（1S-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野返暮铣?/h1>
2016-09-27 02:05黃強趙圣印
生物化工 2016年2期
黃強，趙圣印
（東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620）
（1S-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野返暮铣?/p>
黃強，趙圣印*
（東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620）
（1S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚á瘢┦呛铣砂⑵账固氐闹匾虚g體?；诖耍?-羥基-4-甲氧基苯甲醛（異香蘭素）為原料，經(jīng)過親核加成-消除、親核取代、加成-還原三步反應(yīng)，得到消旋體的1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚á酰?，最后再通過拆分得到目標化合物（Ⅰ）。目標化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、核磁共振、質(zhì)譜等表征確定。實驗表明，該合成路線簡潔，原料易得，反應(yīng)條件易于控制，拆分前的總收率為66.6%。
阿普斯特；中間體；異香蘭素；合成；拆分；消旋體
銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriatic Arthritis，PsA）是一種與銀屑病相關(guān)的炎癥性關(guān)節(jié)炎病變。在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎中，樹突細胞、單核細胞、軟骨細胞等免疫系統(tǒng)相關(guān)細胞中多種促炎和抗炎介質(zhì)會出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常。該異常在臨床上可體現(xiàn)為皮膚紅腫、關(guān)節(jié)紅腫疼痛以及指甲損害、外周關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、肌腱附著點炎和趾炎[1]，但具體表現(xiàn)的效果不一樣，并且常伴隨復(fù)發(fā)性，可呈輕微非損毀性單關(guān)節(jié)，也可能出現(xiàn)毀損性多關(guān)節(jié)炎，并出現(xiàn)骨溶解和關(guān)節(jié)強直，如不及時治療，損毀率極高[2]。由于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的這種慢性特點，臨床一般采用長期治療，對于中度、重度或者在生命質(zhì)量上有銀屑病相關(guān)的明顯損傷的患者一般建議全身藥物治療。目前，臨床上治療銀屑病的方法包括藥物治療、物理治療、免疫生物學(xué)治療、中醫(yī)中藥治療等。傳統(tǒng)的藥物治療有甲氨蝶呤、維A酸類、環(huán)孢素等容易引起器官毒性和副作用，且用藥需要臨床監(jiān)測，治療效果又相對有限；優(yōu)點為用藥方便且花費低廉等[3]。所以，研究開發(fā)新型的抗炎藥物具有重要的意義。
2014年3月21日，Celgene生物技術(shù)公司開發(fā)的治療關(guān)節(jié)炎藥物阿普斯特（apremilast）獲得了FDA的批準。FDA批準其作為治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎口服藥物上市。該類藥物是一種磷酸二酯酶抑制劑，能夠減輕關(guān)節(jié)腫脹并改善關(guān)節(jié)部位的生理機能。目前，治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎市場上的藥物一般是抗TNF（腫瘤壞死因子）類藥物，如艾博維生產(chǎn)的Humira。這種藥物具有很大的副作用，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。然而，阿普斯特（apremilast）卻沒有較大的副作用，而且還擴大了適用人群，所以阿普斯特（apremilast）作為治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎具有很大的市場空間。目前，合成阿普斯特的文獻比較少，專利相對來說較多，所以對其合成及其中間體的合成有著一定的深遠意義。
1 實驗部分
1.1 儀器與試劑
Thermo Scientific Nicolet iS5型傅立葉變換紅外光譜儀，美國熱電公司；Bruker AV-400型核磁共振儀，布魯克公司；LCMS-8030型液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀，日本島津公司；RY-1型熔點測試儀，天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司；N-100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、CCA-1111型冷卻水循環(huán)裝置，上海愛朗儀器有限公司；SHB-SA循環(huán)水式多用真空泵，上海豫康科教儀器設(shè)備有限公司。
3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、鹽酸羥胺、二水甲酸鈉、甲酸、甲醇、乙醇、N-Ac-L-Leucine、溴乙烷、碳酸鉀、丙酮、二甲砜、氫化鈉、硼氫化鈉、三氟乙酸、四氫呋喃、氯化鈉、乙酸乙酯、無水硫酸鈉、乙酸、乙酸鈉、乙醇鈉和氫氧化鈉均為市售分析純試劑。
1.2 合成路線
阿普斯特中間體（1S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅰ）的合成方法比較多：1）2009年，Hon-Wah Man等[4]報道了以4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛為原料，通過一步反應(yīng)合成得到化合物（Ⅴ），最后通過拆分得到目標化合物；2）2012年，Riggs-Sauthier, Jennifer等[5]報道了以4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛為原料，通過兩步反應(yīng)和一步拆分合成得到目標化合物；3）2012年，Riggs-Sauthier、Jennifer等[5]又報道了以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過三步反應(yīng)和一步拆分得到目標化合物；4）2013年，Jasti Venkateswaralu等[6]報道了4-甲氧基-3-乙氧基苯乙腈為原料，通過不對稱催化合成S-構(gòu)型的目標化合物；5）2013年Terrence J. Connolly等[7]報道了4-甲氧基-3-乙氧基苯乙腈為原料，經(jīng)丁基鋰和二甲砜反應(yīng)得到亞胺類化合物，再通過手性催化劑合成得到S-構(gòu)型的目標化合物；6）2015年，周立山等[8]報道了以3-乙氧基-4甲氧基-苯甲酸乙酯和二甲砜在堿性條件下的縮合反應(yīng)，再在酸性條件下與手性胺反應(yīng)，最后直接加氫催化還原得到S-構(gòu)型的目標化合物。鑒于上述合成路線存在的缺點與不足以及一些化合物的產(chǎn)率比較低，該文對該中間體的合成進行了改進，如圖1所示。以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過加成脫水縮合反應(yīng)、取代、經(jīng)堿處理與二甲砜反應(yīng)得到化合物（Ⅴ），最后通過拆分劑拆分得到目標化合物（Ⅰ）。該合成路線簡潔，原料易得，反應(yīng)條件易控制。
圖1 化合物的合成路線
在100mL三口燒 瓶 中，依次加 入10.04g （65.99mmol）的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（Ⅱ）、45mL甲酸、13.75g（132.16mmol）甲酸鈉，加熱攪拌至85℃后，反應(yīng)物已全部溶于甲酸中。在85℃下，30min內(nèi)分5次加入6.12g（88.07mmol）的鹽酸羥胺，TLC監(jiān)控反應(yīng)，5h后反應(yīng)結(jié)束。停止加熱，冷卻至室溫，將反應(yīng)液加入220mL的飽和食鹽水中，攪拌30min；抽濾，用水洗滌固體直至pH為7；最后將固體置于50℃烘箱中烘干得到粉色固體9.04g，產(chǎn)率為92%。mp：129～132℃(文獻[9]值：130～132℃)；IR（cm-1，KBr）：3 320，2 930，2 280，1 611，1 578，1 510；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ3.98（s，3H），5.78（s，1H），6.92（d，J=8.3Hz，1H），7.26–7.17（m，2H）。
1.3 4-甲氧基-3-乙氧基苯腈（Ⅳ）的合成
在100mL的單口燒瓶中，依次加入10g （67.11mmol）3-羥基-4-甲氧基苯腈（3）、25mL的溴乙烷（335.20mmol）、10.25g碳酸鉀和60mL丙酮，加熱攪拌至回流。TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)8h，停止加熱。自然冷卻至室溫，將溶劑旋干；用水和乙酸乙酯進行萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜；旋干溶劑乙酸乙酯得粉色固體11.09g，產(chǎn)率為94%。mp：69～70℃（文獻[10]值：70℃）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.49（t，J=6.9Hz，3H），3.92（s，3H），4.10 （dd，J=13.6，6.7Hz，2H），6.91（d，J=8.3Hz，1H），7.08 （s，1H），7.27（d，J=6.9Hz，1H）。
1.4 1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚á酰┑暮铣?/p>
在100mL三口燒瓶中，加入2.66g（28.30mmol）二甲砜、20mL的THF，在室溫下攪拌10min后再置于冰水浴中，使反應(yīng)液處于0～5℃下；分批加入0.70g（29.17mmol）的氫化鈉，使反應(yīng)液處于5～10℃下，待加完氫化鈉后，控制反應(yīng)溫度在0～5℃下反應(yīng)2h；將4.00g（22.60mmol）的4-甲氧基-3-乙氧基苯腈（4）先溶于10mL的THF中，再加入上述反應(yīng)液中并控制反應(yīng)液溫度在0～5℃下，TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)6h后；在0～5℃下分批加入1.21g（31.99mmol）的硼氫化鈉，TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)4h；在0～5℃下逐滴加入6mL的三氟乙酸，TLC監(jiān)控反應(yīng)，在0～5℃下反應(yīng)1h后將反應(yīng)液置于室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)18h；將反應(yīng)液加熱至45℃下，加入4N氫氧化鈉，最后將反應(yīng)液加熱至回流下反應(yīng)3h；再冷卻至室溫攪拌反應(yīng)3h，旋干溶劑，加入5mL水和5mL乙醇，在室溫下攪拌1h，抽濾，固體用水和乙醇洗滌，得到白色固體，用乙醇進行重結(jié)晶得到白色固體4.75g，產(chǎn) 率 為77%。mp：114～118℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.48（t，J=7.0Hz，3H），1.65（s，2H），2.92（s，3H），3.25（d，J=3.3Hz，1H），3.32（d，J=9.4Hz，1H），3.87（s，3H），4.11（d，J=7.0Hz，2H），4.61（dd，J=9.4，3.3Hz，1H），6.85 （d，J=8.1Hz，1H），6.91（d，J=9.2Hz，2H）。
1.5 （1S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚á瘢┑暮铣?/p>
在100mL燒瓶中依次加入2.54g（9.3mmol）1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚?）、1.04g（6.0mmol）N-Ac-L-Leucine、65mL甲醇，加熱攪拌至回流。TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)5h，停止加熱反應(yīng)。自然冷卻析出固體，抽濾，固體用甲醇洗滌三次；固體再次用甲醇進行重結(jié)晶得到白色固體，質(zhì)量為1.87g，產(chǎn)率為90.2%，[α]tD= -80。1H NMR （400MHz，DMSO）：δ0.85（d，J=6.5Hz，3H），0.89 （d，J=6.6Hz，3H），1.34（t，J=7.0Hz，3H），1.53–1.45（m，2H），1.63（tt，J=12.7，6.5Hz，1H），1.84（s，3H），2.51（s，3H），2.96（s，3H），3.29（dd，J=14.4，3.9Hz，1H），3.45（dd，J=14.3，9.2Hz，1H），3.74（s，3H），4.03（q，J=7.0Hz，2H），4.19（dd，J=15.0，8.0Hz，1H），4.29（dd，J=9.1, 3.9Hz，1H），6.91（s，2H），7.04 （s，1H），8.07（d，J=7.9Hz，1H）。13C NMR （101MHz，DMSO）：δ15.25，21.82，22.83，23.34，24.79，42.41，50.79，51.30，55.98，62.18，64.12，111.90，112.15，118.95，137.23，148.61，148.40，169.62，174.82。
2 結(jié)果與討論
2.1 原料的選擇對合成化合物（3）的影響
實驗不同原料對合成化合物（3）的影響，實驗結(jié)果如表1所示。
表1 原料種類對化合物（3）的影響
從表1可見，采用甲酸鈉和甲酸搭配時，可以有很好的收率且雜質(zhì)較少，原料可以反應(yīng)完全，并無需純化，可直接用于下一步反應(yīng)。而采用乙酸鈉和乙酸、甲酸鈉和乙酸、乙酸鈉和甲酸這些組合，反應(yīng)幾乎不發(fā)生，反應(yīng)時間較長，收率很低，雜質(zhì)較多且原料較難反應(yīng)完全。
2.2 溫度對化合物（Ⅲ）產(chǎn)率的影響
比較不同溫度下反應(yīng)得到的產(chǎn)物及產(chǎn)率，結(jié)果如表2所示。
表2 溫度對產(chǎn)率的影響
從表2可以看出，隨著溫度的升高，產(chǎn)率相應(yīng)的增加，但是超過85℃時，反應(yīng)產(chǎn)率逐漸下降，并有其他副產(chǎn)物產(chǎn)生。
2.3 堿性物質(zhì)的選擇對化合物（Ⅴ）的影響
不同的有機堿對合成目標化合物（Ⅴ）進行了相應(yīng)實驗，實驗結(jié)果如表3所示。
表3 不同有機堿對化合物（5）產(chǎn)率的影響
表3顯示，對于乙醇鈉、氫化鈉、正丁基鋰這些堿性物質(zhì)，其中氫化鈉和正丁基鋰能夠得到目標化合物（Ⅴ），而乙醇鈉則不發(fā)生反應(yīng)。為此，該文選擇氫化鈉，因為該物質(zhì)所需要的條件比較溫和，適合于工業(yè)上大批生產(chǎn)；雖然正丁基鋰的產(chǎn)率會高一點，但是其反應(yīng)條件比較苛刻。故選擇氫化鈉作為反應(yīng)所用的堿性物質(zhì)。
2.4 拆分劑的選擇對化合物（Ⅰ）比旋光度的影響
不同的拆分試劑對目標化合物（Ⅰ）的影響進行相關(guān)實驗，實驗結(jié)果如表4所示。
表4 不同拆分劑對化合物（1）比旋光的影響
從表4可見，對于L-（+）酒石酸、N-Ac-LLeucine、L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-脯氨酸、D-（-）-酒石酸這些拆分試劑，用這些拆分試劑拆分的效果通過比旋光來判斷，其中N-Ac-L-Leucine的拆分效果最佳。
2.5 溶劑的選擇對拆分效果的影響
對同一拆分試劑的不同溶劑下進行拆分實驗，結(jié)果如表5所示。
表5 不同溶劑對拆分效果的影響
分析表5實驗結(jié)果可以看出，得到N-Ac-LLeucine產(chǎn)物在甲醇作為溶劑下的拆分效果最好；而其他拆分試劑在不同的溶劑中拆分的效果差不多，且拆分的效果遠不及N-Ac-L-Leucine的拆分效果。故采用N-Ac-L-Leucine這種拆分試劑和甲醇作為溶劑進行目標產(chǎn)物的拆分。
3 結(jié)論
以異香蘭素（3-羥基-4-甲氧基苯甲醛）為起始原料，經(jīng)過親核加成-消除、親核取代、加成-還原這三步反應(yīng)得到1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚?）。該合成路線簡潔，原料易得，反應(yīng)條件易于控制，總收率為66.6%。目標化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、核磁共振、質(zhì)譜等表征確定。
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Synthesis of1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-(Methylsulfonyl)Ethenamine
Huang Qiang, Zhao Sheng-yin*
(College of Chemistry, Chemical Engineering & Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620)
（1S）-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethenamine(1) is the apremilast important intermediate. The method utilizes 3-hydrogen-4-methoxybenzaldehyde through necleophilic addition-elimination, necleophilic substitution, addition-reduction to obtain 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl) ethenamine(5), through resolution to obtain the target compound (1). The synthetic method was simple and efficient, and all starting materials used in the study were commercially available. The total yield was 66.6%, and the structure of the structure of the target compound was confirmed by IR, 1HNMR, 13CNMR and MS.
Apremilast; Intermediate; 3-hydrogen-4-methoxybenzaldehyde; Synthesis； Resolution; Racemate
TS205.4
A
2096-0387（2016）02-004-04
黃強（1990-），男，漢族，江西上饒人，碩士在讀生，研究方向：有機合成，藥物合成。
趙圣印，男，漢族，天津人，博士，教授，研究方向：有機合成，藥物合成。
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1 實驗部分
1.1 儀器與試劑
Thermo Scientific Nicolet iS5型傅立葉變換紅外光譜儀，美國熱電公司；Bruker AV-400型核磁共振儀，布魯克公司；LCMS-8030型液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀，日本島津公司；RY-1型熔點測試儀，天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司；N-100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、CCA-1111型冷卻水循環(huán)裝置，上海愛朗儀器有限公司；SHB-SA循環(huán)水式多用真空泵，上海豫康科教儀器設(shè)備有限公司。
3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、鹽酸羥胺、二水甲酸鈉、甲酸、甲醇、乙醇、N-Ac-L-Leucine、溴乙烷、碳酸鉀、丙酮、二甲砜、氫化鈉、硼氫化鈉、三氟乙酸、四氫呋喃、氯化鈉、乙酸乙酯、無水硫酸鈉、乙酸、乙酸鈉、乙醇鈉和氫氧化鈉均為市售分析純試劑。
1.2 合成路線
阿普斯特中間體（1S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅰ）的合成方法比較多：1）2009年，Hon-Wah Man等[4]報道了以4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛為原料，通過一步反應(yīng)合成得到化合物（Ⅴ），最后通過拆分得到目標化合物；2）2012年，Riggs-Sauthier, Jennifer等[5]報道了以4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛為原料，通過兩步反應(yīng)和一步拆分合成得到目標化合物；3）2012年，Riggs-Sauthier、Jennifer等[5]又報道了以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過三步反應(yīng)和一步拆分得到目標化合物；4）2013年，Jasti Venkateswaralu等[6]報道了4-甲氧基-3-乙氧基苯乙腈為原料，通過不對稱催化合成S-構(gòu)型的目標化合物；5）2013年Terrence J. Connolly等[7]報道了4-甲氧基-3-乙氧基苯乙腈為原料，經(jīng)丁基鋰和二甲砜反應(yīng)得到亞胺類化合物，再通過手性催化劑合成得到S-構(gòu)型的目標化合物；6）2015年，周立山等[8]報道了以3-乙氧基-4甲氧基-苯甲酸乙酯和二甲砜在堿性條件下的縮合反應(yīng)，再在酸性條件下與手性胺反應(yīng)，最后直接加氫催化還原得到S-構(gòu)型的目標化合物。鑒于上述合成路線存在的缺點與不足以及一些化合物的產(chǎn)率比較低，該文對該中間體的合成進行了改進，如圖1所示。以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過加成脫水縮合反應(yīng)、取代、經(jīng)堿處理與二甲砜反應(yīng)得到化合物（Ⅴ），最后通過拆分劑拆分得到目標化合物（Ⅰ）。該合成路線簡潔，原料易得，反應(yīng)條件易控制。
圖1 化合物的合成路線
在100mL三口燒 瓶 中，依次加 入10.04g （65.99mmol）的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（Ⅱ）、45mL甲酸、13.75g（132.16mmol）甲酸鈉，加熱攪拌至85℃后，反應(yīng)物已全部溶于甲酸中。在85℃下，30min內(nèi)分5次加入6.12g（88.07mmol）的鹽酸羥胺，TLC監(jiān)控反應(yīng)，5h后反應(yīng)結(jié)束。停止加熱，冷卻至室溫，將反應(yīng)液加入220mL的飽和食鹽水中，攪拌30min；抽濾，用水洗滌固體直至pH為7；最后將固體置于50℃烘箱中烘干得到粉色固體9.04g，產(chǎn)率為92%。mp：129～132℃(文獻[9]值：130～132℃)；IR（cm-1，KBr）：3 320，2 930，2 280，1 611，1 578，1 510；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ3.98（s，3H），5.78（s，1H），6.92（d，J=8.3Hz，1H），7.26–7.17（m，2H）。
1.3 4-甲氧基-3-乙氧基苯腈（Ⅳ）的合成
在100mL的單口燒瓶中，依次加入10g （67.11mmol）3-羥基-4-甲氧基苯腈（3）、25mL的溴乙烷（335.20mmol）、10.25g碳酸鉀和60mL丙酮，加熱攪拌至回流。TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)8h，停止加熱。自然冷卻至室溫，將溶劑旋干；用水和乙酸乙酯進行萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜；旋干溶劑乙酸乙酯得粉色固體11.09g，產(chǎn)率為94%。mp：69～70℃（文獻[10]值：70℃）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.49（t，J=6.9Hz，3H），3.92（s，3H），4.10 （dd，J=13.6，6.7Hz，2H），6.91（d，J=8.3Hz，1H），7.08 （s，1H），7.27（d，J=6.9Hz，1H）。
1.4 1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚á酰┑暮铣?/p>
在100mL三口燒瓶中，加入2.66g（28.30mmol）二甲砜、20mL的THF，在室溫下攪拌10min后再置于冰水浴中，使反應(yīng)液處于0～5℃下；分批加入0.70g（29.17mmol）的氫化鈉，使反應(yīng)液處于5～10℃下，待加完氫化鈉后，控制反應(yīng)溫度在0～5℃下反應(yīng)2h；將4.00g（22.60mmol）的4-甲氧基-3-乙氧基苯腈（4）先溶于10mL的THF中，再加入上述反應(yīng)液中并控制反應(yīng)液溫度在0～5℃下，TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)6h后；在0～5℃下分批加入1.21g（31.99mmol）的硼氫化鈉，TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)4h；在0～5℃下逐滴加入6mL的三氟乙酸，TLC監(jiān)控反應(yīng)，在0～5℃下反應(yīng)1h后將反應(yīng)液置于室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)18h；將反應(yīng)液加熱至45℃下，加入4N氫氧化鈉，最后將反應(yīng)液加熱至回流下反應(yīng)3h；再冷卻至室溫攪拌反應(yīng)3h，旋干溶劑，加入5mL水和5mL乙醇，在室溫下攪拌1h，抽濾，固體用水和乙醇洗滌，得到白色固體，用乙醇進行重結(jié)晶得到白色固體4.75g，產(chǎn) 率 為77%。mp：114～118℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.48（t，J=7.0Hz，3H），1.65（s，2H），2.92（s，3H），3.25（d，J=3.3Hz，1H），3.32（d，J=9.4Hz，1H），3.87（s，3H），4.11（d，J=7.0Hz，2H），4.61（dd，J=9.4，3.3Hz，1H），6.85 （d，J=8.1Hz，1H），6.91（d，J=9.2Hz，2H）。
1.5 （1S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚á瘢┑暮铣?/p>
在100mL燒瓶中依次加入2.54g（9.3mmol）1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚?）、1.04g（6.0mmol）N-Ac-L-Leucine、65mL甲醇，加熱攪拌至回流。TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)5h，停止加熱反應(yīng)。自然冷卻析出固體，抽濾，固體用甲醇洗滌三次；固體再次用甲醇進行重結(jié)晶得到白色固體，質(zhì)量為1.87g，產(chǎn)率為90.2%，[α]tD= -80。1H NMR （400MHz，DMSO）：δ0.85（d，J=6.5Hz，3H），0.89 （d，J=6.6Hz，3H），1.34（t，J=7.0Hz，3H），1.53–1.45（m，2H），1.63（tt，J=12.7，6.5Hz，1H），1.84（s，3H），2.51（s，3H），2.96（s，3H），3.29（dd，J=14.4，3.9Hz，1H），3.45（dd，J=14.3，9.2Hz，1H），3.74（s，3H），4.03（q，J=7.0Hz，2H），4.19（dd，J=15.0，8.0Hz，1H），4.29（dd，J=9.1, 3.9Hz，1H），6.91（s，2H），7.04 （s，1H），8.07（d，J=7.9Hz，1H）。13C NMR （101MHz，DMSO）：δ15.25，21.82，22.83，23.34，24.79，42.41，50.79，51.30，55.98，62.18，64.12，111.90，112.15，118.95，137.23，148.61，148.40，169.62，174.82。
2 結(jié)果與討論
2.1 原料的選擇對合成化合物（3）的影響
實驗不同原料對合成化合物（3）的影響，實驗結(jié)果如表1所示。
表1 原料種類對化合物（3）的影響
從表1可見，采用甲酸鈉和甲酸搭配時，可以有很好的收率且雜質(zhì)較少，原料可以反應(yīng)完全，并無需純化，可直接用于下一步反應(yīng)。而采用乙酸鈉和乙酸、甲酸鈉和乙酸、乙酸鈉和甲酸這些組合，反應(yīng)幾乎不發(fā)生，反應(yīng)時間較長，收率很低，雜質(zhì)較多且原料較難反應(yīng)完全。
2.2 溫度對化合物（Ⅲ）產(chǎn)率的影響
比較不同溫度下反應(yīng)得到的產(chǎn)物及產(chǎn)率，結(jié)果如表2所示。
表2 溫度對產(chǎn)率的影響
從表2可以看出，隨著溫度的升高，產(chǎn)率相應(yīng)的增加，但是超過85℃時，反應(yīng)產(chǎn)率逐漸下降，并有其他副產(chǎn)物產(chǎn)生。
2.3 堿性物質(zhì)的選擇對化合物（Ⅴ）的影響
不同的有機堿對合成目標化合物（Ⅴ）進行了相應(yīng)實驗，實驗結(jié)果如表3所示。
表3 不同有機堿對化合物（5）產(chǎn)率的影響
表3顯示，對于乙醇鈉、氫化鈉、正丁基鋰這些堿性物質(zhì)，其中氫化鈉和正丁基鋰能夠得到目標化合物（Ⅴ），而乙醇鈉則不發(fā)生反應(yīng)。為此，該文選擇氫化鈉，因為該物質(zhì)所需要的條件比較溫和，適合于工業(yè)上大批生產(chǎn)；雖然正丁基鋰的產(chǎn)率會高一點，但是其反應(yīng)條件比較苛刻。故選擇氫化鈉作為反應(yīng)所用的堿性物質(zhì)。
2.4 拆分劑的選擇對化合物（Ⅰ）比旋光度的影響
不同的拆分試劑對目標化合物（Ⅰ）的影響進行相關(guān)實驗，實驗結(jié)果如表4所示。
表4 不同拆分劑對化合物（1）比旋光的影響
從表4可見，對于L-（+）酒石酸、N-Ac-LLeucine、L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-脯氨酸、D-（-）-酒石酸這些拆分試劑，用這些拆分試劑拆分的效果通過比旋光來判斷，其中N-Ac-L-Leucine的拆分效果最佳。
2.5 溶劑的選擇對拆分效果的影響
對同一拆分試劑的不同溶劑下進行拆分實驗，結(jié)果如表5所示。
表5 不同溶劑對拆分效果的影響
分析表5實驗結(jié)果可以看出，得到N-Ac-LLeucine產(chǎn)物在甲醇作為溶劑下的拆分效果最好；而其他拆分試劑在不同的溶劑中拆分的效果差不多，且拆分的效果遠不及N-Ac-L-Leucine的拆分效果。故采用N-Ac-L-Leucine這種拆分試劑和甲醇作為溶劑進行目標產(chǎn)物的拆分。
3 結(jié)論
以異香蘭素（3-羥基-4-甲氧基苯甲醛）為起始原料，經(jīng)過親核加成-消除、親核取代、加成-還原這三步反應(yīng)得到1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺?；┮野罚?）。該合成路線簡潔，原料易得，反應(yīng)條件易于控制，總收率為66.6%。目標化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、核磁共振、質(zhì)譜等表征確定。
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Synthesis of1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-(Methylsulfonyl)Ethenamine
Huang Qiang, Zhao Sheng-yin*
(College of Chemistry, Chemical Engineering & Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620)
（1S）-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethenamine(1) is the apremilast important intermediate. The method utilizes 3-hydrogen-4-methoxybenzaldehyde through necleophilic addition-elimination, necleophilic substitution, addition-reduction to obtain 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl) ethenamine(5), through resolution to obtain the target compound (1). The synthetic method was simple and efficient, and all starting materials used in the study were commercially available. The total yield was 66.6%, and the structure of the structure of the target compound was confirmed by IR, 1HNMR, 13CNMR and MS.
Apremilast; Intermediate; 3-hydrogen-4-methoxybenzaldehyde; Synthesis； Resolution; Racemate
TS205.4
A
2096-0387（2016）02-004-04
黃強（1990-），男，漢族，江西上饒人，碩士在讀生，研究方向：有機合成，藥物合成。
趙圣印，男，漢族，天津人，博士，教授，研究方向：有機合成，藥物合成。
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