逯春潔 張勇 韓秀紅 閆曉燕

[摘要] 目的 分析唐山地區(qū)小兒哮喘發(fā)病的危險因素。 方法 選擇2012年1月～2013年12月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒科門診及住院治療的0～14歲患兒385例為病例組，選取同期來我院就診的非呼吸道疾病患兒408例為對照組。通過小兒哮喘危險因素問卷調(diào)查及相關(guān)檢查，分析哮喘發(fā)病的相關(guān)因素；采用Logistic回歸分析小兒哮喘的危險因素。 結(jié)果 多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性體質(zhì)、個人過敏史、家族過敏史、家族哮喘史、嬰幼兒時期呼吸道感染、嬰幼兒時期使用抗生素分別使小兒哮喘的發(fā)病危險增加2.85（1.79～4.38）、2.09（1.19～3.74）、1.47（1.09～1.97）、5.39（2.09～8.21）、3.44（1.56～4.95）、2.05（1.04～3.01）倍，而母乳喂養(yǎng)可使小兒哮喘的發(fā)病危險降低（OR=0.69，95%CI：0.42～1.18）。 結(jié)論 特應(yīng)性體質(zhì)、個人過敏史、家族過敏史、家族哮喘史、嬰幼兒時期呼吸道感染、嬰幼兒時期使用抗生素是唐山地區(qū)兒童哮喘的危險因素，而母乳喂養(yǎng)是保護因素。

[關(guān)鍵詞] 危險因素；哮喘；病例對照研究；小兒

[中圖分類號] R714.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（c）-0131-05

[Abstract] Objective To analyze the risk factors of pediatric asthma in Tangshan city. Methods 385 children with asthma from January 2012 to December 2013 in Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology （"our hospital" for short） were selected as the disease group， and 408 normal children in our hospital at the same period were selected as the control group. All the children were taken questionnaire survey completely， the related factors of pediatric asthma were analyzed； the risk factors of pediatric asthma were analyzed by the multivariate Logistic regression analysis. Results Logistic regression analysis showed that， the risk of pediatric asthma could be increased by atopic allergic constitution， personal history of allergies， family history of allergies， family history of asthma， childhood respiratory infections， childhood use of antibiotics， and the relative risk-OR （95%CI） was 2.85 （1.79-4.38）， 2.09 （1.19-3.74）， 1.47 （1.09-1.97）， 5.39 （2.09-8.21）， 3.44 （1.56-4.95）， 2.05 （1.04-3.01） respectively. Risk of pediatric asthma was decreased by breastfeeding， and the relative risk-OR （95%CI） was 0.69 （0.42-1.18）. Conclusion Atopic allergic constitution， personal history of allergies， family history of allergies， family history of asthma， childhood respiratory infections， childhood use of antibiotics can increase the risk of pediatric asthma， and breastfeeding can decrease the risk of pediatric asthma.

[Key words] Risk factors； Asthma； Case-control study； Children

哮喘是兒童時期常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其病因復(fù)雜，容易反復(fù)發(fā)作，不僅影響患兒的身心健康，而且還增加了患兒家庭和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。近年來，哮喘的發(fā)病在全球范圍有逐漸增加的趨勢[1]，我國兒科哮喘協(xié)作組等機構(gòu)于2010年的全國性兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國主要城市城區(qū)兒童哮喘總患病率為3.02%，且呈逐年增高的趨勢[2-3]。由于城市化進(jìn)程及社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，全國范圍出現(xiàn)不同程度的空氣、環(huán)境污染，京津冀地區(qū)的空氣污染程度更為嚴(yán)重[4]。PM2.5是空氣動力學(xué)直徑≤2.5 μm的細(xì)顆粒物，其比表面積大，易攜帶大量有毒有害物質(zhì)，進(jìn)入呼吸道后刺激和腐蝕肺泡壁，使呼吸道防御功能受到破壞，對人體呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生的危害更大[5]。因此本研究以河北省唐山地區(qū)哮喘兒童為研究對象，通過病例對照研究分析影響小兒哮喘的危險因素，為制訂唐山地區(qū)兒童哮喘的防治和管理策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年12月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒科門診及住院治療的0～14歲患兒為研究對象。所有研究對象均來自河北省唐山地區(qū)，且均為初診或未進(jìn)行正規(guī)治療者。小兒哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]，具體為反復(fù)發(fā)作喘息、咳嗽、胸悶、氣短等癥狀，且這些癥狀的發(fā)生與冷空氣、物理化學(xué)刺激、運動等有關(guān)，常晨起、夜間加重，發(fā)作時雙肺散在或彌漫哮鳴音，且上述癥狀、體征在抗哮喘治療后緩解；臨床癥狀不典型者存在下列各項之一者亦可診斷：運動或支氣管激發(fā)試驗陽性；可逆性氣流受限；最大呼氣流量>20%。排除其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者。選取同期來我院體檢或就診的非呼吸道疾病患兒。納入研究的兒童及家長均知情同意并簽署知情同意書，本次研究內(nèi)容獲華北理工大學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 問卷調(diào)查

參考相關(guān)文獻(xiàn)制訂統(tǒng)一的小兒哮喘調(diào)查表，調(diào)查員為經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)并具有中級以上職稱的兒科醫(yī)生擔(dān)任，并有專人審核調(diào)查表。調(diào)查內(nèi)容包括一般情況（性別、年齡、民族等）、家庭情況（家族哮喘史及過敏史等）、個人史（出生情況、是否母乳喂養(yǎng)及既往病史）、是否特應(yīng)性體質(zhì)（至少有過敏性鼻炎、濕疹、蕁麻疹中的一種）、個人過敏史（藥物、食物）、母乳喂養(yǎng)情況以及家庭居住環(huán)境（飼養(yǎng)寵物、種植花草等）等。

1.3 體重指數(shù)

體重指數(shù)=體重（kg）/身高2（m2）。根據(jù)《兒科學(xué)》中的體重標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行層級劃分，具體為：①男性3～6歲正常值15.2～15.7 kg/m2，超重值>15.7～16.8 kg/m2，肥胖值>16.8～18.4 kg/m2；>6～9.5 歲正常值15.5～16.7 kg/m2，超重值>16.7～18.9 kg/m2，肥胖值>18.9～21.7 kg/m2； >9.5～14歲正常值17.0～19.2 kg/m2，超重值>19.2～22.1 kg/m2，肥胖值>22.1～25.8 kg/m2。②女性3～6歲正常值15.0～15.4 kg/m2，超重值>15.4～16.9 kg/m2，肥胖值>16.9～18.4 kg/m2；>6.0～9.5歲正常值15.0～15.8 kg/m2，超重值>15.8～18.3 kg/m2，肥胖值>18.3～20.9 kg/m2； >9.5～14歲正常值16.1～18.8 kg/m2，超重值>18.8～22.2 kg/m2，肥胖值>22.2～25.9 kg/m2[5]。

1.4 IgE檢測

患兒于就診時采集空腹靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸冷藏管中，離心（3600 r/min，r=15.3 cm）10 min，取血清進(jìn)行檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法，試劑盒購自BioCheck公司，操作步驟按說明書進(jìn)行，基本流程如下：將20 μL標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、對照品加入微孔中，取100 μL緩沖液加入每個微孔，充分混合30 s，在室溫下溫育30 min，沖板，在微孔中加入150 μL酶聯(lián)試劑，混合10 s，室溫下溫育30 min，沖板，在微孔中加100 μL TNB試劑，混合10 s，室溫下溫育20 min，加入100 μL終止液。IgE值<100 U/mL為正常， ≥100 U/mL則為異常，試劑盒平均吸收值IgE=100 U/mL時為0.95。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，對相關(guān)變量進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合條件的病例385例，其中男235例，女150例，平均年齡（6.63±1.06）歲；對照組408例，其中男261例，女147例，平均年齡（6.52±1.24）歲。兩組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。

2.2 小兒哮喘發(fā)病危險因素分析

首先對相關(guān)變量進(jìn)行賦值，基本遵照陽性結(jié)果賦值為1，陰性結(jié)果賦值為0，個別因素，如季節(jié)賦值層級較多，具體賦值情況見表2。然后將賦值后的變量帶入Logistic回歸模型，β為正值表明該因素為哮喘發(fā)生的危險因素，β為負(fù)值則是哮喘發(fā)生的保護因素。

2.2.1 單因素Logistic回歸分析 將可能引起小兒哮喘的相關(guān)因素引入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示有7個變量與小兒哮喘的發(fā)病相關(guān)（P < 0.05）。見表3。

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 將單因素Logistic回歸分析有意義的變量一起引入Logistic回歸模型，最終進(jìn)入主效應(yīng)模型的9個變量與小兒哮喘的發(fā)病相關(guān)（P < 0.05），個人過敏史、特應(yīng)性體質(zhì)、家族過敏史、家族哮喘史、嬰幼兒時期呼吸道感染、嬰幼兒時期使用抗生素為哮喘的危險因素，而母乳喂養(yǎng)則是哮喘的保護性因素。見表4。

3 討論

支氣管哮喘是全球最常見的慢性呼吸道疾病，是一種容易反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性氣道炎癥性疾病。近20年哮喘的發(fā)病率和死亡率在全世界大部分地區(qū)正以驚人的速度呈現(xiàn)上升趨勢，哮喘所帶來的社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟損失比肺結(jié)核與艾滋病損失的總和還要高，哮喘反復(fù)發(fā)作不僅消耗了巨大的衛(wèi)生資源，還給患者身心造成了嚴(yán)重?fù)p害。因此尋找并探討小兒哮喘的危險因素和保護因素對兒童哮喘進(jìn)行早期預(yù)防就顯得特別重要。本研究通過多因素Logistic回歸分析最終確定了特應(yīng)性體質(zhì)、個人過敏史、家族過敏史、家族哮喘史、嬰幼兒時期呼吸道感染、嬰幼兒時期使用抗生素是河北省唐山地區(qū)兒童哮喘的危險因素，而母乳喂養(yǎng)是保護因素。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)哮喘的危險因素會隨著時間和空間的改變而發(fā)生變化，環(huán)境因素引起哮喘發(fā)病的原因主要是環(huán)境中存在過敏原，另外也與兒童的特應(yīng)性體質(zhì)有關(guān)，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，容易接觸或吸入致敏原而產(chǎn)生過敏反應(yīng)。關(guān)于室內(nèi)外環(huán)境因素包括被動吸煙、寵物飼養(yǎng)及家中養(yǎng)花粉植物等與小兒哮喘關(guān)系的研究結(jié)果至今沒有一致的結(jié)論[8-9]。特應(yīng)性體質(zhì)是指機體在接觸環(huán)境過敏原后產(chǎn)生的IgE異常多，是支氣管哮喘發(fā)病的最強發(fā)病因素。特應(yīng)性體質(zhì)包括脂溢性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、眼炎等，特應(yīng)性體質(zhì)開始的年齡、反應(yīng)嚴(yán)重程度與哮喘發(fā)生密切相關(guān)。血IgE水平在一定程度上可以反映特應(yīng)性疾病的嚴(yán)重程度，IgE含量增高會觸發(fā)激活細(xì)胞并釋放炎癥遞質(zhì)，而炎癥遞質(zhì)則能迅速引起呼吸道血管通透性增加，黏膜水腫，黏液分泌亢進(jìn)，最終導(dǎo)致哮喘的發(fā)作[10]。在本次統(tǒng)計學(xué)分析中，IgE并未成為兒童哮喘的危險因素，這可能與IgE水平能夠反映多種特應(yīng)性疾病狀態(tài)有關(guān)。Pearce等[11]通過群體研究表明50%的哮喘患者具有特應(yīng)性體質(zhì)，陳敏慧等[12]通過Meta分析說明有特應(yīng)性體質(zhì)的兒童發(fā)生哮喘的危險比沒有特應(yīng)性體質(zhì)兒童的4.83倍，本次研究發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性體質(zhì)可能是小兒哮喘的危險因素，有特應(yīng)性體質(zhì)的兒童患哮喘的危險性增高2.85倍，與其他研究的結(jié)果一致[13-14]。

目前眾多研究表明哮喘是一種有明顯家族遺傳傾向的、復(fù)雜的多基因遺傳性疾病。Bruke等[15]通過回顧20多個國家有關(guān)哮喘與家族史的研究，發(fā)現(xiàn)哮喘家族史與個體哮喘的發(fā)病危險度升高有關(guān)，湯彥等[16]研究發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)病越早遺傳傾向就越明顯，哮喘患者的后代比非哮喘患者后代哮喘的患病率明顯增高。本研究能過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)有家族性過敏史和哮喘史的兒童患哮喘的危險分別增加1.47倍和5.39倍。劉晶等[17]采集胎兒臍帶血，其中22例是有過敏性哮喘病史的母親、40例是健康母親，對比新生兒調(diào)節(jié)性T細(xì)胞情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)母親存在過敏性哮喘病史的新生兒其調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量、功能均存在缺陷。生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)生發(fā)展對其日后是否易患過敏性疾病至關(guān)重要，胚胎時期人體免疫受子宮內(nèi)膜和胎盤免疫環(huán)境影響，導(dǎo)致Th1/Th2免疫失衡，從而造成兒童過敏性疾病風(fēng)險增高[18]。雖然本次研究未對單一因素做機制性探索，但從劉晶等[17]的研究可以看出，在家族成員中母體的影響較為直接且深入，提示對于母親具有哮喘病史者的小兒應(yīng)重點防御哮喘病的發(fā)生。

呼吸道感染是兒科最常見的感染性疾病，也是小兒哮喘最常見的誘發(fā)因素，由于引起呼吸道感染的病毒、細(xì)菌等本身就是完全性抗原，進(jìn)入機體后可形成特應(yīng)原刺激機體產(chǎn)生特異性IgE，與受體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，出現(xiàn)過敏反應(yīng)；病毒感染可趨化、活化炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生釋放，降低受體的功能，引起氣道上皮損傷，使氣道產(chǎn)生高反應(yīng)性從而加重氣道炎癥，參與氣道重構(gòu)，促進(jìn)哮喘的惡化。同時，哮喘發(fā)作后氣道上皮脫落或損傷使氣道神經(jīng)末梢暴露并使之處于受損或易感狀態(tài)，受損的上皮對水溶性分子的通透性增加，使沉積在黏膜表面的變應(yīng)原和刺激物的水溶性分子更容易到達(dá)支氣管壁上的效應(yīng)細(xì)胞，引起反復(fù)呼吸道感染[19]。多項流行病學(xué)研究證實了呼吸道感染與兒童哮喘發(fā)生密切相關(guān)[20-22]。另外Kozyrskyj等[23]研究指出，早期使用抗生素可使哮喘發(fā)病危險增加，并且與抗生素使用的療程呈正相關(guān)，可能原因是嬰幼兒時期過早使用抗生素會導(dǎo)致患兒菌群失調(diào)，從而增加哮喘等過敏性疾病的發(fā)病危險，與本次研究的結(jié)果一致。

關(guān)于母乳喂養(yǎng)與哮喘關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，母乳中含IgA較多，能夠較好地保護呼吸道黏膜，抵抗病毒、細(xì)菌等病原微生物的侵犯，從而降低機體暴露于變應(yīng)原的機會，同時也可以減少因過早食用牛乳或嬰幼兒配方食品而發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的機會，從而減少嬰幼兒患呼吸道感染的機會[24-25]。本研究在喂養(yǎng)方式上發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以降低哮喘的發(fā)病的危險，是哮喘的保護因素，應(yīng)提倡母乳喂養(yǎng)。鄺朝鋒等[26]對比了揭陽市1442例6個月內(nèi)嬰兒的喂養(yǎng)方式，純母乳組哮喘發(fā)生率為11.5%，純?nèi)斯そM為23.1%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），與本次研究結(jié)果一致，均說明母乳喂養(yǎng)在降低小兒哮喘風(fēng)險中的重要性。有關(guān)文獻(xiàn)報道剖宮產(chǎn)是哮喘的危險因素[27]，原因可能是剖宮產(chǎn)會引起腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡，從而妨礙機體對過敏原耐受，但本研究并沒有發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)能使兒童哮喘的發(fā)病危險增高。

國內(nèi)外學(xué)者對哮喘的病因及發(fā)病機制進(jìn)行了深入的研究，但至今尚未完全闡明，眾多研究認(rèn)為哮喘是多因素誘發(fā)的，多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用引起的復(fù)雜性疾病。隨著生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變以及人類基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組學(xué)計劃的啟動，社會心理行為因素與小兒哮喘關(guān)系的研究以及在基因水平、蛋白質(zhì)組和代謝組學(xué)水平上開展小兒哮喘的病因?qū)W研究逐漸成為關(guān)注的熱點。綜上所述，我們應(yīng)該倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng)，提倡正確的家庭教育引導(dǎo)方式，避免兒童接觸哮喘危險因素，從而減少哮喘的發(fā)生。

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（收稿日期：2015-12-18 本文編輯：任 念）