袁琴　王虛實　王君鈺　許丹　葉麗花

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤血液科，武漢　430015

欖香烯乳注射液對原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響

袁琴#王虛實王君鈺許丹葉麗花

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤血液科，武漢430015

目的分析研究欖香烯乳注射液對原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響。方法選取76例原發(fā)性肝癌患者，患者臨床分期均為Ⅱ期、Ⅲ期，隨機分成兩組每組38例。對照組采用FAM方案；觀察組采用FAM方案配合欖香烯乳注射液治療。檢測患者治療前及治療后的CD4+、CD8+及CD4+/CD8+、NK細胞計數(shù)、SIL-2R以及肝功能指標(biāo)，并對比分析兩組患者的檢測結(jié)果。結(jié)果觀察組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+比治療前降低，NK細胞活性也較治療前升高，而SIL-2R水平下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肝功能指標(biāo)ALT、AST及TBIL水平較治療前均有顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論欖香烯乳注射液對原發(fā)性肝癌患者的免疫力起到了正向調(diào)節(jié)作用，提高患者免疫功能。

欖香烯乳；原發(fā)性肝癌；免疫功能；轉(zhuǎn)移

Oncol Prog，2016，14（7）

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，全世界每年死于原發(fā)性肝癌的人數(shù)多達69.6萬［1］。我國原發(fā)性肝癌的流行情況亦十分嚴峻，該病已成為農(nóng)村和城市病死率最高的惡性腫瘤之一［2］。臨床研究表明［3］，機體免疫功能直接影響肝癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，人們對防止腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的期望值越來越高。欖香烯乳注射液以其抗癌成分治療惡性腫瘤已有多年歷史，同時該藥也被證明具有提高患者機體免疫功能的作用［4］。本研究采用欖香烯乳注射液治療原發(fā)性肝癌患者，探討該藥對患者免疫功能的影響，為原發(fā)性肝癌的治療提供科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年3月至2015年3月湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者76例，其中男性49例，女性27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)國家衛(wèi)計委于2011年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)通過臨床癥狀、實驗室檢查以及影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌［6］。②無其他重要臟器疾病。③無精神系統(tǒng)、認知功能障礙。④排除月經(jīng)周期、孕產(chǎn)期婦女?；颊呔炇鹬橥鈺?，經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。隨機分成對照組和觀察組，每組各38例。對照組男21例，女17例，年齡33～65歲，平均（55.1±9.3）歲；臨床分期：Ⅱ期60.53%（23/38），Ⅲ期39.47%（15/38）。觀察組男20例，女18例，年齡34～65歲，平均（55.4±8.7）歲；臨床分期：Ⅱ期63.16%（24/38），Ⅲ期36.84%（14/38）。兩組患者年齡、分期等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法

對照組患者采用FAM方案治療，將5-氟尿嘧啶（5-FU）500～1000 mg，表阿霉素（EPI-ADM）80 mg，絲裂霉素（MMC）10～20 mg，沿導(dǎo)管緩慢注入肝固有動脈后，再選擇插管至腫瘤供血動脈行栓塞術(shù)。觀察組患者先灌注欖香烯乳400～600 mg再行FAM方案。21 d為一個療程。

1.3觀察指標(biāo)

全部患者治療3個周期后進行比較。①觀察檢測患者治療前及治療后的外周血T淋巴細胞亞群，主要包括CD4+，CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞計數(shù)，運用流式細胞儀進行檢測［5］。②按照雙抗體夾心ELISA法測定可溶性白介素-2受體（SIL-2R），試劑盒購自第四軍醫(yī)大學(xué)免疫教研室。③療效評價［6］：完全緩解（CR）：病灶消失且腫瘤未轉(zhuǎn)移，術(shù)后1年未復(fù)發(fā)。部分緩解（PR）：腫瘤縮?。?0%，且腫瘤未轉(zhuǎn)移。穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積變化不明顯。無效：惡化或者腫瘤轉(zhuǎn)移?？偩徑饴?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者療效比較

治療后觀察組完全緩解42.10%（16/38），部分緩解42.10%（16/38），穩(wěn)定13.16%（5/38），無效2.63%（1/38），觀察組總緩解率為84.21%（32/38）。治療后對照組完全緩解28.95%（11/38），部分緩解34.21%（13/38），穩(wěn)定13.16%（5/38），無效23.68%（9/38），總緩解率為63.16%（24/38）。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.343，P＜0.05）。

2.2治療前后兩組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的比較

結(jié)果表明，兩組患者治療后的CD4+、CD4+/ CD8+均較治療前升高，CD8+比治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。且觀察組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1　治療前后兩組患者CD4+、CD8+及CD4+、CD8+比較（％，±s）

表1　治療前后兩組患者CD4+、CD8+及CD4+、CD8+比較（％，±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.05

?

2.3治療前后兩組患者NK細胞比較

結(jié)果表明，兩組患者治療后的NK細胞活性較治療前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。且觀察組患者治療后的NK細胞活性高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2　治療前后兩組患者NK細胞活性比較（％，±s）

表2　治療前后兩組患者NK細胞活性比較（％，±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.05

?

2.4治療前后兩組患者SIL-2R比較

結(jié)果表明，經(jīng)治療后，兩組肝癌患者的SIL-2R水平下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。且觀察組患者SIL-2R水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者SIL-2R比較（％，±s）

表3 治療前后兩組患者SIL-2R比較（％，±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.05

?

2.5治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)比較

結(jié)果表明，經(jīng)治療后，兩組肝癌患者ALT、AST及TBIL水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。且觀察組患者ALT、AST及TBIL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

3　討論

原發(fā)性肝癌的病因和發(fā)病機制尚未確定。目前認為與肝硬化、病毒性肝炎以及黃曲霉素等化學(xué)致癌物質(zhì)和環(huán)境因素具有相關(guān)性［7］。當(dāng)前原發(fā)性肝癌的治療主要以手術(shù)切除為主，該方法雖可有效控制根除局部病灶，但尚不能徹底解決復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等難題［8］。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)和免疫學(xué)的不斷進步，通過增強機體免疫力、打破免疫耐受從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，減少腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的概率引起了人們的廣泛關(guān)注［9］。原發(fā)性肝癌患者受癌細胞困擾，機體的免疫功能通常低下、紊亂甚至調(diào)節(jié)失常［10］。

表4　兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表4　兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.01

?

T細胞亞群負責(zé)直接介導(dǎo)細胞免疫功能，同時還可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用［11］，是維持機體免疫系統(tǒng)功能的關(guān)鍵要素。CD4+細胞也稱T誘導(dǎo)性或輔助性細胞，它可輔助B細胞增殖分化產(chǎn)生抗體，發(fā)揮抗腫瘤作用，兩者分別與表達MHCⅡ類和Ⅰ類分子的細胞結(jié)合后，被B7刺激激活，從而發(fā)揮溶瘤作用［12］。因此CD4+水平增高可促進機體免疫力［13］。CD8+細胞也稱抑制性T細胞或細胞毒T細胞，在免疫應(yīng)答中表現(xiàn)負性調(diào)節(jié)作用［14］。其抑制CD4+和B細胞發(fā)揮免疫功能，不利于抗體的形成和免疫反應(yīng)［15］。NK細胞又稱自然殺傷細胞，具備自然殺傷活性，可參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠直接殺傷腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤功能［16］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者的CD4+、CD4+/CD8+以及NK細胞均有不同程度的減少，CD8+表現(xiàn)為增加［17］。IL-2R是免疫細胞表達的受體，當(dāng)機體過量釋放SIL-2R時血清SIL-2R升高［18］，與IL-2R競爭結(jié)合IL-2，進而降低了IL-2的活性，抑制了IL-2R依賴的免疫作用。

本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+的比值均較治療前增高，CD8+比治療前降低，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組。這表明欖香烯乳注射液對原發(fā)性肝癌患者的免疫力起到了正向調(diào)節(jié)作用，提高了患者的免疫功能。兩組患者NK細胞活性也較治療前增加，而SIL-2R水平下降，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是因為欖香烯是欖香烯乳注射液最主要的藥理成分，它具有獨特的抗癌作用，能夠殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤生長［19］。同時還可通過調(diào)節(jié)細胞因子平衡，促進瘤苗免疫原性反應(yīng)，加強淋巴細胞和紅細胞免疫發(fā)揮等方面實現(xiàn)提高機體免疫功能的作用［20］。其主要機制可能是因為該藥能夠直接作用于細胞膜，使腫瘤細胞破裂，可以改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發(fā)和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。黨曉敏等［21］對欖香烯乳聯(lián)合化療對小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)欖香烯乳聯(lián)合化療對小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用明顯，其作用機制與增強細胞外基質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。朱郁飛等［22］研究還發(fā)現(xiàn)欖香烯乳能夠抑制Panc-1細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡；這可能與Bcl-2低表達及Caspase-3高表達有關(guān)。研究結(jié)果還顯示，未發(fā)現(xiàn)因使用欖香烯乳注射液出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)病例。提示欖香烯乳注射液不良反應(yīng)較小，對正常細胞和周圍白細胞影響較小。

綜上所述，欖香烯乳是一種高效、廣譜的抗癌藥物，其藥理作用多樣，包括直接殺傷癌細胞，誘導(dǎo)分化凋亡，抑制轉(zhuǎn)移、氧化作用等，欖香烯乳用于原發(fā)性肝癌治療，在提高臨床療效同時還可促進免疫功能，輔助協(xié)同放療、化療等治療手段，值得廣泛應(yīng)用。

［1］楊洪樞，張科軍，宋程浩，等.消癌平注射液對原發(fā)性肝癌術(shù)前患者機體免疫功能的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（6）:1438-1440.

［2］Chen JG，Zhang SW.Liver cancer epidemic in China:past，present and future［J］.Semin Cancer Biol，2011，21（1）:59-69.

［3］Lee JH，Choi MS，Gwak GY，et al.Clinicopathologic characteristics and long-term prognosis of scirrhous hepatocellular carcinoma［J］.Dig Dis Sci，2012，57（6）:1698-1707.

［4］曾冬香，畢延智，凌揚，等.欖香烯乳注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（10）:917-919.

［5］李娜，薄常文，馬文華，等.過繼免疫細胞治療對原發(fā)性肝癌患者免疫學(xué)指標(biāo)的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（21）:31-34.

［6］程宏文，駱明蓮，江濤，等.艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4化療治療原發(fā)性肝癌療效觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（4）:777-779.

［7］Guo W，Liu L，Wu D.Dendritic cell-cytokine induced killer cell immunotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma：safety and efficacy［J］.Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2014，34（5）:674-678.

［8］蔡秀軍，沈柏用.原發(fā)性肝癌免疫治療進展［J］.中國實用外科雜志，2011，31（8）:742-744.

［9］韓聚強，范公忍，任永強，等.不同微創(chuàng)介入治療原發(fā)性肝癌對機體T細胞免疫功能的影響［J］.介入放射學(xué)雜志，2014，23（3）:218-221.

［10］許瑞琪，黃智芬，黎漢忠，等.健脾扶正湯對晚期原發(fā)性肝癌患者臨床療效及免疫功能的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23（2）:73-75.

［11］張國順，張文緩，馬利轉(zhuǎn)，等.艾迪注射液聯(lián)合肝動脈介入治療原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（5）:1253-1255.

［12］王哲.肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合DC-CIK細胞治療老年原發(fā)性肝癌的療效［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33（24）: 6276-6277.

［13］倪嘉延，許林鋒，陳耀庭，等.聯(lián)合介入治療中晚期原發(fā)性肝癌遠期療效及影響因素分析［J］.中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，34（5）:734-738.

［14］黃文，曾茹雪，鐘輝，等.艾迪注射液對肝癌患者TACE術(shù)后血清炎性因子及免疫功能的影響［J］.實用癌癥雜志，2015，30（5）:658-661.

［15］施曉雷，王帥，吳亞夫，等.結(jié)構(gòu)脂肪乳對原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)后療效的前瞻性研究［J］.中華消化外科雜志，2015，14（5）:370-375.

［16］蔡紹朋，馬振超.平消膠囊聯(lián)合索拉非尼片對老年肝癌患者免疫功能及VEGF蛋白表達的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014，22（3）:146-149.

［17］何強.苦參素輔助治療乙型病毒性肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（22）:1930-1933.

［18］朱俊，袁玉林，尹小平.肝癌患者血清鐵含量及手術(shù)前后T淋巴細胞亞群變化［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23（10）:1207-1209.

［19］董瑩，李杰.欖香烯乳注射液對化療引起的易栓狀態(tài)干預(yù)作用觀察［J］.腫瘤防治研究，2013，40（1）:7-11.

［20］陸青媛，趙硯峰，張支農(nóng).瘤內(nèi)注射欖香烯乳治療肝癌的療效觀察［J］.實用腫瘤雜志，2014，29（3）:263-266.

［21］黨曉敏，孫忠民，楊嵐，等.欖香烯乳聯(lián)合化療對小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2015，36（1）:112-116.

［22］朱郁飛，陳懇，錢俐，等.欖香烯乳對人胰腺癌細胞株P(guān)anc-1增殖和凋亡的影響［J］.江蘇醫(yī)藥，2013，39（21）: 2516-2519.

Effect of elemene injection on the immune function in patients with primary liver cancer

YUAN Qin#WANG Xu-shi WANG Jun-yu XU Dan YE Li-hua
Department of Hematology，Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese&Western Medicine，Wuhan 430015，Hubei，China

ObjectiveTo analyze the effect of elemene injection on the immune function of patients with primary liver cancer.Method76 patients with primary liver cancer at stage II or III were enrolled and randomized into study group or control group，with 38 cases in each；FAM regimen was administered in control group，while the study group was additionally given elemene injection on the basis of FAM.The CD4+，CD8+，ratio of CD4+/CD8+，NK cells count，SIL-2R and liver function measures in the two groups before and after treatment were observed.ResultAfter treatment，the level of CD4+，and ratio of CD4+/CD8+were all improved，while CD8+was significantly reduced，and activity of NK cells was improved，besides，SIL-2R level was significantly decreased，as compared with those before treatment，with all differences being statistically significant（P＜0.05）.ALT，AST and TBIL were significantly decreased after treatment，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.ConclusionElemene injection plays a positive role in regulating the immunity of patients with primary liver cancer，which improves the immune function of the patients.

elemene injection；primary liver cancer；immune function；metastasis

R735.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.17

2016-02-24）

（corresponding author），郵箱：yuanqin_wuhan@163.com