來源：丁香園 編輯：陳曦

人工關(guān)節(jié)假體周圍感染 SEIMC 指南解讀

來源：丁香園 編輯：陳曦

預(yù)計(jì)未來幾年內(nèi)人工關(guān)節(jié)假體周圍感染（PJI）的發(fā)生率會(huì)明顯增加。PJI 對(duì)患者來說是災(zāi)難性的，臨床處理也非常費(fèi)勁，但一直缺乏系統(tǒng)性的、手把手教的診治指南。

近日，基于西班牙感染性疾病研究網(wǎng)絡(luò)（Spanish Network for the Study of Infectious Disease，REIPI）與西班牙運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)感染病理組（Spanish Group of Septic Pathology of the Locomotive System，GEPSAL）中骨科專家的共同倡議，西班牙感染性疾病和臨床微生物學(xué)協(xié)會(huì)（Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology，SEIMC）檢索并復(fù)習(xí)了 1970 年以來公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料，發(fā)表了第一個(gè)專門針對(duì) PJI 的臨床指南。

PJI 的治療目標(biāo)

PJI 患者的治療目標(biāo)是清除感染、緩解疼痛并同時(shí)恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。一般的感染，選擇某一治療策略的指標(biāo)僅是能否徹底清除感染灶。而對(duì)PJI 來說，在選擇治療策略時(shí)，必須將上述三個(gè)目標(biāo)綜合在一起進(jìn)行考慮，因?yàn)閷?shí)現(xiàn)其中一個(gè)目標(biāo)（如清除感染）可能會(huì)干擾另一個(gè)目標(biāo)（如獲得滿意的功能結(jié)果）的實(shí)現(xiàn)。這就增加了選擇治療方案的難度，并且由于目前何為「治療成功」，學(xué)界尚無標(biāo)準(zhǔn)化的定義，因此從文獻(xiàn)資料中，難以找到指導(dǎo)性的訊息。

PJI 的藥物和手術(shù)治療選擇

如上所述，為了達(dá)到三方平衡，針對(duì) PJI 患者需要考慮到的主要藥物和手術(shù)策略包括：

● 保留假體并清除感染，進(jìn)行抗生素治療（清創(chuàng)，抗生素治療并保留假體——DAIR）

● 移除假體并清除感染，進(jìn)行抗生素治療

○ 更換假體（一期或二期置換）

○ 不再植入假體（關(guān)節(jié)融合或切除成形）

● 保留假體，長(zhǎng)期抗生素壓制（SAT），不試圖完全清除感染。

第一部分 保留假體清除感染（DAIR）

DAIR 的適應(yīng)癥

● 可以考慮爭(zhēng)取保留假體清除感染的最佳對(duì)象包括：

○ 術(shù)后早期（最長(zhǎng)至植入假體后 3 個(gè)月）或血源性感染，假體穩(wěn)定，周圍皮膚和軟組織情況良好。

○ 癥狀持續(xù)時(shí)間較短（小于 3 周）。

○ 能夠接受利福平（鏈球菌感染）或氟喹諾酮類藥物（革蘭陰性菌感染）治療。

● 一些并不完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的患者也可采用這種方案，但應(yīng)考慮到高失敗風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)驗(yàn)性和確定性抗生素治療方案

（詳見表 1）

總體原則

● 首先明確 PJI 的病原菌有靜息（被生物膜包裹）和浮游（處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期）兩種狀態(tài)。

● 手術(shù)清創(chuàng)后，應(yīng)該立即給予針對(duì)浮游狀態(tài)病原菌具有良好殺菌活力的抗生素，理想的抗生素包括 beta- 內(nèi)酰胺類（青霉素、頭孢類）、脂肽（達(dá)托霉素）和糖肽（萬古霉素、替考拉寧）類。

● 初始抗生素治療必須經(jīng)靜脈給藥，至少維持 7 天后再轉(zhuǎn)換為主要針對(duì)靜息狀態(tài)病原菌的抗生素。

操作要點(diǎn)

● 必須切開關(guān)節(jié)囊，關(guān)節(jié)鏡僅適用于少數(shù)特定病例。

● 手術(shù)清創(chuàng)必須充分、理想和徹底。

○ 可能的情況下，可移除的假體組件（如聚乙烯襯墊、股骨頭）均應(yīng)被更換。

○ 建議用低壓沖洗器系統(tǒng)以大量（大于 9L）不添加任何藥劑的生理鹽水沖洗。

葡萄球菌感染

● 初始治療（針對(duì)浮游狀態(tài)細(xì)菌）

○ 甲氧西林敏感株：鄰氯青霉素（或頭孢唑啉），或鄰氯青霉素 +達(dá)托霉素。

○ 甲氧西林耐藥株：達(dá)托霉素 + 鄰氯青霉素，或達(dá)托霉素 + 磷霉素，或萬古霉素。

● 后續(xù)治療（針對(duì)生物膜包裹的細(xì)菌）

○ 治療選擇：利福平 + 左氧氟沙星。

○ 如果不能使用氟喹諾酮類藥物：利福平聯(lián)合復(fù)方磺胺甲基異惡唑，利奈唑胺，氯林可霉素，夫西地酸，或達(dá)托霉素。

○ 如果不能使用利福平：聯(lián)合應(yīng)用達(dá)托霉素和磷霉素，鄰氯青霉素，利奈唑胺，復(fù)方磺胺甲基異惡唑，或左氧氟沙星；或聯(lián)合應(yīng)用兩種口服抗生素或單獨(dú)使用左氧氟沙星，或莫西沙星，復(fù)方磺胺甲基異惡唑，或利奈唑胺。

鏈球菌感染

● 初始治療（浮游細(xì)菌階段）：青霉素或頭孢曲松。

● 后續(xù)治療（針對(duì)生物膜包裹的細(xì)菌）：青霉素或頭孢曲松，其次可單獨(dú)使用阿莫西林，也可與利福平聯(lián)合使用；此外，也可選用左氧氟沙星聯(lián)用或不聯(lián)用利福平，在對(duì)氟喹諾酮類過敏的情況下，也要單獨(dú)使用氯林可霉素或利奈唑胺。

糞腸球菌感染

● 治療可選用氨芐青霉素，其次是口服阿莫西林。

● 可聯(lián)合使用頭孢曲松或利福平。

● 替考拉寧或利奈唑胺也可能有效。

革蘭氏陰性菌感染

● 初始治療（浮游細(xì)菌階段）：beta- 內(nèi)酰胺類抗生素（第三代頭孢菌素用于腸桿菌科細(xì)菌感染，碳青霉烯類藥物用于產(chǎn)廣譜 beta- 內(nèi)酰胺酶或頭孢菌素酶的革蘭氏陰性菌感染，抗假單孢菌 beta- 內(nèi)酰胺類抗生素用于銅綠假單孢菌感染）。

● 后續(xù)治療（針對(duì)生物膜包裹的細(xì)菌）：

○ 治療選擇：氟喹諾酮類藥物（環(huán)丙沙星）。

○ 如果不能使用氟喹諾酮類藥物（因耐藥、毒性反應(yīng)等）：以beta- 內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合或不聯(lián)合多粘菌素或磷霉素，或單純以復(fù)方磺胺甲惡唑繼續(xù)治療。

細(xì)菌培養(yǎng)陰性的 PJI

● 盡量避免在獲得有效標(biāo)本（如關(guān)節(jié)穿刺和 / 或術(shù)中標(biāo)本）之前使用抗生素。

● 抗生素治療必須對(duì)最主要的致病微生物有效。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)特點(diǎn)，必須考慮到抗生素對(duì)多重耐藥病原菌的活性。

● 如果在獲得細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本之前就已經(jīng)開始使用抗生素了，并且這被認(rèn)為是導(dǎo)致細(xì)菌培養(yǎng)陰性的可能原因，那么在選擇新的抗菌藥物方案前需要考慮到其抗菌譜情況。

抗生素治療的理想療程

● 對(duì)大多數(shù)接受利福平和左氧氟沙星治療的急性葡萄球菌 PJI 患者而言，清創(chuàng)術(shù)后用藥 8 周。

● 其它致病菌導(dǎo)致的 PJI，如果接受的是對(duì)生物膜包裹致病菌有效的抗生素治療（如環(huán)丙沙星治療革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的 PJI），則也使用 8 周。

● 在上述 2 類情況之外的最合理的治療時(shí)限尚不明確。酌情考慮在8 ～ 12 周。

● 隨訪期間監(jiān)測(cè) CRP，如果水平持續(xù)增高，說明治療失敗，但并不需要等到 CRP 水平完全恢復(fù)正常再停藥。

第二部分 移除假體二期置換或關(guān)節(jié)成形

移除假體的 PJI

● 適用于慢性 PJI 病例，并采用二期置換。

● 不適于保留假體清除感染的急性 PJI 病例，可行二期置換。

● 非免疫抑制患者，如果骨量良好、假體周圍軟組織情況良好、并且感染的微生物對(duì)能作用于包裹在生物膜內(nèi)致病菌的抗生素敏感，則可以考慮進(jìn)行一期置換。

● 急性 PJI，如果假體移除不是很復(fù)雜，只要感染的微生物對(duì)能作用于包裹在生物膜內(nèi)致病菌的抗生素敏感，也可進(jìn)行一期置換。

移除假體爭(zhēng)取清除感染和二期置換手術(shù)

全身性抗生素治療的作用如何？最恰當(dāng)治療時(shí)限和途徑如何？

● 二期置換方案包括以敏感抗生素靜脈用藥治療 4～6 周，或首先靜脈用藥 1～2 周，然后以抗菌活性良好的口服抗生素繼續(xù)治療，總共用藥 6 周時(shí)間。

● 由凝固酶陰性葡萄球菌導(dǎo)致的 PJI 中，在一期手術(shù)后需要考慮使用「通用」抗葡萄球菌抗生素治療（如萬古霉素、替考拉寧、達(dá)托霉素、利奈唑胺）。

● 由低毒性病原菌，如凝固酶陰性葡萄球菌或痤瘡丙酸桿菌導(dǎo)致的PJI，以及一期手術(shù)時(shí)已經(jīng)進(jìn)行了徹底和完全的關(guān)節(jié)清創(chuàng)并置入了含對(duì)致病細(xì)菌具有良好抗菌活性的骨水泥占位器（Spacer）的病例，可以考慮縮短全身性用藥療程。

● 如果二期手術(shù)中的標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，則推薦重新進(jìn)行一次 4～6周的抗生素治療。

接受二期置換處理的葡萄球菌感染病例需要給予利福平嗎？

● 目前尚不清楚接受二期置換處理的葡萄球菌感染是否需要加用利福平進(jìn)行治療。

○ 慢性無炎癥反應(yīng)（non-inflammatory）感染應(yīng)在徹底手術(shù)清創(chuàng)的基礎(chǔ)上使用利福平。

○ 具有明顯炎癥反應(yīng)的病例，尤其是金黃色葡萄球菌推薦使用利福平。

局部應(yīng)用抗生素（骨水泥占位器）的作用是什么？應(yīng)該使用哪種抗生素？

● 二期置換手術(shù)中推薦使用含抗生素的骨水泥占位器。

● 局部抗生素濃度如下：每 40 g 丙烯酸骨水泥中加入 0.5～4 g萬古霉素以及 0.25～4.8 g 慶大霉素或妥布霉素。

● 由多重耐藥病原菌導(dǎo)致的 PJI 中，只要占位器含有對(duì)這些細(xì)菌具有抗菌活性的抗生素就可以繼續(xù)使用。

二期手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)

● 在第二期手術(shù)之前，停用抗生素 2～8 周。

● 推薦監(jiān)測(cè) ESR 和 / 或 CRP。兩者在一定范圍內(nèi)持續(xù)高于正常值并不一定表明感染持續(xù)存在，理論上不應(yīng)推遲二期假體置換（編者按：但是臨床中很少有人敢冒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，萬一真是感染持續(xù)呢？）。然而，如果這些炎癥指標(biāo)升高的非常顯著，則可能提示感染持續(xù)或存在超級(jí)感染。

二期手術(shù)取新的標(biāo)本培養(yǎng)

● 在二期手術(shù)時(shí)應(yīng)取組織和骨水泥占位器標(biāo)本以明確需要植入假體的手術(shù)區(qū)域無菌。

● 對(duì)于已通過臨床表現(xiàn)和分析評(píng)估判斷患者治療結(jié)局不佳，或者由多重耐藥菌或真菌感染導(dǎo)致某些難以處理的問題時(shí)，關(guān)節(jié)穿刺培養(yǎng)可能有一定的價(jià)值，但不推薦在二期手術(shù)之前常規(guī)進(jìn)行。

● 二期手術(shù)中所取標(biāo)本中如果有 1 或 2 份以上的細(xì)菌培養(yǎng)有細(xì)菌生長(zhǎng)，根據(jù)細(xì)菌毒力情況可認(rèn)為其結(jié)果為陽(yáng)性。

二期手術(shù)時(shí)的預(yù)防措施

● 第二期手術(shù)時(shí)，建議使用針對(duì)包括鼻粘膜定植細(xì)菌有效的廣譜抗生素，這些細(xì)菌可能導(dǎo)致新假體植入后形成淺表感染。

● 對(duì)二期手術(shù)中可能分離到的病原菌（通常為多重耐藥凝固酶陰性葡萄球菌）進(jìn)行「預(yù)防性治療」：假體植入后前 5 天使用萬古霉素【或其它糖肽（替考拉寧）類或脂肽（達(dá)托霉素）類抗生素】，或直到二期手術(shù)所取標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陰性為止。

移除假體一期翻修

● 如果已經(jīng)作出了流行病學(xué)診斷，尤其是由金黃色葡萄球菌或革蘭氏陰性菌引起的感染，推薦在一期翻修術(shù)前 3～5 天開始進(jìn)行抗生素治療。

● 無論何時(shí)開始抗生素治療，均必須確保在整個(gè)治療過程中有恰當(dāng)?shù)目股仡A(yù)防治療。

● 如果術(shù)前未開始進(jìn)行任何抗生素治療，則應(yīng)該延遲至術(shù)中獲取細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本后開始。

抗生素治療持續(xù)時(shí)間

● 建議靜脈使用對(duì)責(zé)任病原菌敏感的抗生素至少 7 天（具體劑量見表 1），隨后口服抗生素至總療程達(dá) 4～8 周。

Tsukayama 分型「術(shù)中培養(yǎng)陽(yáng)性（Postive intraoperative cultures，PIOC）」的治療

● 對(duì)于 PIOC（Tsukayama 分型）病例而言，建議抗生素治療 4～6周。無需進(jìn)一步手術(shù)治療。一期置換的 PJI 病例按同樣的方案進(jìn)行處理。

取除感染假體但并不植入新假體的治療方案

● 按與 DAIR 一樣的方案予以抗生素（見表 1）。

● 抗生素療程縮短至 4～6 周。

第三部分 保留假體抗生素壓制（SAT）

保留假體而不試圖清除感染的 PJI

適應(yīng)癥如下：

● 導(dǎo)致感染的病原體已明確。

● 長(zhǎng)期使用的口服抗生素?zé)o毒性反應(yīng)。

● 患者能夠接受密切隨訪。

（注：采用 SAT 時(shí)必須認(rèn)識(shí)到其無法逆轉(zhuǎn)因假體松動(dòng)或不穩(wěn)定導(dǎo)致的疼痛。）

禁忌癥如下：

● 早期接受了恰當(dāng)清創(chuàng)和滿意抗生素治療的急性 PJI 病例。操作要點(diǎn)

● 盡量在開始 SAT 前行手術(shù)清創(chuàng)。

● 務(wù)必在開始 SAT 之前獲取有效的標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。

● 除了部分特殊病例外，不建議聯(lián)合使用抗生素（以及加用利福平）。

● 從手術(shù)清創(chuàng)開始，靜脈應(yīng)用抗生素至少 7 天。但如果在手術(shù)清創(chuàng)的基礎(chǔ)之上，進(jìn)行的是 SAT，那么也并不需要延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間。

● 除非藥物的不良反應(yīng)，否則不建議長(zhǎng)期停用抗生素。

● SAT 不宜選擇利奈唑胺，因?yàn)橛休^高的毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)而無法長(zhǎng)期使用。

● 推薦使用 beta- 內(nèi)酰胺類藥物或低劑量復(fù)方磺胺甲基異惡唑。也可給予米諾環(huán)素或氯林可霉素等其它抗生素。

表 1 保留假體并試圖清除感染時(shí)抗生素治療的經(jīng)驗(yàn)性和針對(duì)性用藥方案

表 1（續(xù) 1）

表 1（續(xù) 2）

表 1（續(xù) 3）

縮寫：

CI：continuous infusion（持續(xù)注射）；iv：intravenous treatment（靜脈注射）；po：per so（oral route，口服）。

推薦劑量（假定腎功能正常）：氯唑西林，2 g/4 h iv；萬古霉素，1 g/12 h iv；達(dá)托霉素，8-10 mg/kg/24 h iv；頭孢他啶，2 g/8 h iv；氨曲南，2 g/8 h iv；頭孢吡肟，2 g/8-12 h iv；美羅培南，1-2 g/8 h iv；厄他培南，1 g/24 h iv；頭孢曲松，2 g/24 h iv；氨芐西林，2 g/6 h iv；阿莫西林，1 g/8 h po；利福平，600 mg/24 h po；左氧氟沙星，500-750 mg/24 h po；莫西沙星，400 mg/24 h po；環(huán)丙沙星，400 mg/12 h iv 或 750-1000 mg/12 h po；利奈唑胺，600 mg/12 h po；夫西地酸，500 mg/8 h po；磷霉素，2 g/6 h iv；多粘菌素，600 萬-900 萬單位 / 天（8-12 h）iv；復(fù)方磺胺甲基異惡唑，800/160 mg/8 h po；克林霉素，600 mg/6-8 h po；米諾環(huán)素，200 mg/d po。

&對(duì)特定抗葡萄球菌藥物的選擇需要根據(jù)是否存在血流感染，尤其是血源性感染而調(diào)整。

#對(duì)特定針對(duì)革蘭陰性細(xì)菌的 beta- 內(nèi)酰胺類藥物的選擇依賴于細(xì)菌種類和耐藥機(jī)制：除非是產(chǎn)染色體介導(dǎo) beta- 內(nèi)酰胺酶（如 AMPc）或質(zhì)粒介導(dǎo)廣譜 beta- 內(nèi)酰胺酶（ESBL）的腸桿菌科細(xì)菌，建議選用頭孢曲松；上述這些病例則建議優(yōu)先選用厄他培南；由銅綠假單孢菌導(dǎo)致的感染則建議選用抗假單孢菌 beta- 內(nèi)酰胺類藥物。

*治療 5 天后考慮加用利福平。

**由銅綠假單孢菌導(dǎo)致的感染考慮聯(lián)合應(yīng)用抗假單孢菌 beta- 內(nèi)酰胺類藥物和環(huán)丙沙星。