張燕 鄭瑞蓮 王瑞夫

[摘要] 目的 探討玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）患者的臨床效果。 方法 選擇解放軍第四七四醫(yī)院2014年9月～2015年9月收治的172例濕性AMD患者，均給予玻璃體腔注射雷珠單抗1次/月，整個(gè)療程為3個(gè)月。比較患者治療前后最佳矯正視力（BCVA）、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度（CRT）及脈絡(luò)膜新生血管（CNV）變化情況，同時(shí)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療前，患者患眼BCVA為0.12±0.01，CRT為（452.38±45.67）μm，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，BCVA逐漸升高，CRT逐漸變薄，截止治療后3個(gè)月，患者患眼BVCA升為0.47±0.02，CRT變?yōu)椋?21.46±51.36）μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后1個(gè)月，黃斑CNV基底部寬度及高度[（1985.31±63.22）、（351.69±28.57）μm]較治療前[（2283.56±91.34）、（441.68±58.12）μm]明顯縮小，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。治療后，患者患眼出現(xiàn)球結(jié)膜下出血17例，一過性眼壓升高4例，角膜水腫2例，充分休息后均恢復(fù)正常；23例出現(xiàn)眼內(nèi)異物感，休息后自行好轉(zhuǎn)；未出現(xiàn)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。 結(jié)論 玻璃體腔注射抗VEGF治療濕性AMD的臨床效果顯著，BCVA升高，CRT變薄，CNV滲漏明顯減少，不良反應(yīng)少，可以有效改善患者的生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 雷珠單抗；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；玻璃體腔注射；濕性年齡相關(guān)性黃斑變性

[中圖分類號(hào)] R774.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）03（c）-0140-04

[Abstract] Objective To investigate clinical effect of vitreous cavity injection of anti-vascular endothelial growth factor （VEGF） in the treatment of wet age-related macular degeneration （AMD）. Methods 172 patients with wet AMD admitted to 474th Hospital of PLA from September 2014 to September 2015 were treated by Ranibizumab with 1 time per month， and the whole course of treatment was 3 months. The changes of best corrected visual acuity （BCVA）， central retinal thickness （CRT） and choroidal neovascularization （CNV） were compared before and after treatment. The adverse reactions were recorded at the same time. Results Before treatment， BCVA was 0.12±0.01 and CRT was （452.38±45.67） μm， with the extension of treatment time， BCVA was gradually increased and CRT was gradually thinned， until after treatment of 3 months， patients suffering from BVCA of eye was increased to 0.47±0.02， and CRT was fell to （221.46±51.36） μm， with statistical differences （P < 0.05）. After treatment of 1 month， width and height [（1985.31±63.22）， （351.69±28.57） μm] of basal part in macular CNV were significantly smaller than those before treatment[（2283.56±91.34）， （441.68±58.12） μm]， with statistical differences （P < 0.01）. After treatment， the patients suffered from subconjunctival hemorrhage occurred in 17 cases， transient elevated intraocular pressure in 4 cases， corneal edema in 2 cases， all of them were returned to normal after adequate rest. 23 cases with intraocular foreign body sensation were returned after rest. There was no complication such as cataract or retinal detachment. Conclusion The vitreous cavity injection of anti-VEGF in the treatment wet AMD has significantly clinical efficacy. The level of BCVA is increase， CRT is thin， CNV leakage is significantly reduce， adverse reaction is rare. It can effectively improve the quality of life in patients. It is worthy of popularization and application.

[Key words] Ranibizumab； Anti-VEGF； Vitreous cavity injection； Wet age-related macular degeneration

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）又稱為老年性黃斑變性，是黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變[1-2]。AMD屬于中央?yún)^(qū)視網(wǎng)膜慢性進(jìn)展性疾病，患者主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對(duì)視細(xì)胞外節(jié)盤膜吞噬消化能力下降，未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細(xì)胞原漿中，并向細(xì)胞外排出，最終沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣，黃斑部改變尤為明顯[3-4]。AMD根據(jù)患者眼底部表現(xiàn)分為干性和濕性兩種，濕性AMD主要特點(diǎn)為形成脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）及黃斑水腫，并向視網(wǎng)膜異常生長(zhǎng)[5]。AMD好發(fā)年齡為45歲以上，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高；近年來，我國人口老齡化不斷加劇，AMD發(fā)病率逐年上升，已成為第三大致盲原因[6-7]。有調(diào)查顯示，我國50歲以上人群患病率高達(dá)15.5%[8]。

AMD的傳統(tǒng)臨床治療主要包括藥物治療、激光治療、手術(shù)治療等，手術(shù)治療患者創(chuàng)傷大，術(shù)后視力恢復(fù)受到一定程度的影響；激光治療屬于非選擇性熱效應(yīng)，容易損傷CNV淺層視網(wǎng)膜，萎縮斑形成，治療導(dǎo)致視力下降明顯[9]。近年來，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療AMD憑借其視力損傷小、副作用輕等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，其主要通過阻礙VEGF信號(hào)通路的不同環(huán)節(jié)，級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而被阻斷，CNV的生長(zhǎng)及滲漏出現(xiàn)抑制，最終達(dá)到維持改善視力的目的[10]。解放軍第四七四醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治濕性AMD患者172例，采用玻璃體腔注射抗VEGF治療，觀察其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年9月～2015年9月于我院就診的濕性AMD患者172例（172眼），男75例（75眼），女97例（97眼）；年齡51～70歲，平均（58.37±5.52）歲；平均最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）為0.12±0.01；ETDRS視力表平均字母數(shù)為（41.37±6.92）個(gè)；平均黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）為（452.38±45.67）μm。熒光素眼底血管熒光造影（fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA）及吲哚親綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）顯示，患者患眼視網(wǎng)膜黃斑中心凹下，黃斑中心凹旁可見經(jīng)典型或隱匿型CNV，基底部寬度為（2283.56±91.34）μm，高度為（441.68±58.12）μm；光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）顯示，患者患眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫，神經(jīng)上皮層及色素上皮層脫離，同時(shí)顯示CRT。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)試，所有患者BCVA≥0.1，通過眼壓、OCT、FFA、ICGA等確診為濕性AMD；②患者臨床表現(xiàn)為視力明顯下降，眼前黑影及視物變形等；③年齡≥50歲；④所有患者知情同意，了解疾病具體治療方法，并簽署知情同意書及手術(shù)協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往患有眼底疾病或眼病手術(shù)史患者；②合并老年性白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變等；③脈絡(luò)膜炎、病理性近視等引起的黃斑CNV；④近半年內(nèi)接受過抗VEGF等治療者；⑤合并心、肝、腎等重要臟器功能異常。

1.3 治療方法

囑所有患者于術(shù)前3 d使用氧氟沙星眼液滴眼，4次/d；與患者進(jìn)行溝通，給予心理護(hù)理，使其消除緊張、焦慮等負(fù)面情緒。囑患者平臥位，常規(guī)消毒鋪巾，給予鹽酸愛爾卡因滴眼液眼球表面麻醉，開眼瞼，5%聚維酮碘和生理鹽水沖洗結(jié)膜囊；所有患者患眼給予玻璃體腔注射雷珠單抗（瑞士Novartis Pharma Stein AG）0.5 mg/0.05 mL，進(jìn)針部位為鼻下方距角鞏膜緣3.5 mm處經(jīng)睫狀體平坦部位垂直進(jìn)針，緩慢推注，出針后仔細(xì)觀察患者眼底視盤動(dòng)脈搏動(dòng)及光感情況，1次/月，整個(gè)療程為3個(gè)月。術(shù)后給予患者患眼妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布包扎患眼，休息0.5 h后密切監(jiān)測(cè)眼壓情況；連續(xù)1周給予妥布霉素眼液滴眼，3次/d，以預(yù)防術(shù)后感染。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療前，治療后1 d、2周、1個(gè)月和3個(gè)月，采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量患者患眼BCVA，OCT檢查測(cè)量患者患眼CRT。于治療前及治療后1個(gè)月，采用OCT檢查患者患眼CNV變化情況，測(cè)基底部寬度與高度。詳細(xì)記錄患者雷珠單抗注射后眼壓升高、球結(jié)膜下出血及白內(nèi)障等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者患眼治療前后BCVA及CRT比較

患者患眼治療后，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，BCVA逐漸升高，CRT逐漸變薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 患者患眼治療前后黃斑CNV基底部寬度及高度比較

患者患眼治療后1個(gè)月行OCT檢查顯示，CNV滲漏明顯減少，出血被大部分吸收，邊界清楚，視網(wǎng)膜水腫減輕，黃斑CNV基底部寬度及高度較治療前均明顯縮小，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 患者患眼治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

患者患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗后出現(xiàn)球結(jié)膜下出血17例，一過性眼壓升高4例，角膜水腫2例，充分休息后均恢復(fù)正常；23例出現(xiàn)眼內(nèi)異物感，休息后自行好轉(zhuǎn)；未出現(xiàn)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

3 討論

AMD是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的退行性病變，其發(fā)病原因主要包括年齡、個(gè)體因素、眼部疾病、光暴露、肥胖及遺傳等各個(gè)方面[11-12]。有研究顯示，濕性AMD與CNV密切相關(guān)，CNV發(fā)生出血、滲漏等情況，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離黃斑水腫，患者中心視力下降，視物變形或形成盲點(diǎn)，病情進(jìn)展，形成CNV瘢痕，破壞正常的脈絡(luò)膜組織及視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)[13]。臨床中，常采用OCT技術(shù)對(duì)患者患眼進(jìn)行檢查，其利用近紅外光可對(duì)生物組織進(jìn)行高分辨率斷層成像，視網(wǎng)膜病變組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化可以清晰顯示，尤其對(duì)于視網(wǎng)膜色素上皮脫離及病灶血管纖維化等可以敏感判斷[14]。

VEGF可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，增加血管通透性，其對(duì)CNV的形成發(fā)揮著重要作用；視網(wǎng)膜VEGF的水平會(huì)隨著新生血管的減退而降低，兩者密切相關(guān)[15-17]。本研究給予患者患眼玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗，其是一種重組人源化單克隆抗體片段，屬于抗新生血管形成藥物，可與VEGF-A結(jié)合，通過阻礙VEGF信號(hào)通路中不同環(huán)節(jié)，使其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合受到抑制，內(nèi)源性VEGF生物活性喪失，抑制血管滲透劑形成新生血管，最終達(dá)到抑制CNV形成生長(zhǎng)的目的[18-20]。本研究結(jié)果顯示，患者患眼治療后，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，BCVA逐漸升高，CRT逐漸變薄；治療后1個(gè)月行OCT檢查顯示，CNV滲漏明顯減少，出血被大部分吸收，邊界清楚，視網(wǎng)膜水腫減輕，黃斑CNV基底部寬度、高度較治療前均明顯縮小，與趙粟等[5]的研究結(jié)果基本一致。雷珠單抗不良反應(yīng)較輕，但玻璃體腔注射治療存在一定風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為眼壓升高及眼內(nèi)異物感等[21]。本研究結(jié)果顯示，患者患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗后，主要表現(xiàn)為球結(jié)膜下出血、一過性眼壓升高、角膜水腫及眼內(nèi)異物感等不良反應(yīng)，充分休息后均恢復(fù)正常，未出現(xiàn)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

綜上所述，玻璃體腔注射抗VEGF治療濕性AMD的臨床效果顯著，BCVA升高，CRT變薄，CNV滲漏明顯減少，不良反應(yīng)少，可以有效改善患者的生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-11-20 本文編輯：李亞聰）