陳樞青

隨著生物醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和人們對(duì)健康期望的提高，人類(lèi)開(kāi)始步入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代。

何為精準(zhǔn)治療

精準(zhǔn)醫(yī)療是在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，隨著對(duì)核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子進(jìn)行深入研究，開(kāi)始在基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的水平上把握疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，從而建立起來(lái)的個(gè)體化精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)預(yù)防的技術(shù)體系。精準(zhǔn)醫(yī)療類(lèi)似于個(gè)體化醫(yī)療，又不同于個(gè)體化醫(yī)療。個(gè)體化醫(yī)療只強(qiáng)調(diào)不同個(gè)體需要不同治療方案，但其治療靶標(biāo)和有效物質(zhì)等都可以是模糊綜合的，如中醫(yī)的藥方雖然是因人而異的，是個(gè)體化的，但這不是精準(zhǔn)醫(yī)療。而精準(zhǔn)醫(yī)療是建立在對(duì)個(gè)體基因組信息和病變細(xì)胞體細(xì)胞突變信息以及相應(yīng)的蛋白質(zhì)組信息基礎(chǔ)上的，強(qiáng)調(diào)個(gè)體、疾病、靶標(biāo)和藥物有效成分的精準(zhǔn)性。它是在分子水平上全面把握控制疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的一系列精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療的技術(shù)體系；是建立在對(duì)人、病、藥物深度認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上采取的高水平醫(yī)療技術(shù)。這就比個(gè)體化醫(yī)療更重視“病”的深度特征和“藥”的高度精準(zhǔn)性。人類(lèi)期待精準(zhǔn)醫(yī)療能夠推動(dòng)難治性疾病，如腫瘤、糖尿病和心血管疾病等的治療水平，進(jìn)一步提高人類(lèi)生活質(zhì)量，延長(zhǎng)人類(lèi)預(yù)期壽命。有專(zhuān)家預(yù)測(cè)精準(zhǔn)醫(yī)療有可能讓人類(lèi)健康生活到120歲。

精準(zhǔn)醫(yī)療研究是一個(gè)巨大的工程，不僅需要強(qiáng)大的生物化學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)，而且還需要強(qiáng)大的計(jì)算技術(shù)和大數(shù)據(jù)處理技術(shù)。設(shè)想一下：平均每個(gè)成人擁有幾十萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞平均擁有幾百到幾萬(wàn)種蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)分子個(gè)數(shù)成千上萬(wàn)。每一個(gè)細(xì)胞都有“喜怒哀樂(lè)”，每一個(gè)分子都有生老病死，都會(huì)“談情說(shuō)愛(ài)”。因此，從微觀上看，我們的體內(nèi)存在著細(xì)胞“社會(huì)”和分子“社會(huì)”。每一個(gè)細(xì)胞都是一個(gè)分子王國(guó)，各種各樣的分子在這個(gè)王國(guó)里扮演著各自的角色。DNA就像王國(guó)的圖書(shū)館，它編碼了所有的蛋白質(zhì)分子。蛋白質(zhì)是王國(guó)的功能執(zhí)行者，就像具有不同職業(yè)的“臣民”，“工人”、“農(nóng)民”、“教師”、“醫(yī)生”、“律師”等等，根據(jù)需要都有一定的數(shù)量要求。如一個(gè)細(xì)胞最基本的需要是物質(zhì)代謝和能量代謝，葡萄糖分子進(jìn)入細(xì)胞被代謝成二氧化碳和水，同時(shí)釋放細(xì)胞所需要的能量。這個(gè)過(guò)程需要一系列蛋白質(zhì)分子催化反應(yīng)，如葡萄糖激酶等，這些蛋白質(zhì)就像細(xì)胞內(nèi)的農(nóng)民，他們的職業(yè)是生產(chǎn)細(xì)胞需要的能量。另一些蛋白質(zhì)催化合成核酸和蛋白質(zhì)的反應(yīng)，他們像工人，在消耗能量的同時(shí)，為細(xì)胞生存生長(zhǎng)（分裂）制造必要的配件，如DNA 聚合酶等。所有蛋白質(zhì)分子都是由基因編碼的，是在信使RNA指導(dǎo)下合成的。只是，它們剛合成出來(lái)時(shí)只是一條多肽鏈，這條多肽鏈還需要進(jìn)一步折疊成熟而形成高級(jí)結(jié)構(gòu)才能表現(xiàn)功能。這個(gè)過(guò)程中需要一種蛋白質(zhì)幫助其折疊成熟，這類(lèi)蛋白質(zhì)分子就像教師，如熱休克蛋白。類(lèi)似于律師的蛋白質(zhì)如轉(zhuǎn)錄因子，則調(diào)控著基因的表達(dá)。為保持王國(guó)有秩序地運(yùn)轉(zhuǎn)，其實(shí)還需要一個(gè)“國(guó)王”，幾十個(gè)“大臣”，以及大量行使各種職能的“公務(wù)員”。而這類(lèi)蛋白質(zhì)分子是最難被研究和監(jiān)測(cè)的，因?yàn)槲覀兡壳暗谋O(jiān)測(cè)技術(shù)還不夠靈敏。

何為蛋白質(zhì)組學(xué)

那什么是蛋白質(zhì)組學(xué)呢？蛋白質(zhì)組學(xué)就是能夠分析一個(gè)樣本里面的所有蛋白質(zhì)成分的技術(shù)，這個(gè)樣本可以是器官的一部分，如心肌、肝臟等，也可以是一群細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞等，也可以是單個(gè)細(xì)胞。只要分析技術(shù)足夠靈敏，我們不僅能夠像宏觀經(jīng)濟(jì)學(xué)一樣分析各行各業(yè)的就業(yè)狀況，甚至能夠監(jiān)測(cè)到“大臣”和“國(guó)王”是否在認(rèn)真工作！人體有2.6萬(wàn)個(gè)基因，按照一個(gè)基因可以表達(dá)2-10種蛋白質(zhì)計(jì)算，人體約有20-30萬(wàn)種蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)分布在幾百條信號(hào)通路的各個(gè)節(jié)點(diǎn)上，有條不紊地工作，實(shí)現(xiàn)正常的生理過(guò)程。人體的疾病本質(zhì)上是蛋白質(zhì)的疾病，是由蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、活性，蛋白質(zhì)的數(shù)量、比例，蛋白質(zhì)的運(yùn)動(dòng)等發(fā)生錯(cuò)誤造成的。少數(shù)蛋白質(zhì)的變化可以用常規(guī)的生化分析方法測(cè)定，如體檢中可通過(guò)白蛋白、球蛋白檢測(cè)肝臟功能，而堿性磷酸酶與肝癌、甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)，肌酸激酶與急性心肌梗塞、病毒性心肌炎、腦炎等有關(guān)。因?yàn)槿梭w是一個(gè)成千上萬(wàn)種蛋白質(zhì)相互作用的、復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，許多疾病是逐漸發(fā)展的，特別是一些疑難癥、退行性疾病有復(fù)雜的病因、病理，常常不能用一個(gè)指標(biāo)或幾個(gè)指標(biāo)說(shuō)明。需要測(cè)定幾十種、幾百種、幾千種蛋白質(zhì)的數(shù)量、修飾和相互作用，直至發(fā)現(xiàn)病灶細(xì)胞出現(xiàn)的異常狀況，才能準(zhǔn)確地診斷疾病，并找到精準(zhǔn)的治療方法，這就需要蛋白質(zhì)組分析。

如何精準(zhǔn)治療

精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)重要前提是要有高靈敏的蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)。蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)主要有雙向電泳和雙向高效液相色譜，以及質(zhì)譜分析技術(shù)。雙向電泳是利用蛋白質(zhì)分子帶有不同電荷的特性，通過(guò)其在電場(chǎng)中泳動(dòng)的快慢來(lái)分離蛋白，可以達(dá)到納克級(jí)的分析靈敏度。通常第一向是等電聚焦，第二向是SDS-PAGE。雙向電泳可以讓分離后的蛋白質(zhì)點(diǎn)分布在平板凝膠上，通過(guò)機(jī)械手切割凝膠，用質(zhì)譜分析來(lái)鑒定蛋白質(zhì)。雙向高效液相色譜的第一向通常為離子交換色譜，第二向?yàn)榉聪嗌V。由于高效液相色譜技術(shù)的高度精密化，比起雙向電泳技術(shù)分離來(lái)得更高效、重復(fù)更好。質(zhì)譜分析是先將蛋白酶解成多肽片段，再使多肽電離，然后測(cè)定其核質(zhì)比，并通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)確定其氨基酸序列，通過(guò)氨基酸序列推算蛋白質(zhì)種類(lèi)。應(yīng)用質(zhì)譜可以進(jìn)行蛋白質(zhì)的定量和定性分析，也可以進(jìn)行蛋白質(zhì)的變異、修飾分析。

那么，蛋白質(zhì)組學(xué)分析如何可以幫助精準(zhǔn)治療呢？以腫瘤為例，所有的腫瘤都是體細(xì)胞突變?cè)斐傻?，而且不同個(gè)體體細(xì)胞突變的位點(diǎn)很少會(huì)一樣?；蛲蛔儧Q定了相應(yīng)的蛋白質(zhì)也會(huì)發(fā)生突變，蛋白質(zhì)突變會(huì)產(chǎn)生新生抗原。我們針對(duì)新生抗原的抗體就能夠區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，因此，可以用于制備抗體偶聯(lián)藥物，也可以制備特異性CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療，這種療法可以治療腫瘤而不傷及正常細(xì)胞，為腫瘤的精準(zhǔn)治療帶來(lái)很大希望。

綜上所述，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是人們長(zhǎng)期生活過(guò)程中無(wú)數(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，是類(lèi)似哲學(xué)的一類(lèi)感悟?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)是建立在解剖學(xué)和生理學(xué)基礎(chǔ)上的科學(xué)，是大量科學(xué)研究的結(jié)晶。精準(zhǔn)醫(yī)療是建立在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等學(xué)科上的技術(shù)，是利用大數(shù)據(jù)手段分析病因、病理，并針對(duì)性地設(shè)計(jì)解決方案。精準(zhǔn)醫(yī)療將把人類(lèi)的醫(yī)療事業(yè)推進(jìn)到一個(gè)全新的高度。