、TC、TLR2水平的關(guān)系

ICVD組3種基因型血清LDL、TC水平均高于對(duì)照組（FLDL=14.12，F(xiàn)TC=6.74，P=0.001）。ICVD組及對(duì)照組TT型和TC型LDL水平分別高于CC基因型（F=3.11，P=0.034），但TT型和TC型血清LDL水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.13，P=0.065），ICVD組及對(duì)照組的3種基因型TC水平與LDL水平一致。ICVD組3種基因型血清TLR2水平均高于對(duì)照組（F=11.43，P=0.005）。ICVD組及對(duì)照組TT型和TC型TLR2水平分別高于CC基因型（F=4.43，P= 0.021），但TT型和TC型血清TLR2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.44，P=0.065）。見(jiàn)圖2～4。

圖2　各組基因型的血清LDL水平比較（±s）

2.5兩組的血清TLR2水平比較

ICVD組血清TLR2水平（5.0±2.6）ng/ml高于對(duì)照組（3.33±1.67）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.488，P<0.01）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示ICVD組血清TLR2與血清LDL水平呈正相關(guān)（r=0.801）。見(jiàn)圖5、6。

圖3　各組基因型的血清TC水平比較（±s）

圖4　各組基因型的血清TLR2水平比較（±s）

圖5　兩組血清TLR2水平比較（±s）

圖6　ICVD組血清TLR2與血清LDL水平相關(guān)性

3 討論

腦梗死是中老年人的常見(jiàn)病及多見(jiàn)病，隨著人口老齡化，腦梗死的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[7]，動(dòng)脈粥樣硬化是ICVD病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)[8]，而血脂異常會(huì)引起心臟及大血管動(dòng)脈粥樣硬化[7]。高濃度LDL血癥和高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，大腦內(nèi)部或外部的血脂異?；虼x紊亂可能是ICVD發(fā)生的始動(dòng)因素[9]。有研究顯示，腦梗死的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化的程度成正相關(guān)[7]。本研究結(jié)果顯示，ICVD患者的血清LDL和TC水平明顯高于對(duì)照組。由此提示，血清LDL和TC水平與ICVD的發(fā)病密切相關(guān)。其機(jī)制可能為：①腦動(dòng)脈血管壁上LDL的大量積聚，增加巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的攝取，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，增加腦動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。②高濃度的LDL激發(fā)體內(nèi)的氧化應(yīng)激發(fā)應(yīng)，經(jīng)氧化修飾后，通過(guò)細(xì)胞毒性作用、化學(xué)趨化作用，影響血管平滑肌增殖，加速泡沫細(xì)胞形成，影響纖溶和凝血等機(jī)制促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[11-12]，從而介導(dǎo)ICVD的發(fā)生。③正常情況下，LDL被細(xì)胞攝取后，經(jīng)胞內(nèi)溶酶體降解成TC，為組織所利用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的TC達(dá)到一定量后，細(xì)胞啟動(dòng)TC逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，將多余的TC隨血液循環(huán)至肝臟，實(shí)現(xiàn)代謝平衡[13]。但當(dāng)LDL水平過(guò)高或代謝障礙時(shí)，TC的代謝平衡也被打破，細(xì)胞內(nèi)TC增多，會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)沉淀、泡沫細(xì)胞形成，循環(huán)中TC增多，會(huì)導(dǎo)致高膽固醇血癥、TC淤積和血管壁黏附，促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化的形成和ICVD的發(fā)生[14]。

LDLR是介導(dǎo)LDL功能的關(guān)鍵效應(yīng)分子，主要功能是結(jié)合LDL將其攜帶的脂類內(nèi)吞入細(xì)胞降解，維持血漿膽固醇水平恒定[15]。由此提示，LDLR可能參與ICVD的發(fā)生。

rs688基因位于LDLR基因外顯子12上，與LDLR外顯子12剪接效率降低有關(guān)[16]。有研究顯示，rs688T等位基因與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病密切相關(guān)[17]。本研究采用PCR擴(kuò)增結(jié)合基因測(cè)序技術(shù)檢測(cè)LDLRrs688基因多態(tài)性，結(jié)果顯示，ICVD組與對(duì)照組LDLRrs688 3種基因型頻率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。等位基因頻率分析顯示，ICVD組LDLRrs688的T等位基因頻率高于對(duì)照組，由此進(jìn)一步證實(shí)，LDLRrs688的T等位基因是ICVD發(fā)病的易感基因。與此同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示LDLRrs688的TT型和TC型LDL、TC水平分別高于CC基因型，而TT型和TC型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此提示，LDLRrs688的T等位基因突變是引起血清LDL、TC水平升高的關(guān)鍵因素。LDLRrs688TT型和TC型基因型可能與ICVD的發(fā)病密切相關(guān)。

另有研究顯示，LDL影響血清TLR2的激活和表達(dá)，血清中LDL濃度增高或者被修飾引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后產(chǎn)生的內(nèi)源性配體激活可造成TLR2活性高表達(dá)[18]。活化的TLR2可使動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，增加動(dòng)脈粥樣硬化病變面積[19]。本研究結(jié)果顯示，ICVD組的血清TLR2水平明顯高于對(duì)照組，且與血清LDL水平呈正相關(guān)。由此可提示，TLR2與LDL可能存在正反饋的調(diào)節(jié)機(jī)制，而ICVD的發(fā)生可能正是由于這種調(diào)節(jié)機(jī)制過(guò)度活化的結(jié)果。本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，LDLR rs688的TT型和TC型TLR2水平高于CC基因型，而TT型和TC型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可以推測(cè)，ICVD患者高水平的TLR2的發(fā)生可能與LDLRrs688基因突變有關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。

高LDL、TC血癥是導(dǎo)致ICVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而LDLRrs688的T等位基因是ICVD發(fā)病的易感基因，此基因突變可能通過(guò)上調(diào)血清LDL、TC、TLR2水平進(jìn)而介導(dǎo)ICVD的發(fā)生。值得關(guān)注的是，TLR2與LDL之間存在的正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的過(guò)度活化，可能是介導(dǎo)ICVD發(fā)生的重要因素。

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（申海菊編輯）

Correlation ofLDLRgene rs688 polymorphisms with ischemic cerebrovascular disease*

Na Li1，Wei Zheng2，Xiao-fang Hu2
（1.Graduate School，Jinzhou Medical University，Jinzhou，Liaoning，121001，China；2.Clinical Laboratory，General Hospital of Shenyang Military Command，Shenyang，Liaoning 110016，China）

Objective To investigate the relationship between low-density lipoprotein receptor（LDLR）gene rs688 polymorphism with ischemic cerebrovascular disease（ICVD）.Methods TheLDLRgene rs688 polymorphism for 264 ICVD patients（ICVD group）and 180 healthy people（control group）were detected by PCR and direct nucleotide sequencing analysis.Meanwhile，the serum levels of LDL，TC，and Toll-like receptor 2（TLR2）were detected in all the groups.Results The genotype distribution ofLDLRrs688 and the frequency of T allele had significant differences between the ICVD and the control groups（P＜0.05）.Serum LDL and TC levels in the patients with CC genotype were obviously lower than those in the patients with TT and TC genotypes（P＜0.05）.But serum LDL and TC levels had no significant differences between the patients with TT and TC genotypes（P＞0.05）.Serum LDL，TC and TLR2 levels in the ICVD group were significantly higher than those in the control group（P＜0.01）.Meanwhile，correlation analysis showed that serum TLR2 level was positively correlated with LDL level in the ICVD group（r=0.801，P＜0.05）.Conclusions High levels of serum LDL and TC are independent risk factors for ICVD.T allele ofLDLRrs688 is a susceptible gene ofICVD.The polymorphism ofLDLRgene rs688 is a genetic risk factor of elevating the serum levels of LDL and TC.High level of serum TLR2 is closely associated with occurrence of ICVD.

low-density lipoprotein receptor；ischemic cerebrovascular disease；gene polymorphism

R 743.34

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.19.007

1005-8982（2016）19-0032-05

2015-11-09

遼寧省自然科學(xué)基金（No：201102240）

胡曉芳，E-mail：hxf630212@msn.com.cn