劉江英　劉亦赤　李北萍

拉米夫定阻斷HBV宮內(nèi)感染療效及安全性的薈萃分析

劉江英1劉亦赤2李北萍3

目的 系統(tǒng)評價拉米夫定（lamivudine LMV）在孕晚期阻斷HBV母嬰傳播的療效及安全性。方法 計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫中2014年6月前發(fā)表的關(guān)于在孕晚期應(yīng)用LMV的隨機對照試驗的文獻，并應(yīng)用Stata 12.0軟件對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 本研究共納入7篇文獻，LMV組共計納入病例383例，對照組共計納入病例370例，所有病例HBV-DNA均≥106copies/ml。新生兒和6月齡時血清HBsAg陽性的風(fēng)險較對照組分別減少56%［RR=0.441，95% CI（0.316，0.615）］、83%［RR=0.172，95% CI（0.085，0.346）］；新生兒和6月齡時血清HBV-DNA陽性的風(fēng)險較對照組分別減少69%［RR=0.312，95% CI（0.198，0.491）］、76%［RR=0.243，95% CI（0.122，0.485）］。結(jié)論 對于高病毒載量的孕婦，孕晚期口服LMV可有效地阻斷HBV母嬰傳播。

乙型肝炎病毒；宮內(nèi)感染；母嬰傳播；垂直傳播；Meta分析

【Abstract】

ObjectiveEvaluation on the efficacy and safety of lamivudine in late pregnancy to block mother-to-child transmission of HBV. Methods Computer database retrieval English and Chinese before June 2014 on lamivudine in late pregnancy application literatures of of LMV group randomized controlled trials. Using Stata 12.0 software for statistical analysis. Results 7 articles were included in this study，a total of cases in 383 cases，the blank group total cases in 370 cases，all cases of HBV - DNA were ≥106copies / ml. The risk of neonatal HBsAg positive 56% less than the control group［RR = 0.441，95% CI （0.316，0.615）］，Was born six months HBsAg positive risk 83% less than the control group［RR = 0.172，95% CI （0.085，0.346）］. The risk of neonatal serum HBV - DNA positive 69% less than the control group［RR = 0.312，95% CI （0.198，0.491）］，Was born six months serum HBV - DNA positive risk is 76% less than the control group［RR = 0.243，95% CI （0.122，0.485）］. Conclusion Oral lamivudine in late pregnancy can effectively block mother-to-child transmission of HBV when high viral load in these patients

【Key words】Hepatitis B virus，Intrauterine infection，Mother to child transmission，Vertical transmission，Meta analysis

母嬰垂直傳播是我國慢性乙型肝炎病毒（hepattitis B virus，HBV）感染的主要傳播途徑，目前采取的新生兒主動免疫及被動免疫主要是減少圍產(chǎn)期及哺乳期感染，難以阻斷子宮內(nèi)感染，有研究表明孕婦血清中HBV-DNA水平與子宮內(nèi)感染呈正相關(guān)性，若母親血清HBV-DNA≥108copies/ml，新生兒出生后即使采用標(biāo)準(zhǔn)主動及被動免疫預(yù)防，母嬰垂直傳播率仍高達8.5%［1-4］。為進一步從循證醫(yī)學(xué)的角度對拉米夫定（lamivudine，LMV）阻斷HBV母嬰傳播的臨床試驗進行系統(tǒng)評價，本研對2014年6月以前國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻進行Meta分析，以評價LMV阻斷HBV母嬰傳播療效及安全性。

1　材料與方法

1.1檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、CNKI全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及中文生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），并追查了所有納入文獻的參考文獻。檢索年限均為從建庫到2014 年6月。檢索詞包括：lamivudine、HBV（or hepatitis B virus）、intrauterine（or pregnant or pregnancy or mother or maternity or children or uterus ）、拉米夫定、乙型肝炎病毒、妊娠、懷孕、孕婦、垂直傳播、母嬰傳播等。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究設(shè)計：隨機對照試驗（RCT）；（2）研究對象：年齡20～40歲，孕24～32周，HBsAg陽性超過6個月，肝功正常，HBV-DNA≥106copies/ml，既往未使用抗病毒治療，孕早期無先兆流產(chǎn)、保胎等病史，未合并甲、丙、丁、戊肝炎病毒、HIV等感染，三維B型超聲排除胎兒畸形，孕期未使用其他藥物如免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物或糖皮質(zhì)激素等，丈夫無HBV感染，符合倫理學(xué)要求；（3）兩組在年齡、生化等方面具有均衡可比性；（4）國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻且均為全文；（5）干預(yù)措施：治療組為孕母孕期單用LMV（100 mg），對照組為空白（模擬劑或安慰劑或空白）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有藥物性肝損害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病等；（2）伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病等；（3）僅報道了不良反應(yīng)或描述性研究；（4）文獻提供的數(shù)據(jù)在分析時無法轉(zhuǎn)化或應(yīng)用；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3療效判定指標(biāo)

（1）主要指標(biāo)：新生兒出生后即刻及6月齡嬰兒血清HBsAg、HBV-DNA陽性率；（2）次要指標(biāo)：孕婦對藥物的不良反應(yīng)、血常規(guī)和肝腎功能變化、妊娠及分娩并發(fā)癥、新生兒生長發(fā)育指標(biāo)（身長、體重）、新生兒窒息率、新生兒畸形等。宮內(nèi)感染的判定指標(biāo)：6月齡時嬰兒血清HBsAg或HBV-DNA陽性為宮內(nèi)感染的判斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.4質(zhì)量評價和資料提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，至少由2名評價員分別獨立篩選文獻，對納入文獻獨立進行質(zhì)量評價和資料提取，然后交叉核對，如有分歧，通過第三者協(xié)商解決。隨機對照試驗質(zhì)量評價按Jadad量表［6］。

1.5統(tǒng)計分析

用Stata 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。本研究中計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk RR）及95%可信區(qū)間（95% CI）作為系統(tǒng)評價指標(biāo)。

表1　納入文獻基本特征

2　結(jié)果

2.1納入文獻的基本情況

共檢索到相關(guān)文獻96篇（英文25篇、中文71篇），經(jīng)初篩納入37篇，進一步閱讀全文后最終納入7篇［7-13］，其中英文文獻2篇，中文文獻5篇（詳見表1）。LMV組共計納入病例383例，對照組共計納入病例370例。

2.2LMV的治療效果

2.2.1LMV對新生兒及嬰兒HBsAg的影響 納入的文獻中有5篇［7，8，10-12］將新生兒（出生時免疫預(yù)防接種前）HBsAg陽性率作為療效判定的指標(biāo)，其中拉米夫定組納入311例病例，對照組納入300例病例。Meta分析結(jié)果顯示，拉米夫定治療組新生兒HBsAg陽性率低于對照組 ［RR=0.441，95%CI（0.316，0.615）］；納入的文獻中有6篇［8-13］將嬰兒（6個月）HBsAg陽性率作為療效判定的指標(biāo)，其中拉米夫定組納入340例病例，對照組納入319例病例。Meta分析結(jié)果顯示，拉米夫定治療組嬰兒6個月時HBsAg陽性率低于對照組 ［RR=0.172，95% CI （0.085，0.346）］。

2.2.2LMV對新生兒及嬰兒HBV-DNA的影響 納入的文獻中有4篇［8，10-12］將新生兒（出生時免疫預(yù)防接種前）HBV-DNA陽性率作為療效判定的指標(biāo)，其中拉米夫定組納入268例病例，對照組納入248例病例。Meta分析結(jié)果顯示，拉米夫定治療組新生兒HBV DNA陽性率低于對照組 ［RR=0.312，95% CI（0.198，0.491）］；納入的文獻中有4篇［8，10-12］將嬰兒（6個月）HBVDNA陽性率作為療效判定的指標(biāo)，其中拉米夫定組納入270例病例，對照組納入248例病例。Meta分析結(jié)果顯示，拉米夫定治療組嬰兒6個月時HBV DNA陽性率低于對照組 ［RR=0.243，95%CI（0.122，0.485）］。

2.3不良反應(yīng)

1篇文獻［8］報道了LMV組孕婦1例羊水過多，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，1例因先天發(fā)育不全導(dǎo)致死胎，LMV組孕婦分娩的新生兒1例出現(xiàn)新生兒黃疸，對照組孕婦分娩的新生兒有1例出現(xiàn)新生兒黃疸；1篇文獻報道［11］LMV組孕婦1例發(fā)生肌痛伴CK輕度升高，對照組孕婦分娩的新生兒1例出現(xiàn)唇、腭裂。

3　討論

垂直傳播仍是乙型肝炎最主要的傳播途徑。而目前采取的新生兒出生后盡早注射乙肝疫苗和聯(lián)合使用HBIG的主動免疫及被動免疫主要是盡可能減少圍產(chǎn)期感染及哺乳期感染［14，15］，但難以阻斷子宮內(nèi)的感染。

研究表明，在妊娠后期，由于胎盤的通透性升高，且損害胎盤屏障的因素增多，HBV可以通過損傷的胎盤直接進入胎兒的體內(nèi)循環(huán)使胎兒感染HBV或者HBV感染胎盤后可穿透胎盤屏障感染胎兒，而且隨著孕婦血清HBV-DNA水平增高，胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染的危險性也呈增高趨勢［17］。而且越來越多的指南［2］均建議高病毒載量的HBV感染母親在妊娠晚期使用LMV、替諾福韋或替比夫定，并將其作為預(yù)防HBV母嬰傳播的一種有效措施。本研究顯示，在出生時，與空白對照組相比，LMV組新生兒血清HBsAg、HBV-DNA陽性的風(fēng)險較對照組分別減少56%和69%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在6個月齡時，與對照組相比，LMV組嬰兒血清HBsAg、HBV-DNA的陽性的風(fēng)險較對照組分別減少83%和76%，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義，提示孕晚期應(yīng)用LMV可以有效保護胎兒，預(yù)防宮內(nèi)感染的發(fā)生。

本研究同時將孕婦對藥物的不良反應(yīng)、血妊娠及分娩并發(fā)癥、新生兒生長發(fā)育指標(biāo)（身長、體重）、新生兒窒息率、新生兒畸形戀等作為次要觀察指標(biāo)，納入的文獻中，1篇文獻［8］報道了LMV組孕婦1例羊水過多，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，1例因先天發(fā)育不全導(dǎo)致死胎，LMV組孕婦分娩的新生兒1例出現(xiàn)新生兒黃疸，對照組孕婦分娩的新生兒1例出現(xiàn)新生兒黃疸；1篇文獻報道［11］LMV組孕婦1例發(fā)生肌痛伴CK輕度升高，對照組孕婦分娩的新生兒1例出現(xiàn)唇、腭裂。但均與LMV無關(guān)，提示LMV對母嬰的安全性良好。

雖然我們盡可能全面的檢索文獻，并通過多種方法對發(fā)表性偏倚進行分析，但由于部分陰性結(jié)果可能未進行報道，這在一定程度上限制了資料的全面性，故上述結(jié)論還有待納入更多高質(zhì)量隨機對照試驗加以證實。

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A Meta-analysis of Efficacy and Safety of Lamivudine in Blocking HBV Intrauterine Infection

LIU Jiangying1LIU Yichi2LI Beiping31 Department of Obstetrics and Gynecology，Quanzhou Guangqian Hospital，Quanzhou Fujian 362000，China，2 Department of Clinical Laboratory，Quanzhou Guangqian Hospital，Quanzhou Fujian 362000，China，3 Department of Obstetrics and Gynecology，The People's Hospital of Changji City，Changji Xinjiang 831110，China

R512.62

A

1674-9316（2016）14-0087-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.14.058

1 泉州市光前醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 泉州 362000；

2泉州市光前醫(yī)院檢驗科，福建 泉州 362000；

3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院昌吉分院產(chǎn)科，新疆 昌吉831100