趙　鋆　陳偉斌　林　潔　沈　健　朱敏華　袁羽昀

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院兒科，上海，201203； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科，上海，200437； 3 上海市中醫(yī)醫(yī)院兒科，上海，200071)

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早熟方治療痰熱型女童性早熟140例臨床研究

趙鋆1陳偉斌2林潔3沈健1朱敏華1袁羽昀1

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院兒科，上海，201203； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科，上海，200437； 3 上海市中醫(yī)醫(yī)院兒科，上海，200071)

目的：驗(yàn)證早熟方治療女童痰熱互結(jié)型性早熟的臨床療效。方法：本課題采用多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照方法，研究早熟方對(duì)女童性早熟痰熱互結(jié)型的臨床療效，并與抗早2號(hào)方進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照。臨床收集140例痰熱互結(jié)型性早熟女童病例，隨機(jī)分為治療組70例和對(duì)照組70例，2組分別予早熟方、抗早2號(hào)方治療，療程均為12周；每4周隨訪觀察臨床癥狀、體征、身高、體質(zhì)量、生長(zhǎng)速率，乳核直徑，并進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。入組初篩及治療12周后分別檢查子宮容積、卵巢容積、骨齡的變化情況及血清促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，評(píng)價(jià)臨床療效，監(jiān)測(cè)ALT、BUN、Cr進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。結(jié)果：1)治療組與對(duì)照組總有效率分別為96%、100%；2組間臨床療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2)治療組與對(duì)照組乳核直徑治療前后自身比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3)治療組及對(duì)照組子宮、卵巢容積治療前后自身比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后組間比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4)2組血清LH、E2治療前后自身比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。5)治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；治療后2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。6)治療前后ALT、BUN、Cr測(cè)定數(shù)值均在正常范圍。結(jié)論：早熟方能有效治療兒童痰熱互結(jié)型性早熟，能明顯改善中醫(yī)癥候積分，縮小乳核直徑，降低LH、E2水平，但對(duì)FSH無明顯影響，對(duì)子宮、卵巢容積無明顯影響。臨床療效與抗早2號(hào)方相當(dāng)。

女童性早熟；痰熱互結(jié)證；早熟方；臨床研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過臨床觀察、流行病學(xué)調(diào)查、實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)青春發(fā)育與肥胖、營(yíng)養(yǎng)狀況、體脂含量等密切相關(guān)，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)積到一定程度，或體脂含量達(dá)到閾值后可觸發(fā)青春發(fā)育。特別是女性性早熟，與飲食等因素有關(guān)[1]。我院性早熟?？漆槍?duì)具有嗜食肥甘，形體肥胖，動(dòng)則汗出，少動(dòng)懶言，舌紅苔膩等證候特點(diǎn)的患兒回歸辨證論治，以“形體豐者多濕多痰”的體質(zhì)特點(diǎn)為切入點(diǎn)，明確患兒痰濕內(nèi)阻，郁而化熱的體質(zhì)與病機(jī)特點(diǎn)，將此類性早熟病證辨為“痰熱互結(jié)證”。治法以健脾化痰、清熱散結(jié)為綱，制定經(jīng)驗(yàn)方抗早2號(hào)方，臨床運(yùn)用10余年，療效顯著。本研究將由12味中藥組成的抗早2號(hào)方精簡(jiǎn)成僅含6味中藥的早熟方，并與原方對(duì)照，進(jìn)行臨床療效觀察，研究結(jié)果如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2009年人民衛(wèi)生出版社出版的《中醫(yī)兒科臨床研究》[3]。1)女童，發(fā)病年齡<8歲；2)Tanner Ⅱ-Ⅲ期；3)B超檢查：子宮容積≥2.5 mL，和/或卵巢容積≥1 mL，卵泡直徑≥4 mm和/或血清FSH、LH、E2至少一項(xiàng)增高；4)既往未接受過GnRH a類藥物治療；5)中醫(yī)辨證符合痰熱互結(jié)證型。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)1)顱內(nèi)器質(zhì)性病變導(dǎo)致的真性性早熟；2)假性性早熟，包括腎上腺或卵巢腫瘤，骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征，誤食雌激素；3)異性性早熟；4)Tanner Ⅳ期有月經(jīng)來潮者；5)依從性差，不能遵醫(yī)囑服藥者，資料不全無法判定療效者。

1.2一般資料課題研究對(duì)象為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海市中醫(yī)院3家醫(yī)院性早熟?？崎T診患兒。就診日期在2010年10月至2013年3月，期間共收集145例痰熱互結(jié)型性早熟女童，脫落5例，完成140例。其中治療組70例，對(duì)照組70例。2組年齡最大12.8歲，最小5.3歲，平均年齡(8.4±1.49)歲；發(fā)病年齡最大7.92歲，最小5.11歲，平均(7.64±1.09)歲；病程最長(zhǎng)72個(gè)月，最短1個(gè)月，平均(8.75±11.25)個(gè)月；骨齡年齡差最大24個(gè)月，最小3個(gè)月，平均(13.78±4.11)個(gè)月。子宮容積最大40.96 mL，最小0.23 mL，平均(2.87±4.00)mL；左卵巢容積最大5.0 mL，最小0.11 mL，平均(1.49±1.03)mL；右卵巢容積最大8.25 mL，最小0.14 mL，平均(1.60±1.14)mL。2組在發(fā)病年齡、病程、病情等基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3治療方法治療組用早熟方(方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等六味中藥)；對(duì)照組用抗早2號(hào)方(方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麥芽、柴胡、海藻、昆布等十二味中藥)。2組藥物均制成免煎顆粒劑，外包裝標(biāo)明隨機(jī)數(shù)字。1劑/d，早晚2次飯后分服，5歲以下患兒使用2/3劑量，療程均為3個(gè)月，期間患兒不使用其他中西醫(yī)藥物治療。

1.4觀察方法

1.4.1臨床癥狀與體征身高，體質(zhì)量，身高速率(cm/月)；乳房形態(tài)，乳核大小，陰道分泌物，陰唇發(fā)育情況(其中乳房發(fā)育情況依據(jù)Tanner分期[4]劃分為Ⅰ～Ⅳ期)；舌苔，脈象。入組時(shí)、用藥4、8、12周各隨訪記錄1次，共4次。

1.4.2子宮及卵巢容積采用美國(guó)GE LOGIQ P5、GE VELSION 730超聲診斷儀測(cè)量子宮體和卵巢長(zhǎng)、寬、厚徑，按(長(zhǎng)×寬×厚/2)公式計(jì)算子宮容積和卵巢容積。治療前、用藥12周各1次。

1.4.3血清性激素水平用放射免疫法(羅氏E601)測(cè)定血清促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，治療前及于用藥12周各檢測(cè)1次。

1.4.4中醫(yī)證候評(píng)分參照《中醫(yī)兒科臨床研究》及《中醫(yī)量化診斷》[5]制定性早熟女童“痰熱互結(jié)證”中醫(yī)證候評(píng)分表。主癥——女孩提前出現(xiàn)乳房發(fā)育，陰道分泌物黃臭量多，陰唇發(fā)育，色素沉著，月經(jīng)來潮。兼證——身熱不揚(yáng)，肢體困重，口中黏膩，多食肥甘，形體肥胖，小便短赤不利，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)或脈滑數(shù)。評(píng)分等級(jí)劃分：依據(jù)上述癥狀及體征的有無、輕重程度，將證候劃分為“無”“輕”“中”“重”四個(gè)等級(jí)，分別記為0分、1分、2分、3分。接診醫(yī)師用統(tǒng)一的語(yǔ)句提問，進(jìn)行問卷調(diào)查?；卮鹨曰純簽橹?，必要時(shí)由直接照料患兒的親屬作補(bǔ)充。入組時(shí)、用藥4、8、12周各隨訪記錄一次，共4次。

1.4.5臨床療效參照《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[6]劃分臨床療效，痊愈：乳核、子宮、卵巢恢復(fù)到TannerⅠ期，相關(guān)癥狀、體征積分減少≥95%；顯效：乳核、子宮、卵巢縮小到前一級(jí)別Tanner分期水平，或乳核、子宮、卵巢中任2項(xiàng)恢復(fù)到TannerⅠ期水平，相關(guān)癥狀、體征積分減少≥70%、<95%；有效：乳核/子宮或卵巢縮小，相關(guān)癥狀、體征積分減少≥30%、<70%；無效：乳核、子宮、卵巢大小不變或增大，相關(guān)癥狀、體征積分減少不足30%。

2　結(jié)果

2.1臨床療效比較治療組與對(duì)照組總有效率分別為96%、100%；2組間臨床療效比較，Z=-1.065,P=0.287差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組70人，70人。

表1　2組臨床療效比較[例(%)]

2.2乳核直徑治療前后的比較治療組與對(duì)照組乳核直徑治療前后組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.1左側(cè)乳核直徑變化見表2、圖1。

表2　左側(cè)乳核直徑變化

圖1　試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后左側(cè)乳核直徑變化

治療前后4次測(cè)量的左側(cè)乳核直徑值的比較(重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分Greenhouse-Geisser校正)：F=176.478，P<0.001；治療前后4次測(cè)量的左側(cè)乳核直徑值的組間比較：F=0.042，P=0.838。

2.2.2右側(cè)乳核直徑變化見表3、圖2

表3　右側(cè)乳核直徑變化

治療前后4次測(cè)量的右側(cè)乳核直徑值的比較(重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分Greenhouse-Geisser校正)：F=149.721，P<0.001；治療前后4次測(cè)量的右側(cè)乳核直徑值的組間比較：F=0.019，P=0.891。

圖2　試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后右側(cè)乳核直徑變化

2.2.3左乳核直徑治療前后縮小程度比較見表4、圖3。

表4　左乳核直徑治療前后縮小程度比較±s，cm)

注：F=115.606，P<0.001(治療前后3次差值的比較)

圖3　試驗(yàn)組、對(duì)照組左乳核治療后直徑差值變化

2.2.4右乳核直徑治療前后縮小程度比較見表5、圖4。

表5　右乳核直徑治療前后縮小程度比較±s，cm)

注：F=115.437，P<0.001(治療前后3次差值的比較)。

圖4　試驗(yàn)組、對(duì)照組右乳核直徑治療后差值變化

2.3子宮、卵巢容積比較2組治療前后組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后組間比較，各指標(biāo)差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6、圖5、圖6。

圖5　2組間子宮容積治療前后的比較

圖6　2組間卵巢容積治療前后的比較

組別子宮容積左卵巢容積右卵巢容積對(duì)照組治療前2.88±2.581.36±0.861.53±0.99(n=70)治療后3.02±2.751.38±0.941.42±1.13治療組治療前2.93±5.051.60±1.181.68±1.29(n=70)治療后2.53±2.511.47±0.941.62±1.16

2.4性激素、促性腺激素的變化2組血清LH、E2水平治療前后組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后比較，各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組性激素、促性腺激素變化的比較(差值)，見表7、圖7-圖10。

圖7　治療組E2前后自身變化

圖8　治療組LH、FSH前后自身變化

治療組LH前后比較Z=-2.298，P=0.022；FSH前后比較Z=-3.280，P=0.001；E2前后比較Z=-2.683，P=0.007。

對(duì)照組LH前后比較P=0.035*；FSH前后比較Z=-1.044，P=0.296；E2前后比較Z=-2.932，P=0.003。

*按照2項(xiàng)分布直接計(jì)算概率。

圖9　對(duì)照組E2前后自身變化

圖10　對(duì)照組LH、FSH前后自身變化

組別例數(shù)治療前4周8周12周對(duì)照組7014.20±3.949.85±3.506.73±2.533.97±1.69治療組7013.81±4.039.69±4.146.87±3.164.25±2.35

注：治療組治療前后比較F=300.28，P<0.001；對(duì)照組治療前后比較F=319.23，P<0.001；2組間比較P=0.468。

圖11　試驗(yàn)組、對(duì)照組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分變化

2.5中醫(yī)證候評(píng)分變化治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；治療后2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表8、圖11。

2.6安全性分析治療組、對(duì)照組在用藥后自身比較，Cr均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但均在正常范圍內(nèi)。用藥后3項(xiàng)安全指標(biāo)(差值)2組間比較發(fā)現(xiàn)ALT有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但數(shù)值在正常范圍內(nèi)，見表9。

表9　血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐用藥前后比較(差值)

注：ALT用藥前后比較t=-2.318，P=0.022；BUN用藥前后比較t=-1.236，P=0.221；Cr用藥前后比較t=-0.668，P=0.506。

3　討論

性早熟作為近年來發(fā)病率不斷攀升的兒童內(nèi)分泌疾病，其對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育及心理等多重影響逐步顯現(xiàn)，早期、安全的醫(yī)療干預(yù)成為治療該病的重點(diǎn)。西醫(yī)治療多采用促性腺激素釋放激素類似物，或者聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療，以改善性征、增加患兒成年終身高[7-8]，宜盡早開展治療[9]。中醫(yī)認(rèn)為性早熟女童中陰虛火旺證型占比例最高[10]，其次為肝郁化火證型等[11]。我院性早熟?？仆ㄟ^對(duì)近年來大量臨床病例的整理分析，發(fā)現(xiàn)許多性早熟患兒形體偏胖，飲食自倍，營(yíng)養(yǎng)過剩，呈現(xiàn)痰濕體質(zhì)，表現(xiàn)為痰熱互結(jié)征象[12]。針對(duì)“痰”這一核心癥結(jié)從脾論治，采用健脾化痰，清熱散結(jié)法治療，有別于此前中醫(yī)治療性早熟從肝腎論治的思路和以知柏地黃丸、大補(bǔ)陰丸為主的方藥，臨證選用《太平惠民和劑局方》所載并沿用至今的“二陳湯”(半夏，陳皮，茯苓，甘草)為主方加味而成的“早熟方”“抗早2號(hào)方”治療。二陳湯燥濕化痰，理氣和中之力專，清代兒科名醫(yī)陳復(fù)正言陳皮、半夏二藥為“治體肥有痰的變方之設(shè)”，此方切中病機(jī)。依據(jù)性早熟患兒惡熱汗多，五心煩熱等相火萌動(dòng)之癥，我們?cè)谥鞣街凶锰砩?、黃柏，滋腎陰，清虛熱，顧其兼證。知母善清胃家實(shí)熱，而黃柏善清下焦?jié)駸幔S柏清下焦有形濕熱，知母瀉下焦無根之火。二藥合用，可增強(qiáng)其清泄相火、退熱除蒸之效?！侗静菥V目》曰：“知母之辛苦寒涼，下則潤(rùn)腎燥而滋陰，上則清肺金而瀉火，乃二經(jīng)氣分藥也，黃柏則是腎經(jīng)血分藥，故二藥必相須而行?！比楹擞|之較硬者，佐山慈菇化痰散結(jié)，《本草新編》言：“山慈姑，玉樞丹中為君，可治怪病。大約怪病多起于痰，山慈姑正消痰之藥，治痰而怪病自除也?！本C上，我們治療性早熟痰熱互結(jié)證型的處方用藥特點(diǎn)為：側(cè)重運(yùn)脾化痰，力避苦寒伐陽(yáng)，佐以清熱滋陰。

另外，痰熱互結(jié)證型性早熟女童普遍存在體重超標(biāo)現(xiàn)象，而肥胖可以使女童性發(fā)育提前[13]，因而服藥期間需囑患兒飲食節(jié)制，忌食肥甘厚膩之品，囑家長(zhǎng)對(duì)患兒在飲食、生活起居、心理等方面悉心調(diào)護(hù)。

通過本課題研究發(fā)現(xiàn)，早熟方與抗早2號(hào)方均能顯著改善性早熟痰熱互結(jié)證患兒的臨床癥狀及體征，經(jīng)藥物治療3個(gè)月，患兒乳核直徑縮小，中醫(yī)證候評(píng)分降低，且組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從中醫(yī)角度驗(yàn)證了兩方治療痰熱互結(jié)證型性早熟藥專力宏?；純航?jīng)兩方治療后LH、E2下降，治療組FSH略上升，對(duì)照組FSH則無明顯改變，這與我們此前相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。分析原因可能是由于化痰清熱散結(jié)中藥降低下丘腦GnRH釋放脈沖頻率所致?，F(xiàn)已證實(shí)低頻GnRH脈沖主要刺激FSH分泌，減小LH和FSH釋放量的比值；而高頻、高幅的GnRH脈沖主要刺激LH的分泌，增大LH和FSH釋放量的比值[15]。這一結(jié)果為進(jìn)一步研究方藥起效途徑和作用機(jī)制提供具體思路和方向。

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(2015-03-10收稿責(zé)任編輯：徐穎)

A Hundred and Forty Cases of Clinical Study on “Zaoshu Granule” for Sexually Precocious Girls of Phlegm-heat Pattern

Zhao Jun1, Chen Weibin2, Lin Jie3, Shen Jian1, Zhu Minhua1, Yuan Yujun1

(1 Department of Pediatrics, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine hospital,Shanghai 201203,China；2DepartmentofPediatrics,YueyangintegratedtraditionalChineseandWesternMedicineHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China； 3PediatricdepartmentofShanghaiHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200071,China)

Objective:To observe the curative effect of“Zaoshu Granule”in treating sexually precocious girls of phlegm-heat pattern. Methods: The clinical effect of “Zaoshu Granule” was investigated in a multi-center, randomized, single-blind clinical trial with the control of No.2 prescription. Among the 140 cases, seventy patients in the treatment group were given ”Zaoshu Granule” and 70 patients in the control group were treated by No.2 prescription. The course lasted for 12 weeks. Every four weeks, the clinical symptoms, sign, height, weight, growth rate, diameter of nodule in breast and evaluation for TCM syndrome grade were detected in two groups respectively. Intrauterine volume, ovarian volume, bone age, levels of FSH, LH and E2were detected at primary screening of enrollment and after 12 weeks treatment to evaluate the clinical effects. Safety evaluation was monitored by levels of ALT, BUN and Cr. Results: 1)The total effective rate was 96% in treatment group and 100% in control group without significant difference(P>0.05). 2)Within both of the groups, there was significant difference in diameter of nodule in breast before and after treatment(P<0.05), but no significant difference was found between the two groups(P>0.05). 3)Within both of the groups, there was no significant difference in intrauterine volume and ovarian volume before and after treatment(P>0.05), and also no significant difference between the two groups(P>0.05). 4)Within both of the groups, there was significant difference in serum levels of LH and E2before and after treatment(P<0.05), but after treatment, no significant difference was found in all the indexes between the two groups(P>0.05). 5)Within both of the groups, there was significant difference in evaluation for TCM syndrome grade before and after treatment(P<0.001), but no significant difference was found between the two groups(P>0.05). 6)Within both of the groups, levels of ALT, BUN and Cr before and after treatment were within normal range. Conclusion: “Zaoshu Granule”has positive effect on sexually precocious girls of phlegm-heat pattern and it can obviously improve TCM syndrome grade, reduce the nodule in breast diameter, and decrease the levels of LH and E2. While it has no significant effect on FSH, intrauterine volume and ovarian volume. “Zaoshu Granule” has equivalent clinical effect of No.2 prescription in treating sexually precocious girls of phlegm-heat pattern.

Sexually precocious girls; Phlegm-heat pattern; “Zaoshu Granule”; Clinical research

上海市衛(wèi)生局資助項(xiàng)目(編號(hào)：ZYSNXD-YL-YSZK006，ZYSNXD-CC-HPGC-JD-005，ZYSNXD-CC-MZY002)；上海市科委資助項(xiàng)目(編號(hào)：10DZ1973500)

趙鋆(1971—)，女，博士，兒科主任，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，擅長(zhǎng)中醫(yī)治療兒童內(nèi)分泌疾病，E-mail：annezhao@sina.com，地址：上海市浦東新區(qū)張衡路528號(hào)，郵編：201203

R272.6;R585

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.016